Ключевые слова: гипертоническая болезнь, хронический гастродуоденит, язвенная болезнь, антагонисты кальция, антихеликобактерная терапия

Бензодиазепиновые антагонисты кальция (АК) обладают способностью блокировать медленные потенциалзависимые кальциевые каналы и тем самым уменьшать ток кальция внутрь клетки. В последнее время большое значение придается вазопротекторным эффектам препаратов, реализующимся через уменьшение дисфункции эндотелия [6, 8]. Немаловажную роль играет уменьшение окисления липопротеидов низкой плотности, пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в ответ на влияние факторов роста [8, 14].

В открытом Скандинавском исследовании (NORDIL) при назначении дилтиазема было установлено достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления (АД). Подтверждена эффективность дилтиазема в профилактике инсульта, инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистых причин, которая не уступает таковой диуретиков и b-адреноблокаторов [13]. По сравнению с дигидропиридиновыми АК дилтиазем снижает симпатическую активность, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка [8, 14].

Универсальность кальцийзависимого механизма в регуляции многих физиологических процессов обусловило использование АК как средств выбора в условиях полиморбидных состояний [6, 7].

У пациентов гипертоническая болезнь (ГБ) нередко сочетается с гастродуоденальной патологией. По различным данным, заболеваемость ГБ в сочетании с язвенной болезнью (ЯБ) в популяции составляет 1,1–15,2 % [3, 9]. Отмечают позитивный эффект дилтиазема в лечении больных с ГБ и сопутствующими хроническим гастродуоденитом и ЯБ [7]. Существуют сведения о спазмолитическом и сосудорасширяющем действии дилтиазема, о егоспособностях увеличивать концентрацию простагландина Е2 и уменьшать агрегацию тромбоцитов [1, 14]. Обнаружено отчетливое протекторное воздействие АК на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны (ГДЗ), а их фармакологическая активность не уступает таковой блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов [1, 10]. Положительный терапевтический эффект препаратов при ЯБ многие авторы связывают с улучшением тканевой микроциркуляции и дезагрегантным действием [10–12].

Сегодня общепризнанно, что ключевую роль в развитии хронической гастродуоденальной патологии играет микроорганизм Helicobacter pylori (Hр), а эрадикация Нр является наиболее эффективной стратегией лечения этого заболевания [2, 4]. Однако проблема антигипертензивной терапии у больных с ГБ в сочетании с заболеваниями ГДЗ, ассоциированными с Нр, на фоне использования антихеликобактерных средств остается открытой.

Цель исследования – оценить антигипертензивную эффективность дилтиазема на фоне антихеликобактерной терапии у больных с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Нр.

Материал и методы

Обследованы 34 больных с ГБ II стадии (10 женщин и 24 мужчины) в возрасте от 39 до 61 года, в среднем (52,0±1,2) года. Длительность установленного заболевания 2–10 лет, в среднем (3,8±0,6) года. Диагноз ГБ верифицировали после исключения симптоматической артериальной гипертензии (АГ), стадию ГБ определяли согласно рекомендациям ВОЗ [8]. У 30 больных выявлена мягкая АГ, у 4 – умеренная АГ. Измерение офисного АД проводили стандартным способом. Всем больным в начале наблюдения, после отмены антигипертензивных средств в течение 5–7 сут и через 4 нед проводили допплерэхокардиографию на аппарате “Sonos-1000” (“HP”, США). Состояние внутрисердечной гемодинамики изучали по общепринятой методике [8]: определяли конечно-диастолический размер (КДР) и объем (КДО) левого желудочка (ЛЖ), конечно-систолический размер (КСР) и объем (КСО) ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ, диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический размер правого желудочка (КДР ПЖ), ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ), рассчитывали минутный объем кровообращения (МОК), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС).

