Ключевые слова: артериальная гипертензия, возраст, гемостаз, фибринолиз, антигипертензивная терапия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Характерные для гипертонической болезни (ГБ) нарушения в системе гемостаза рассматривают как существенный фактор риска тромбогеморрагических осложнений. Тромбоэмболические состояния развиваются у 56 % больных и являются непосредственной причиной смерти у 49 % пациентов, геморрагии – у 35 % [18, 19]. В последние годы получены данные о значимости в прогнозировании развития инсульта и инфаркта миокарда таких факторов гемокоагуляции и фибринолиза, как уровень фибриногена, D-димер и комплекс тромбин–антитромбин [15], фактор Виллебранда и факторы VIIc , VIIIc [18], тканевый активатор плазминогена (ТАП) и его ингибитор (ИТАП) [16, 21], а также нарушения реологических свойств крови и дисфункции тромбоцитов [12].

Поскольку нарушения гемокоагуляции при ГБ играют значительную роль в прогрессировании заболевания, развитии свойственных ей атеротромботических осложнений, необходимо учитывать влияние антигипертензивных препаратов на систему гемостаза [4, 14]. Доказана эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при лечении артериальной гипертензии, в том числе у больных пожилого и старческого возраста. В многочисленных исследованиях изучены разные стороны действия препаратов этой группы – на нейрогормональную регуляцию, системную, интракардиальную гемодинамику, органы-мишени, дисфункцию эндотелия [7, 21]. В то же время, данные об их влиянии на систему свертывания и фибринолиза немногочисленны [10, 13].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния ингибитора АПФ лизиноприла на параметры коагуляционного гемостаза и фибринолиза у больных пожилого возраста с гипертонической болезнью.

Материал и методы

В условиях стационара обследовано 33 больных с ГБ II стадии в возрасте 60–74 лет (в среднем (68±2) года). Больные прошли клиническое, клинико-инструментальное и клинико-лабораторное обследования, рекомендованные для больных с артериальной гипертензией. В исследование не включали больных с заболеваниями печени, сахарным диабетом, избыточным весом (больше 10 % от нормальной массы тела), злокачественными новообразованиями, варикозной болезнью. За 10–14 сут до начала исследования отменяли все антигипертензивные и/или антикоагулянтные и антиагрегантные препараты. Уровень артериального давления (АД) находился в пределах 145–190/95–110 мм рт. ст.

Показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза исследовали до лечения и через 3 нед терапии ингибитором АПФ лизиноприлом (диротон, “Gedeon Riсhter”, Венгрия). Начальная доза препарата составила 10 мг, максимальная – 30 мг, среднесуточная – 20 мг.

Для гемостазиологических исследований забор венозной крови проводили утром натощак в пластиковые пробирки с 3,8-процентным раствором цитрата в соотношении – 9 частей крови : 1 часть цитрата. Пробы центрифугировали со скоростью 2000 оборотов в течение 10 мин с последующей инкубацией около 1 ч, сбором отделившейся плазмы, которая хранилась в пластиковых пробирках при –20 °С. Лабораторные исследования выполняли не позднее чем через 1 мес после забора крови.

Уровень фибриногена определяли спектрофотометрическим методом, растворимого фибрина (РФ) – фосфатным методом [8], продуктов распада фибриногена и фибрина (ПРФ) – методом задержки полимеризации фибрин-мономера [4], антитромбина III (АТ III) – согласно [8], активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновый индекс (ПИ) – [1]. Состояние фибринолиза оценивали на основании определения ТАП и ИТАП у больных согласно методу [9]. В качестве лабораторного контроля использовали результаты исследования здоровых доноров в возрасте 25–30 лет.

Статистический анализ полученных данных проведен на персональном компьютере с использованием программного пакета Statistics, достоверность различий рассчитывали для связанных выборок.

Результаты и их обсуждение

Под влиянием лечения лизиноприлом систолическое АД снизилось со (177±4) до (144±3) мм рт. ст. (P<0,001), диастолическое АД – с (98±4) до (84±3) мм рт. ст. (P<0,001) и пульсовое АД – с (79±4) до (60±2) мм рт. ст. (P<0,001). Снижение АД сопровождалось достаточно выраженными изменениями параметров коагуляционного гемостаза (табл. 1).

Таблица 1 Изменения параметров коагуляционного гемостаза под влиянием лизиноприла у больных пожилого возраста с гипертонической болезнью

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (P<0,05–0,01). То же в табл. 2.

