Ключові слова: амлодипін, артеріальна гіпертензія, гіпертрофія, стенокардія, центральна гемодинаміка, діастолічна дисфункція

Клінічне застосування антагоністів кальцію (АК) в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ) та ішемічної хвороби серця (ІХС) розпочалося майже півстоліття тому, коли було відкрито принципово нову групу лікарських засобів, основним механізмом дії яких є блокування кальцієвих каналів. З того часу роль АК в лікуванні АГ постійно зростала, однак дані про їх ефективність при ІХС часом були суперечливими. Особливо це стосувалося застосування АК дигідропіридинового ряду у пацієнтів з ІХС. Було встановлено, що при їх використанні (зокрема ніфедипіну короткої дії) у багатьох хворих спостерігали збільшення ознак ішемії, дестабілізацію перебігу ІХС, збільшення частоти шлуночкових аритмій і погіршення перебігу серцевої недостатності. Основним патогенетичним механізмом вказаних несприятливих моментів є вплив дигідропіридинових АК короткої дії на частоту скорочень серця (ЧСС) за рахунок активації симпатоадреналової системи [1–3, 6, 9]. При цьому було доведено, що в основному активація симпатоадреналової системи при дії ніфедипіну зумовлена швидкими змінами його концентрації в крові. Тому працювали над збільшенням тривалості дії препаратів з ряду дигідропіринових АК, чого можна досягнути двома шляхами: використанням препаратів тривалої дії; створенням ретардних форм препаратів короткої дії.

АК тривалої дії (амлодипін, фелодипін, лацидипін, нікардипін, нізолдипін) мають ряд переваг при їх клінічному використанні: простота приймання; більша кількість хворих, які дотримуються рекомендацій щодо приймання; підтримання постійної концентрації в крові з більш стабільним контролем артеріального тиску (АТ); зменшення ступеня активації симпатоадреналової системи у відповідь на периферичну вазодилатацію з меншою кількістю побічних ефектів; початкова їх доза наближається до ефективної; гіпотензивний та антиангінальний ефекти забезпечуються протягом 24 год; при їх прийманні досягається досить ефективний захист у ранкові години – години підвищеного ризику. Дискутабельними є питання ефективності і безпечності застосування АК дигідропіридинового ряду у лікуванні хворих з ІХС. Найбільш ефективним і безпечним препаратом у лікуванні пацієнтів з перенесеним інфарктом міокарда зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка, у яких, незважаючи на призначення b-адреноблокаторів і нітратів, відзначають напади стенокардії, вважають амлодипін (дані підтверджені лише для амлодипіну і фелодипіну) [7, 8]. Крім того, показанням до застосування дигідропіридинових АК при ІХС є вазоспастична стенокардія і стабільна стенокардія при неефективності комбінації b-адреноблокаторів і нітратів. Основними механізмами позитивного впливу препаратів цього ряду у пацієнтів з ІХС є антиішемічна дія (коронарна вазодилатація та збільшення постачання кисню, пряма клітинна антиішемічна дія, зменшення реперфузійного пошкодження міокарда); ендотеліальний, антиоксидантний та судинний захисти, а також зменшення ступеня гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ). В останніх рекомендаціях Європейського товариства кардіологів щодо лікування АГ до препаратів першого ряду антигіпертензивної терапії віднесені лише АК тривалої дії.

Мета дослідження – вивчення клінічних і гемодинамічних ефектів амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію у поєднанні з ІХС зі збереженою систолічною функцією ЛШ.

Матеріал і методи

У дослідження включено 57 хворих (25 жінок і 32 чоловіки) з АГ та ІХС (стенокардія напруження ІІ функціонального класу), яким проводили лікування амлодипіном (нормодипін, “Gedeon Riсhter”, Угорщина). До контрольної групи ввійшли 20 здорових осіб.

