Ключевые слова: тромбоциты, эндотелий, гемостаз, ишемическая болезнь сердца, антитромбоцитарные препараты

Биологическая система, обеспечивающая предупреждение и купирование кровотечений, а также сохранение жидкого состояния крови, и есть системою гемостаза. В осуществлении гемостаза принимают участие три взаимосвязанных структурно-функциональных компонента: эндотелий сосудов, клетки крови (в первую очередь тромбоциты) и плазменные ферментные системы [6].

В зависимости от ведущей роли отдельных звеньев гемостаза в предупреждении кровотечений различают первичный или сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, где ведущим механизмом остановки кровотечений являются межклеточные взаимодействия эндотелия и тромбоцитов, и вторичный или коагуляционный гемостаз, где основной механизм – ферментный процесс свертывания крови.

Эндотелий сосудов обладает высокой тромборезистентностью и играет важную роль в поддержании жидкого состояния крови и предупреждении тромбогенных осложнений при различных заболеваниях. Эта тромборезистентность обеспечивается способностью эндотелия синтезировать мощный ингибитор агрегации тромбоцитов – простациклин, основной физиологический антикоагулянт – антитромбин ІІІ, ингибитор фибринолиза – активатор тканевого типа, а также удалять из кровотока активированные факторы свертывания, их комплексы и продукты их протеолиза. В свою очередь, участие тромбоцитов в гемостазе определяется следующими их свойствами: 1) тромбоциты выполняют эндотелийподдерживающую функцию – эндотелиоциты периодически поглощают тромбоциты, что необходимо для поддержания нормальной структуры и функции стенки сосуда; 2) тромбоциты обладают способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов с помощью секреции вазоактивных веществ из специализированных гранул; 3) тромбоциты обладают способностью создаватьтромбоцитарный монослой с первоначальным приклеиванием к обнаженному субэндотелию (процесс адгезии тромбоцитов), и последующим образованием конгломератов тромбоцитов (процесс агрегации тромбоцитов).

В процессе адгезии кровяные тельца подвергаются сложной морфологической перестройке: набухают, изменяют свою форму, образовывая древовидные и нитчатые отростки, секретируют биологически активные вещества, которые поддерживают спазм сосудов, стимулируют и усиливают процессы агрегации тромбоцитов и свертывания крови [3].

При повреждении эндотелия обнажаются коллагеновые структуры и гладкомышечные клетки, контакт с ними активирует тромбоциты, которые распластываются и образуют псевдоподии [3, 15]. Начальные стадии адгезии тромбоцитов к субэндотелию регулирует фактор Виллебранда, синтезируемый эндотелиоцитами при их повреждении. Фактор Виллебранда и другие адгезивные белки (фибриноген, фибронектин (ФН), тромбоспондин) также секретируются активированными тромбоцитами [18]. Фактор Виллебранда выполняет роль связующего моста между тромбоцитами и структурами эндотелия. Тромбоциты прикрывают поврежденный участок, а дальнейшая регенерация дефекта осуществляется за счет пролиферации клеток эндотелия. Адгезия тромбоцитов является начальным этапом изменения морфологической перестройки и последующей функциональной активности этих клеток. Тромбоциты активируются, и в дальнейшем запускается процесс агрегации. Каскадная реакция взаимодействия тромбоцитов, белков плазмы и клеток эндотелия приводит к образованию тромба [1, 2, 14]. Размеры и обратимость агрегата определяются реакцией фибриноген–тромбоспондин. Конгломерат тромбоцитов закрепляется нитями ФН. Данный процесс усугубляетсявысокой активностью вазоконстрикторных субстанций, которые активно высвобождаются в процессе агрегации тромбоцитов и при повреждении эндотелия [2, 6]. Неповрежденный слой эндотелия контролирует структурно-функциональное состояние интимы и медии стенки сосуда. Информация об уровне внутрисосудистого давления и интенсивности тока крови, воспринятая эндотелием, трансформируется в биохимический сигнал, который определяет ответ клеток подлежащих слоев стенки сосуда и ее структурно-функциональные изменения.