Средние значения уровня фибриногена не различались до и после лечения. В исследуемой группе у 8 больных его значения превышали верхнюю границу нормы – 4 г/л. Хорошо известно, что повышенный уровень фибиногена является факторомриска [17, 18]. При уровне систолического АТ выше 180 мм рт. cт. и концентрации фибриногена больше 5 г/л риск развития инсульта возрастает в 12 раз по сравнению с больными с уровнем фибриногена ниже 5 г/л [5, 17]. В связи с этим, представляет интерес установленная зависимость динамики этого параметра от исходных значений: снижение концентрации фибриногена наблюдали при его изначально высоком уровне, что подтверждается результатом корреляционного анализа: r между изменениями уровня фибриногена в процессе лечения и его исходным уровнем составил –0,52 (P<0,05).

Известно, что прогрессирование ГБ, тяжесть заболевания коррелируют с повышением концентрации РФ и ПРФ [13]. Эти параметры являются информативными в лабораторной диагностике внутрисосудистого микросвертывания крови (ВМСК) – особого типа нарушения свертывания крови, при котором с появлением в кровотоке тромбина превращение фибриногена в фибрин прерывается на стадии растворимого фибрин-мономера, и образование мельчайших тромбоцитарных и фибриновых сгустков происходит в микроциркуляторном русле [2]. Группа обследованных характеризовалась высокой частотой обнаружения РФ (79 % пациентов). После проведенного лечения концентрация РФ в среднем по группе снизилась более чем в пять раз; при этом его наличие в сыворотке крови регистрировали уже только у 44 % пациентов.

У обследованных до лечения содержание ПРФ в среднем было в пределах нормальных значений, при этом у трети – превышало верхнюю границу нормы (5 мкг/мл). Под влиянием лечения отмечена отчетливая тенденция к росту концентраций ПРФ – в среднем на 62 %. Такую динамику ПРФ на фоне выраженного снижения РФ можно связать с активацией фибринолиза. Различие динамики этих параметров гемостаза указывает на двоякий путьвлияния проводимой антигипертензивной терапии – уменьшение образования РФ и усиление его деградации. Была установлена отрицательная корреляционная связь между изначальными концентрациями ПРФ и их динамикой (r=–0,48, P<0,05) под влиянием лечения лизиноприлом.

Процесс ВМСК характеризуется потреблением антикоагулянтов, в результате чего снижается их содержание в крови. Снижение уровня антикоагулянта АТ III как одного из центральных маркеров ВМСК отражает тяжесть патологии и обладает прогностической значимостью [11]. У обследованных исходная концентрация АТ III была снижена по сравнению с контролем в среднем на 20 %. В процессе лечения лизиноприлом отмечали положительную динамику – уровень АТ III увеличивался на 15 %, достигая в среднем по группе уровня нормальных значений.

Достоверных сдвигов показателей АЧТВ и ПИ в процессе лечения не наблюдали.

Характерное для ГБ угнетение фибринолитической активности крови в значительной степени определяется уровнями ТАП и ИТАП: дисбаланс между этими протеинами увеличивается с возрастом и повышением АД [6, 21]. Аналогичные данные были получены и в настоящем исследовании. Так, исходно активность ТАП была снижена по сравнению с молодыми донорами более чем в два раза (табл. 2). Напротив, активность ИТАП почти в три раза превышала верхний уровень нормальных значений [9]. Как результат, у больных пожилого возраста с ГБ уменьшалось соотношение ТАП/ИТАП – в 6 раз по сравнению с контролем.

Таблица 2 Изменения показателей фибринолиза под влиянием лизиноприла у больных пожилого возраста c гипертонической болезнью

В процессе лечения активность ТАП статистически значимо не изменялась, в то время как активность ИТАП достоверно снижалась. Вместе с тем, несмотря на положительную динамику ИТАП, и через 3 нед лечения его значения были существенно выше, чем в контроле. Поскольку баланс этих двух антагонистичных по физиологическому эффекту субстанций определяет потенциал системы, обеспечивающий фибринолиз в целом, то ожидаемым результатом наблюдаемой динамики могло бы явиться усиление фибринолиза [3, 15, 16]. В ранее проведенных исследованиях на аналогичном контингенте наблюдали активацию фибринолиза под влиянием применения лизиноприла в течение 21 сут [10].

Следует отметить, что не установлено четкой корреляционной зависимости между выраженностью антигипертензивного эффекта и сдвигами изучаемых коагулогических показателей. Это позволяет предположить, что собственно снижение АД не является наиболее значимой детерминантой наблюдаемых положительных сдвигов в коагуляционном гемостазе и фибринолизе.