Клінічну ефективність препарату оцінювали за зниженням АТ до цільових рівнів та зменшенням кількості нападів стенокардії на 30 % і більше. Крім того, вивчали дані навантажувальних стрес-тестів (велоергометрії) – позитивним ефектом вважали приріст потужності порогового навантаження на один ступінь (25 Вт). Показники гемодинаміки вивчали за методом ехокардіографії. ГЛШ виявляли згідно з рекомендаціями A. Canau і співавторів. Для аналізу структурно-функціонального стану серця вивчали такі показники: передньозадній розмір лівого передсердя (ЛП), кінцево-систолічний розмір (КСР) лівого шлуночка (ЛШ), кінцево-діастолічний розмір (КДР) ЛШ, товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШП), товщину задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ), розраховували кінцево-систолічний об’єм (КСО), кінцево-діастолічний об’єм (КДО), фракцію викиду (ФВ) ЛШ, індекс маси міокарда ЛШ (ІММ ЛШ), відносну товщину стінки ЛШ (ВТС). Масу міокарда ЛШ (ММ ЛШ) розраховували за формулою R.B. Devereux (1995). ІММ ЛШ розраховували як відношення ММ ЛШ до площі тіла за таблицею Дюбуа. Виділяли три типи геометрії ЛШ: нормальну геометрію – ІММ ЛШ менше 125 г/м2, ВТС менше 0,45; ексцентричну гіпертрофію ЛШ – ІММ ЛШ більше 125 г/м2, ВТС менше 0,45; концентричну гіпертрофію – ІММ ЛШ більше 125 г/м2, ВТС більше 0,45.

Дослідження діастолічної функції серця проводили методом доплерехокардіографії. Визначали такі показники: період ізоволюмічного розслаблення (IVRT), максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення (Е), час сповільнення раннього діастолічного наповнення (DТ), максимальну швидкість пізнього діастолічного наповнення (А) та відношення Е/А.

Хворим зі стабільними гемодинамічними показниками призначали лікування амлодипіном у дозі 5 мг протягом 10 тиж. За відсутності зниження систолічного (САТ) та діастолічного (ДАТ) АТ до цільових рівнів дозу препарату збільшували з 5 мг до 10 мг. Досліджувані показники визначали до призначення амлодипіну та через 10 тиж приймання препарату.

Результати та їх обговорення

Встановлено, що при лікуванні амлодипіном протягом 10 тиж знижується як САТ, так і ДАТ. Середньодобовий САТ зменшився за цей час на (36,4±2,2) мм рт. ст., або на (20,1±0,8) % від вихідного рівня (P<0,05), ДАТ – на (17,3±0,9) мм рт. ст., або на (15,1±0,8) % (P<0,05). Достовірного збільшення ЧСС при цьому не виявлено.

За даними ехокардіографічного обстеження, у 53 хворих з АГ та ІХС відзначали ГЛШ різного ступеня вираженості. Тільки у чотирьох хворих з АГ та ІХС ГЛШ не було. Кількість хворих з концентричним та екcцентричним типом ГЛШ була приблизно однаковою (відповідно 29 і 24 хворих). Згідно з даними літератури у хворих з АГ це співвідношення становить 4:1 [10, 13, 15]. Очевидно, що поєднання АГ та ІХС у пацієнтів призводить до збільшення у них частоти ГЛШ ексцентричного типу зі схильністю до розвитку дилатації лівих камер серця.

Після лікування амлодипіном спостерігали позитивні зміни гемодинаміки (табл. 1).

Таблиця 1 Вплив амлодипіну на показники центральної та внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими до лікування (P<0,05–0,01). Те саме в табл. 2.

Відзначено позитивну тенденцію об’ємних показників ЛШ (КДО, КСО) на фоні практично незмінених ФВ, швидкості циркулярного вкорочення (Vcf) та подвійного добутку (ПД). Важливо, що виражений гіпотензивний ефект спостерігали на фоні практично незміненої ЧСС (без активації симпатоадреналової системи).

Вивчення гемодинамічної структури діастоли дозволило встановити у обстежених хворих порушення діастолічної функції за гіпертрофічним (у 28 хворих) та “псевдонормальним” (у 29 хворих) типом.

У хворих з гіпертрофічним типом діастолічної дисфункції збільшилися IVRT з (68,3±1,3) до (82,3±1,7) мс (P<0,05) та А з (43,0±1,6) до (64,2±1,5) см/с (P<0,05). У той же час зменшувалися Е з (70,5±0,9) до (60,2±0,9) см/с (P<0,05) та відношення Е/А з (1,65±0,04) до (0,96±0,60) ум. од. (P<0,05). Відзначено недостовірне збільшення DТ з (181,0±9,7) до (190,0±8,2) мс (P>0,05).