При повреждении эндотелия создаются условия для появления пороговых концентраций АДФ и тромбина, необходимых для активации пластинок. Источником АДФ являются эритроциты, частично разрушающиеся при травме [5], и АТФ, который выделяется при повреждении артерий и вен и под воздействием клеточной аденозинтрифосфатазы быстро переходит в АДФ. Специальные гранулы тромбоцитов при их активации также выбрасывают в экстраклеточное пространство АДФ и другие вазоактивные вещества [6].

Активация тромбоцитов под влиянием индукторов осуществляется очень быстро и происходит путем взаимодействия индукторов с рецепторами тромбоцитов, роль которых выполняют гликопротеиды с различной молекулярной массой, располагающиеся не только на поверхности тромбоцита, но и в открытой канальцевой системе.

В процессе активации тромбоцитов происходит выделение биологически активных веществ в кровоток. Установлено, что пулы хранения тромбоцитов представлены тремя структурными образованиями: плотными, a-гранулами и лизосомами [6]. Часть биологически активных веществ находится в мембранных структурах и цитозоле тромбоцитов. Высвобождение их из плотных гранул, a-гранул и лизосом требует неодинакового расхода энергии. Так, АДФ, серотонин, адреналин вызывают реакцию высвобождения из плотных гранул. Более мощные активаторы тромбоцитов – коллаген, тромбин, тромбоксан, арахидоновая кислота – приводят к высвобождению из всех гранул. И только высокие концентрации тромбина и коллагена способны вызвать секрецию ферментов из лизосом [9]. Высвобождение тромбоцитарных факторов играет важную роль в остановке кровотечений. Выход адреналина, норадреналина, серотонина, гистамина не только усиливает процессы агрегации кровяных телец, но и поддерживает вторичный спазм кровеносных сосудов. В дальнейшем формирование сгустка происходит за счет сложных процессов свертывания крови.

Одними из основных направлений современной кардиологии являются усовершенствование методов лечения и дифференцированный подход к лечению больных с различными клиническими проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС).

Патологические изменения тромбоцитарного звена гемостаза при повреждении сосуда стенки в условиях поражения сосудов при ИБС диктуют необходимость назначения дезагрегантной терапии.

Целесообразность использования дезагрегантов обусловлена их фармакокинетикой и патогенетическим воздействием на конкретное звено гемостатического каскада при ИБС (рис. 1).

Рис. 1. Схема тромбоцитарных нарушений при ишемической болезни сердца и их фармакологическая коррекция.

На современном этапе выделяют три основных группы дезагрегантов:

1. ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-1) стенки сосуда – аспирин;
2. блокаторы тромбоцитарных рецепторов к АДФ – тиенопиридины: тиклопидин и клопидогрель;
3. ингибиторы рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан, титрофибрицин).

Схема назначения современных антитромбоцитарных препаратов с учетом воздействия на конкретное звено гемостатического каскада у больных с ИБС представлена на рис. 2.

Рис. 2. Механизм формирования тромба. Схема назначения современных антитромбоцитарных препаратов.

В 1897 г. немецкий химик Феликс Хофман синтезировал аспирин, который до сих пор остается широко используемым препаратом. В 1982 г. Джон Ване получил Нобелевскую премию за открытие составляющих аспирина. В начале 90-х появляются первые публикации об антитромбоцитарных влияниях аспирина. Современное понимание фармакокинетического механизма воздействия аспирина на тромбоциты человека заключается в следующем. Аспирин ингибирует ЦОГ-1. При контакте активированных тромбоцитов и эндотелиоцитов происходит гидролиз фосфолипидного слоя контактирующих клеток. В результате от фосфолипидов отщепляется арахидоновая кислота, из которой в активированных тромбоцитах под действием ЦОГ-1 тромбоцитов синтезируются эндопероксиды, являющиеся субстратом тромбоксана А2 (ТА2). В эндотелиоцитах арахидоновая кислота под влиянием сосудистой простациклинсинтетазы превращается в эндопероксиды, являющиеся субстратом для образования простациклина (рис. 3).

Рис. 3. Механизм трансформации арахидоновой кислоты в тромбоцитах и стенке сосуда.