Известно, что по мере прогрессирования ГБ возрастает гиперкоагуляция крови за счет снижения ее антикоагуляционной активности и депрессии фибринолиза [14], у 49,5 % больных развивается синдром хронического, первоначально латентного, диссеминированного внутрисосудистого свертывания [2, 5]. Частота выявления ВМСК определяется тяжестью заболевания и увеличивается с возрастом, достигая в старческих возрастных группах 90 % [6, 10]. У обследованных нами больных пожилого возраста с ГБ хроническое ВМСК проявляется, главным образом, образованием РФ, снижением уровня АТ III. Тромбинемия сопровождается повышенным потреблением антикоагулянтов; учитывая наличие у больных обследованной группы РФ, тромбинемия у них была недостаточной. Наблюдаемый выраженный дисбаланс в системе регуляторов фибринолиза – снижение активности ТАП и выраженная активация его ингибитора – сопряжен с депрессией фибринолиза и усилением процессов распада фибриногена и фибрина, о чем свидетельствуют “нормальные” значения ПРФ в условиях образования РФ.

Важным условием успешной антигипертензивной терапии является восстановление нарушенных процессов гемокоагуляции и фибринолиза [13, 14]. Как показали настоящие исследования, ингибитор АПФ лизиноприл является препаратом, оказывающим положительное влияние на систему гемостаза – как на его плазменное коагуляционное звено, так и на фибринолиз. В ранее проведенных исследованиях [10] этот благоприятный эффект объясняли исключительно непрямыми механизмами действия препарата, реализуемыми в том числе через уменьшение распада брадикинина и повышение продукции простациклина [1]. Последнее десятилетие ознаменовалось углубленным изучением эндотелия сосудов, выяснением роли дисфункции эндотелия как одного из центральных механизмов развития заболеваний сердечно-сосудистой системы [7]. Наблюдаемое при лечении ингибиторами АПФ улучшение морфо-функционального состояния эндотелия сосудов сопровождается улучшением его эндокринной и паракринной функции. В частности, установлено снижение продукции фактора Виллебранда, являющегося, с одной стороны, непосредственно фактором свертывания крови, с другой – маркером дисфункции эндотелия, увеличение образования оксида азота, широкий спектр физиологического действия которого включает и антиагрегантный эффект. К ингибиции первой, сосудисто-тромбоцитарной, фазы свертывания может приводить и снижение под влиянием ингибиторов АПФ уровней катехоламинов и эндотелина, являющихся не только вазоконстрикторами, но и проагрегантами [7]. Такой механизм действия лизиноприла является благоприятным, поскольку дисфункция тромбоцитов, повышение их адгезивных и агрегационных свойств типичны для больных пожилого и старческого возраста с ГБ [7].

К настоящему времени имеются сведения и о прямом влиянии ингибиторов АПФ на процессы фибринолиза – получены данные о тесной сопряженности ренин-ангиотензиновой системы и фибринолиза. Так, ангиотензин II, эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы, стимулирует ИТАП и вызывает депрессию естественного фибринолиза [20]. В наших исследованиях ингибитор АПФ лизиноприл снижал повышенную активность ИТАП. Вместе с тем лечение, во всяком случае в короткие сроки, не обеспечивает нормализации соотношения двух изучаемых протеинов, регулирующих фибринолиз.

Следует подчеркнуть, что, как и в случае с дисфункцией эндотелия, положительное влияние ингибитора АПФ лизиноприла не имеет четкой связи с выраженностью снижения АД и дозой препарата.

Таким образом, проведенные исследования подтвердили данные о высокой частоте обнаружения биохимических признаков внутрисосудистого микросвертывания крови у больных пожилого возраста с гипертонической болезнью II стадии. Ингибитор АПФ лизиноприл оказывал положительное воздействие на гемостаз как за счет снижения активации прокоагулянтного звена гемостаза, так и путем повышения активности фибринолиза (снижение уровня растворимого фибрина, антитромбина III, повышение уровня продуктов распада фибриногена и фибрина, уменьшение активности ингибитора тканевого активатора плазминогена). Данное исследование еще раз доказало необходимость изучения влияния антигипертензивных препаратов на параметры гемостаза и предоставило дополнительный аргумент в пользу широкого использования ингибиторов АПФ в лечении больных пожилого возраста.