На основании клинических, эндоскопических и морфологических данных диагностированы заболевания ГДЗ, во всех случаях ассоциированные с Нр, из них: ЯБ двенадцатиперстной кишки (ДПК) с наличием активной язвы – у 14 больных, эрозивные поражения ГДЗ – у 5, хронический гастродуоденит – у 15. В исследование не включали пациентов с осложненным течением ЯБ ДПК. Hp-инфекцию определяли биохимическим методом (быстрый уреазный тест) и при помощи цитоскопии мазков отпечатков, окрашенных по Романовскому–Гимзе; степень воспаления и активности слизистой оболочки ГДЗ оценивали в гистологических срезах, окрашенных по Маллори–Слинченко [2].

В качестве антигипертензивного препарата использовали дилтиазем (диакордин-ретард, “Lechiva”, Чехия) в начальной дозе 180 мг, разделенной на два приема в сутки, которую при необходимости увеличивали путем титрования до 360 мг 2 раза в сутки. При недостаточном антигипертензивном эффекте монотерапии дополнительно назначали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприла малеат в дозе 5–20 мг/сут. Параллельно проводили антихеликобактерную терапию, включающую омепразол в дозе 20 мг, амоксицилин – 1000 мг, метронидазол – 500 мг, 2 раза в сутки в течение 7 сут согласно рекомендациям [2, 4].

Критериями эффективности проводимой терапии считали достижение целевого АД – ниже 140/90 мм рт. ст., оценивали улучшение клинического состояния больных, частоту и сроки рубцевания язв, подавления активности гастродуоденита и эрадикацию Нр. Контрольную группу составили 16 больных с ЯБ ДПК без АГ, с наличием активной дуоденальной язвы, ассоциированной с Нр, которым проводили антихеликобактерную терапию в том же объеме.

Результаты исследований статистически обрабатывали с определением средней арифметической (М), ее ошибки (m), оценивали достоверность различий значений на основании t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

В результате монотерапии дилтиаземом в средней дозе (258,0±28,6) мг/сут целевой уровень АД достигнут у 21 больного: на протяжении первой недели у 16 больных при дозе препарата 180–240 мг/сут, на протяжении второй недели у 5 больных при повышении дозы до 270–360 мг/сут. В связи с недостаточной эффективностью дилтиазема через 7–10 сут назначали эналаприла малеат в средней дозе (12,8±2,2) мг/сут. К концу наблюдения под влиянием комбинации дилтиазема и эналаприла малеата уровень АД меньше 140/90 мм рт. ст. был достигнут у 28 пациентов. Таким образом, на фоне проводимого антигипертензивного лечения отмечено достоверное снижение офисного систолического АД (САД) на 17,5 % (P<0,01), диалисточеского АД (ДАД) на 12,2 % (P<0,01), частоты сокращений сердца (ЧСС) на 11,1 %. (P<0,05) (таблица). На основании полученных данных следует считать, что адекватная доза дилтиазема у больных с ГБ в сочетании с гастродуоденальной патологией нафоне антихеликобактерной терапии не отличается от рекомендованной дозы при изолированной АГ и составляет 180–360 мг/сут. Дополнительное использование ингибитора АПФ увеличивает эффект дилтиазема.

Таблица Влияние дилтиазема на изменения интракардиальной и центральной гемодинамики у больных с гипертонической болезнью в сочетании с заболеваниями гастродуоденальной зоны, ассоциированными с Нр

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05).

При поступлении 25 больных жаловались на периодическую головную боль, 22 – на головокружение, 29 – на абдоминальную боль, 31 – на диспептические явления, 5 – на серцебиение. Нормализация АД сопровождалась положительной динамикой клинических проявлений: исчезновением или уменьшением головной боли у 23 больных, головокружения у 21, сердцебиения у 5 больных. На 3–4-е сутки от начала лечения отмечено снижение выраженности абдоминально-болевого и диспептического синдромов, а на 6–7-е сутки полное их купирование соответственно у 28 и 27 больных. Полученные данные подтверждают точку зрения о том, что исчезновение боли как стрессогенного фактора способствует снижению АД.