Биологическое действие ТА2 прямо противоположно действию простациклина. Простациклин расширяет кровеносные сосуды, синтезирует аденилатциклазу тромбоцитов, увеличивает концентрацию цАМФ, снижает уровень цитоплазматического Са2+ и является мощным дезагрегантом тромбоцитов. ТА2 суживает кровеносные сосуды, ингибирует аденилатциклазу тромбоцитов, уменьшает содержание цАМФ, увеличивает уровень Са2+ в цитоплазме и тем самым активизирует адгезивно-агрегационные способности тромбоцитов. Аспирин ингибирует ЦОГ тромбоцитов, и этот эффект сохраняется в течение всей жизни тромбоцита (10 сут). Влияние аспирина на эндотелиоциты – кратковременное, поскольку через несколько часов эндотелий вновь синтезирует ЦОГ, и синтез простациклина в стенке сосуда не нарушается. Эти особенности дают возможность применять дезагрегантную терапию прерывистыми курсами 3–5 сут. Аспирин не нарушает адгезию тромбоцитов, и тонкий слой тромбоцитов прикрывает дефект сосуда, но последующего нарастания пристеночного тромба, соответствующего стадии агрегации тромбоцитов, не происходит [4].

Игибирующее влияние аспирина на ТА2 и простациклин неодинаково и зависит от дозы аспирина – при дозе менее 300 мг/сут на 80 % снижается экскреция ТА2, а при дозе более 300 мг/сут определяется выраженный ингибиторный эффект как на синтез ТА2, так и простациклина, что свидетельствует о более высокой чувствительности ЦОГ тромбоцитов, по сравнению с ЦОГ стенки сосуда [17].

По данным современных научных исследований [8], для лечения острого коронарного синдрома (ОКС) (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) наиболее эффективно сочетание антитромбоцитарной, антикоагулянтной и антиишемической терапии. Блокаторы рецепторов GP IIb/IIIa тромбоцитов, низкомолекулярные гепарины, ингибиторы тромбина и ингибитор фактора Ха являются препаратами дополнительного лечения. Рекомендуемая дезагрегантная доза аспирина для всех больных с ИБС и ОКС – 160–325 мг/сут, с последующим переходом на более низкие поддерживающие дозы – 75–160 мг/сут, что также обеспечивает подавление агрегации тромбоцитов.

Группа блокаторов рецепторов АДФ представлена тиенопиридинами: тиклопидином и клопидогрелем, антитромбоцитарный эффект которых подтвержден в многочисленных исследованиях [10–13, 19].

Механизм действия тиенопиридинов опосредуется селективным необратимым ингибированием связывания АДФ с его рецепторами на поверхности тромбоцита и активации комплекса рецепторов GP IIb/IIIa тромбоцитов под воздействиемАДФ, что способствует угнетению агрегации тромбоцитов. При этом тиенопиридины не блокируют циклооксигеназный путь синтеза ТА2 в тромбоцитах. Сопутствующими эффектами тиенопиридинов являются снижение уровня фибриногена в крови, снижение вязкости крови, потенцирование действия простациклина. Дезагрегационный эффект тиенопиридинов наступает через 3–5 сут после приема и длится 7–10 сут после отмены, что ограничивает их применение при ОКС.

Показания к применению тиклопидина: профилактика и лечение ишемических нарушений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей и головного мозга; реабилитационный период инфаркта миокарда; ИБС; при ретинопатии у больных с сахарным диабетом. Рекомендуемая доза тиклопидина – по 250 мг 2 раза в сутки во время еды в течение 2–6 мес.

Показаниями к приему клопидогреля являются профилактика инфаркта миокарда, инсульта и внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с симптоматическим атеросклерозом в анамнезе, проявившимся ишемическим инсультом (от 7 сут до 6 мес), инфарктом миокарда (от нескольких до 35 сут) или подтвержденной болезнью периферических артерий. Клопидогрель рекомендуют применять в дозе 75 мг 1 раз в сут (1 таблетка) независимо от приема пищи в течение 2–6 мес.

Данные многоцентрового клинического исследования CAPRIE [21] подтверждают дезагрегантный эффект аспирина и клопидогреля у пациентов с атеротромбозом церебральных сосудов и рекомендуют назначение аспирина в дозе 325 мг/сут и клопидогреля 75 мг/сут для достижения терапевтического эффекта.