Литература

1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. – М.: Ньюдиамед, 2001. – 280 с.
2. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. – К.: Здоровье, 1989. – 240 с.
3. Братчик А.М. Клинические проблемы фибринолиза. – К.: Здоровья, 1993. – 343 с.
4. Дранник Г.Н., Ена Я.М., Варецкая Т.В. Продукты расщепления фибрина/фибриногена при патологических процессах. – К.: Здоровье, 1987. – 184 с.
5. Ена Я.М. Хроническое внутрисосудистое свертывание крови при артериальной гипертонии // Поражение сосудистой стенки и гемостаз. – Полтава, 1981. – С. 65-66.
6. Коркушко О.В., Коваленко А.Н. Система свертывания крови при старении. – К.: Здоровье, 1988. – 216 с.
7. Малая Л.Г., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. – Х.: Торсинг, 2002. – 423 с.
8. Платонова Т.Н., Чернышенко Т.М., Горницкая О.В. и др. Комплексная лабораторная диагностика нарушений системы гемостаза при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови // Лаб. диагност. – 2000. – № 3. – С. 3-11.
9. Савчук А.Н., Краснобрыжая Е.Н., Чернышенко Т.М. и др. Способ прогнозирования развития внутрисосудистого свертывания крови // Лаб. диагност. – 2002. – № 2. – С. 50-53.
10. Токарь А.В., Сушко Е.А. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла на показатели гемостаза и фибринолиз у больных с гипертонической болезнью разного возраста // Укр. кардіол. журн. – 1995. – № 6. – С. 38-42.
11. Bick R.S., Bick M.D., Fekete B. S. Antitrombin III patterns in dissiminated intravascular coagulation // Amer. J. Clin. Pathology. – 1980. – Vol. 73, № 4. – P. 577-583.
12. Blann A.D., Naqvi T.Р., Waite M.М., McCollum C.N. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension // J. Hum. Hypertension. – 1993. – Vol. 7. – P. 107-111.
13. Donders S.H., Lustermans F.A., Van Wersch J.W. Coagulation factors and lipid composition of the blood in treated and untreated hypertensive patients // Scand. J. Clin. Lab. Invest. – 1993. – Vol. 53, № 2. – P. 179-186.
14. Fogari R., Zoppi A., Malamani T. et al. Effects of different antihypertensive drugs on plasma fibrinogen in hypertensive patients // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1995. – Vol. 39, № 5. – P. 471-476.
15. Gianstane C., Fiotti N., Cattin L. et al. Fibrinogen, D-dimer and thrombin-antithrombin complexes in a random population sample: relationships with other cardiovascular risk factors // Thromb. Haemostasis. – 1994. – Vol. 71. – P. 581-586.
16. Hamsten A., De Faire U., Walldius G. et al. Plasminogen activator inhibitor 1 in plasma; risk factor for recurrent myocardial infaction // Lancet. – 1987. – Vol. 11. – P. 3-8.
17. Kennel W.B., Wolf P.A., Castelli W.H., Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framinghan study // JAMA. – 1987. – Vol. 258. – P. 1183-1186.
18. Lowe G.D. Haemostatic risk factors for arterial and venous thrombosis // Recent advances in blood coagulation / Ed. L. Poller, C.A. Ludlam. – Edinburg: Churchill Livingstone, 1997. – P. 69-96.
19. Ridker P.M., Vaughan D.E., Stampfer M.J. et al. Endogenous tissue type plasminogen activator and risk of myocardial inarction // Lancet. – 1993. – Vol. 341. – P. 1165-1168.
20. Ridker P.M., Tabouri C., Conlin P. et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Evidence of apotential interaction between the renin-angiotensin system and fibrinolytic function // Circulation. – 1993. – Vol. 87, № 6. – P. 1969-1973.
21. Woodward M., Lowe G.D., Rumpley A. et al. Epidemiology of coagulation factors, inhibitor and activator markers: The Third Glasgow Monica Survey II. Relationships to cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease // Brit. J. Haematol. – 1997. – Vol. 97. – P. 785-797.

Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor lisinopril on coagulation hаеmostasis parameters and fibrinolysis in elderly patients with essential hypertension

L.М. Ena, Т.N. Platonova, Ye.А. Sushko, О.G. Garkavenko, А.N. Savchuk, Ye.N. Krasnobryzhaya

Arterial hypertension is characterized by disturbances in coagulation and fibrinolysis which are of prognostic value, especially in elderly population. Parameters of coagulation haemostasis and fibrinolysis were measured in 36 elderly hypertensive patients before and after 3 weeks treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitor lisinopril in average daily dosage 20 mg. Antihypertensive effect of lisinopril in elderly hypertensives was accompanied by positive shifts in parameters of plasma coagulation and fibrinolysis. Soluble fibrin, the principal marker of intravascular microcoagulation, was initially detected in 79 % patients. By the end of lisinopril treatment it decreased by 5 times. On the contrary, concentration of antithrombin III elevated. The levels of fibrin and fibrinogen degradation products also increased reflecting activation of fibrinolysis. Initially enhanced activity of plasminogen activator inhibitor showed tendency to decrease while there was no change in activity of endogenous tissue plasminogen activator. As a result, potential of fibrinolytic system increased. Normalization of haemostatic parameters was observed in the majority of patients along with decrease of biochemical markers of blood intravascular microcoagulation. Such positive influence of lisinopril is considered important for favorable remote effects of antihypertensive therapy.