Под влиянием дилтиазема через 4 нед уровень ОПСС снизился, при отсутствии негативной динамики УО, ФВ, МОК. Не выявлено изменений и объемных показателей сердца (КСО, КДО и КДР ПЖ), величин ТЗСЛЖ, ТМЖП. Однако и в исходном состоянии они достоверно не отличались от контрольной группы (за исключением ТМЖП). Нормализация АД у больных на фоне приема дилтиазема была достигнута без изменения у них типа центральной гемодинамики. Как в исходном, так и в контрольном исследовании гипокинетический тип гемодинамики отмечен у 9 больных, эукинетический – у 11, гиперкинетический – у 14.

Как известно, у больных с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК имеет место нарушение процессов переваривания и всасывания, что, по данным некоторых авторов, вызывает нарушение метаболизма лекарственных средств [2]. Полученные нами данные об антигипертензивном и гемодинамическом действии дилтиазема соответствуют таковым при использовании его у больных с ГБ без заболеваний ГДЗ [8, 13], что позволяет говорить об эффективности препарата при сочетании патологий.

При анализе эндоскопических данных у большинства отмечено восстановление структуры слизистой оболочки желудка и ДПК. Через 3 нед терапии у больных с ГБ в сочетании с ЯБ ДПК рубцевание язв отмечено у 12 больных, уменьшение их в размере более чем на половину – у 2. У больных с ГБ в сочетании с эрозивными поражениями ГДЗ и хроническим гастродуоденитом во всех случаях отмечали заживление эрозий, исчезновение гиперемии и отека слизистой оболочки. При морфологическом исследование слизистой оболочки зафиксировано отсутствие признаков активности и воспаления хронического гастродуоденита у 28 больных. В соответствии с Маастрихтским консенсусом II по диагностике и лечению заболеваний, связанных с Нр инфекцией [4], эффективность эрадикации оценивали через 1 мес после окончания антихеликобактерной терапии, которая проводилась у 32 больных. В контрольной группе язвенные дефекты зарубцевались во всех случаях, признаков эндоскопического воспаления не обнаружено, исчезновение морфологических показателей активности и воспаления хронического гастродуоденита зафиксированы у 12 пациентов, эрадикация Нр – у 13 пациентов. Побочные эффекты в виде тошноты, горечи во рту, чувства тяжести в правом подреберье отмечены у 5 больных, в контрольной группе – у 3, их выраженность не требовала отмены лечения.

Таким образом, дилтиазем в дозе 180–360 мг/сут имеет адекватный антигипертензивный эффект у больных с ГБ в сочетании с заболеваниями ГДЗ, ассоциированными с Нр, на фоне антихеликобактерной терапии. Наиболее выраженным гемодинамическим эффектом является снижение сопротивления сосудов при параллельном купировании абдоминально-болевого и диспептического синдромов, восстановлении структуры слизистой оболочки желудка, эрадикации Нр.

Таким образом, под влиянием дилтиазема в комплексе с антихеликобактерными препаратами наблюдают уменьшение уровня периферического сопротивления сосудов, нормализацию клинико-эндоскопических и морфологических показателей, высокую степень эрадикации Нр, что позволяет рекомендовать препарат пациентам с гипертонической болезнью в сочетании с заболеваниями гастродуоденальной зоны, ассоцированными с Нр, на фоне антихеликобактерной терапии.