В исследовании CURE проводили сравнение двух групп больных с ОКС (до 24 ч от его появления) с различными лечебными режимами применения дезагрегантов: 1-я группа – комбинация стандартной терапии и аспирина, 2-я группа – стандартной терапии и клопидогреля в течение 3–12 мес. Доказано положительное влияние клопидогреля на течение ОКС при применении в первый день нагрузочной дозы 300 мг/сут, с последующим переходом на поддерживающую дозу 75 мг/сут [23].

Проводили исследования различных доз клопидогреля (25–100 мг) на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных с коронарным атеросклерозом [7]. Дезагрегантный эффект клопидогреля прямо пропорционально зависит от дозы: максимальное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации выявляли на 28-й день лечения в дозе 100 мг/сут. Сопоставимый дезагрегантный эффект тиклопидина наблюдали при применении его в дозе 500 мг/сут (по 250 мг 2 раза в сут).

Исследования молекулярных и клеточных механизмов формирования тромба подтверждают важную роль рецепторов GP IIb/IIIa тромбоцитов. При атероматозном повреждении эндотелия формирование тромба происходит в 3 основных этапа: адгезия тромбоцитов к субэндотелиальным протеинам путем активации рецепторов GP IIb/IIIa тромбоцита; активация тромбоцитов под действием индукторов агрегации (тромбин, АДФ, коллаген, адреналин и другие); агрегация тромбоцитов путем формирования межклеточных мостиков между рецепторами IIb/IIIa тромбоцитов. Фибриноген, присоединяясь к рецепторам GP IIb/IIIa тромбоцитов, обусловливает дальнейшее соединение тромбоцитов между собой и формирование тромбоцитарного, “белого”, тромба. Иногда возможен другой тип соединения тромбоцитов между собой с участием ФВ. Но в любом случае рецепторы GP IIb/IIIa тромбоцитов являются финальной структурой, без которой тромбоцитарная реакция невозможна. Поэтому основные аспекты дезагрегантной терапии основаны на создании и применении группы антитромбоцитарных препаратов – ингибиторов рецепторов GP IIb/IIIa тромбоцитов: абсиксимаба (рео-про), эптифибатида, тетрафибрицина, ксемлофибана, сибрафибана, лефредафибана, орбофибана. За последние пять лет было проведено много клинико-экспериментальных исследований использования блокаторов рецепторов
GP IIb/IIIa тромбоцитов (абсиксимаб, эптифибатид). Их применяли как дополнительные антитромботические препараты для профилактики ишемических осложнений при чрескожной транслюминальной коронаропластике [20] для лечения ОКС, преимущественно при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда без элевации сегмента ST.

Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о высокой эффективности ингибиторов рецепторов GP IIb/IIIa тромбоцитов в предупреждении смерти и нефатального инфаркта миокарда. Так, в исследовании CAPTURE [22] доказано, что абсиксимаб снижает частоту событий нестабильной стенокардии в период до коронаропластики на 2,1 %, в отличие от плацебо – 0,6 %. В исследовании PRISM-PLUS [24] применение тирофибана снижало частоту ишемических событий у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q на 25 %.

Исследование PRISM [25] доказало, что инфузионное применение тирофибана и аспирина в течение 30 сут после инфаркта миокарда снижает смертность по сравнению с группой больных, где использовали гепарин в сочетании с аспирином.

По данным [16] антитромбоцитарная стратегия применения низкомолекулярных гепаринов, тиклопидина и аспирина приводит к снижению тромбогеморрагических осложнений после имплантации стента, что имеет преимущества по сравнению с режимом использования нефракционованного гепарина, аспирина и дипиридамола. Антиагрегационный эффект низкомолекулярных гепаринов дает возможность применять их с целью предотвращения тромбозов во время и после коронарных интервенций.

Таким образом, патогенетически обоснованное применение современных дезагрегантов в целях профилактики и лечения различных клинических проявлений ИБС и ОКС с нарушением тромбоцитарного гемостаза позволит предотвратить развитие тромбогеморрагических осложнений, улучшить качество и продолжительность жизни больных с заболеваниями сердца и сосудов.