Литература

1. Бирг Н.А. Клинико-гистохимическое обоснование дифференциального применения антагонистов кальция при гастродуоденальных язвах // Терапевт арх. – 1996. – № 2. – С. 48-51.
2. Дегтярева И.И., Харченко Н.В. Язвенная болезнь (современные аспекты диагностики и лечения). – К.: Здоров’я, 1995. – 333 с.
3. Гребенев А.Л., Большакова Т.Д., Шептулин А.А. и др. Некоторые клинические аспекты сочетания язвенной и гипертонической болезни // Сов. медицина. – 1983. – № 10. – С. 12-16.
4. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. Основные положения II Маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Нр, нужны в России? // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктологии. – 2001. – № 3. – С. 77-85.
5. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). Причины, механизмы, клиника, лечение. – СПб.: Сотис, 1995. – 292 с.
6. Рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії (Додаток до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні) // Укр. кардіол. журн. – 1998. – № 6. – С. 9-28.
7. Свінцицький А.С., Хомченкова Н.І., Тертишний І.О. Особливості лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією, супутнім гастродуоденітом та виразковою хворобою // Укр. кардіол. журн. – 1999. – № 2. – С. 52-54.
8. Свищенко Е.П., Коваленко В.М. Артериальная гипертензия. – К.: Морион, 2001. – 327 с.
9. Смирнов Ю.В., Ослопов В.Н., Билич И.Л., Менделевич В.Д. Эпидемиологические аспекты сочетания артериальной гипертензии и язвенной болезни // Терапевт. арх. – 1990. – № 2. – С. 48-50.
10. Орлов В.А., Шахмалов З.М., Давитинидзе Н. Л., Менджидова М. А. Влияние нифедипина на секреторную, моторнуюфункции желудка и микроциркуляцию стенки желудка // Клинич. мед. – 1991. – № 7. – С. 31-34.
11. Саакян А.Г. О влиянии антагонистов кальция на скорость опорожнения желудка от пищи у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и демпинг-синдромом // Клинич. мед. – 1990. – № 2. – С. 83-85.
12. Циммерман Я.С., Будник Ю.Б., Сыман Л.Н. Влияние антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов на нарушенные функции желудка у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Терапевт. арх. – 1994. – № 8. – С. 47-51.
13. Hansson L., Hendner T., Lund-Joansen P. et al. Randomized trial of effect of calcium antagonists compared with diuretics and b-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiasem (NORDIL) study // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 359-365.
14. Lund-Johansen P., Omvik P. Effect of long-term diltiazem treatment on central heamodynamics and exercise endurance in essential hypertension // Eur. Heart J. – 1990. – Vol. 11. – P. 543-551.

Efficiency of antihypertensive treatment with diltiazem in complex treatment of patients with essential hypertension combined with pathology of gastroduodenal zone

А.V. Kuryata, М.Yu. Zak, А.Yu. Filippova

The purpose of the investigation is to evaluate the antihypertensive efficiency of diltiazem used along with anti-helicobacter therapy in patients with essential hypertension in combination with chronic gastro-duodenitis and duodenal ulcer associated with Helicobacter pylori (Hp). 34 patients suffering from hypertension disease in combination with chronic gastro-duodenitis and duodenal ulcer associated with Helicobacter pylori (Hp) have been kept under observation within 4 weeks. The patients were prescribed diltiazem in dosage 180–360 mg daily and anti-helicobacter treatment including omeprazol, amoxicillin, metronidazol in the standard recommended dosages. The efficiency of the treatment has been evaluated based on achievement of target levels of blood pressure lower than 140/90 mm Hg, changes in clinical status, hemodynamic indices, frequency and period of ulcer cicatrisation, frequency of suppression of activity of gastro-duodenitis and Hp eradication. As a result of 4 weeks therapy using diltiazem the target level of blood pressure have been achieved in 60,9 % of patients when the average dose of medication constituted (258±28,6) mg daily. The decrease of peripheral vascular resistance was the most noticeable hemodynamic effect. Simultaneously, the ulcer and erosion cicatrisation, recovery of morphological structure of gastric mucosa and Hp eradication have been recorded during anti-helicobacter therapy. Side effects were insignificant and did not result in cancellation of medication. The efficiency of diltiazem allows to consider this medication as the medication of choice in treatment of patients with hypertension disease in combination with gastro-duodenal pathology associated with Hp.