Литература

1. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови. – К.: Здоров’я, 1989. – 240 c.
2. Братчик А.М. Клинические проблемы фибринолиза. – К.: Здоров’я, 1993. – 343 c.
3. Гаврилов О.К., Козинец Г.И., Черняк Н.Б. Клетки костного мозга и периферической крови. – М.: Медицина, 1989. – 217 c.
4. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. – М., 1997. – 400 с.
5. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. – М.: Медицина, 1974. – 308 c.
6. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. – М.: Медицина, 1989. – 320 c.
7. Boneu B., Destelle G. Platelet anti-aggregating activity and tolerance of clopidogrel in atherosclerotic patients // Thromb. and Haemostasis. – 1996. – Vol. 76. – P. 939-943.
8. Campbell R., Wallentin L., Verheugt F. et al. Management strategies for a better outcome in unstable coronary artery disease // Clin. Cardiology. – 1998. – Vol. 21. – P. 314-322.
9. Camussi G., Tetta C., Baglioni C. The role of platelet activating factor in inflammation // J. Clin. Immunol. Immunopath. – 1990. – Vol. 57. – P. 331-338.
10. Hall P., Nakamura S., Maiello L. et al. A randomized comparison of combined ticlopidine and aspirin therapy versus aspirin therapy alone after successful intravascular ultrasound guided stent implantation // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 215-222.
11. Hardisty R., Powling M., Nokes T. The action of ticlopidine on human platelets: studies on aggregation, secretion, calcium mobilization and membrane glycoproteins // Thromb. and Haemostasis. – 1990. – Vol. 64. – P. 150-156.
12. Herbert J. Clopidogrel and antiplatelet therapy // Expert. Opin. Invest. Drug. – 1994. – Vol. 3. – P. 449-455.
13. Herbert J., Frehel D., Vallee E. et al. Clopidogrel, a novel antiplatelet and antithrombotic agent // Cardiovasc. Drug. Rev. – 1993. – Vol. 11, № 2. – P. 180-198.
14. Lusher T.F. Platelet vessel wall interaction: role of nitric oxyde, prostaglandins and endothelins // Baillires. Clin. Haematology. – 1993. – Vol. 6, № 3. – Р. 609-627.
15. Packham M.A. Role of platelets in thrombosis and haemostasis // Can. J. Physiol. Pharmacology. – 1994. – Vol. 73, № 3. – Р. 278-284.
16. Pan M., Suarez de Lezo J., Velasco F. et al. Reduction of thrombotic and hemorrhagic complications after stent implantation // Amer. Heart J. – 1996. – Vol. 132. – P. 1119-1126.
17. Patignani P., Filabozzi P., Patrono C. Selective cumulative inhibitor of platelet thromboxane production by low-dose aspirin healthy subjects // Clin. Invest. – 1982. – Vol. 69. – P. 1366-1372.
18. Posen P., Schwipper L., Tschope D. Adhesive proteins in platelet-endothelial interactions // Eur. J. Clin. Invest. – 1994. – Vol. 24 (Suppl. 1). – P. 21-24.
19. Savi P., Laplace M., Maffrand J. et al. Binding of [3H]-2-methylthio ADP to rat platelets – effect of clopidogrel and ticlopidine // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1994. – Vol. 269. – P. 772-777.
20. The EPIC Investigators: Use of a monoclonal antibody dissected against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty // New Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 956-961.
21. The CAPRIE steering committee a randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 1329-1339.
22. The CAPTURE investigators randomized placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory angina // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 1429-1434.
23. The CURE study investigators the clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial programme // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 2033-2041.
24. The PRISM-PLUS Study investigators inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 1488-1497.
25. The PRISM Study investigators a comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 1498-1505.

Pathogenetical grounding for usage of antiplatelet drugs in patients with ischemic heart disease

O.N. Kovaleva, T.N. Ambrosova

The issues concerning disorders of platelet hemostasis in ischemic heart disease and possible directions in the pathogenetical correction of its disorders are discussed. The classification, pharmacodynamics and data about efficiency of contemporary antiplatelet drugs, taking into account their influence upon links of the pathological platelet cascade in ischemic heart disease are presented.