При “псевдонормальному” типі наповнення спостерігали такі зміни: зменшення IVRT з (66,7±1,8) до (62,4±2,5) мс (P<0,05) та DТ з (182,4±10,7) до (171,4±8,2) мс (P>0,05) і збільшення показника Е з (71,2±1,8) до (78,7±1,9) см/с (P<0,05). Відношення Е/А наближалося до нормальних показників (1,59±0,05) ум. од. порівняно з(1,65±0,04) до лікування (P>0,05). Ці зміни дають змогу припустити, що кінцево-діастолічний тиск у лівих відділах серця (ЛП та ЛШ) підвищився.

Під впливом монотерапії амлодипіном у хворих з гіпертрофічним типом діастолічної дисфункції зменшувалися IVRT – з (82,3±1,7) до (69,0±1,9) мс (P<0,05), DТ – з (190,0±8,2) до (175,4±8,9) мс (P>0,05) і А – з (64,2±1,5) до (59,3±1,6) см/с (P<0,05). Під впливом амлодипіну достовірно зростала Е – з (60,2±0,9) до (71,4±1,2) см/с (P<0,05). Величина Е/А також збільшувалася (з (0,96±0,06) до (1,28±0,04) ум. од., P<0,05). Все це свідчить про гемодинамічне розвантаження ЛШ за рахунок зменшення, перш за все, переднавантаження – зниження тиску в лівих відділах серця.

При “псевдонормальному” типі діастолічної дисфункції відзначали такі гемодинамічні ефекти амлодипіну: збільшення IVRT (з (62,4±2,5) до (84,5±1,7) мс, P<0,05), зменшення Е (з (78,7±1,9) до (67,2±1,6) см/с, P<0,05) та відношення Е/А (з (1,59±0,05) до (1,24±0,06) ум. од., P<0,05). Спостерігали тенденцію до збільшення А (з (50,1±1,5) до (56,4±1,6) см/с, P>0,05) та DТ (з (171,4±8,2) до (182,0±8,1) мс, P>0,05).

Таким чином, можна констатувати, що лікування амлодипіном хворих з АГ та ІХС приводить до покращання діастолічної дисфункції ЛШ, наближуючи її до нормальних показників. Наведені дані цікаві тим, що в літературі в основному наводяться дані про покращання систолічної функції ЛШ під впливом терапії амлодипіном [4, 10, 11]. У нашому ж дослідженні, оцінюючи систолічну функцію та діастолічну функції ЛШ при терапії амлодипіном, встановлено більшу значущість у механізмі терапевтичної дії амлодипіну нормалізації діастолічного тиску в ЛШ. Можливо, цей механізм реалізується за рахунок поєднаного антиішемічного та антиангінального впливу препарату у хворих з АГ та ІХС.

Щодо антиангінальних ефектів препарату, то в цілому по групі монотерапія амлодипіном протягом 10 тиж приводила до зменшення кількості нападів стенокардії (потреба в нітрогліцерині (НГ) за тиждень зменшилася більше ніж удвічі). Відзначено підвищення потужності порогового навантаження, зменшення порогової потреби міокарда в кисні (ПД) без суттєвого впливу на кoнтрактильність міокарда (табл. 2).

Таблиця 2 Вплив амлодипіну на клініко-інструментальні показники ефективності лікування у хворих з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця

Крім того, провели порівняльне вивчення ефективності амлодипіну залежно від типу гіпертрофії (табл. 3).

Таблиця 3 Порівняльна антиангінальна ефективність лікування хворих амлодипіном залежно від типу гіпертрофії ЛШ

Отже, антиангінальна ефективність амлодипіну не залежить від типу гіпертрофії ЛШ – в обох групах клінічна ефективність препарату була високою, що виражалось у зменшенні потреби в НГ протягом тижня і підвищенні рівня потужності порогового навантаження. Критерії зупинки тесту з дозованим фізичним навантаженням суттєво не змінювалися.

Крім того, проведений порівняльний аналіз ефективності амлодипіну залежно від віку і статі обстежених. Встановлено, що препарат був однаково ефективним у пацієнтів різних вікових груп. Щодо статевих відмінностей, то встановлена недостовірна тенденція до більш вираженої антиангінальної дії амлодипіну у жінок.

Побічних ефектів, які були б показаннями до припинення лікування, при прийманні амлодипіну у обстежених хворих не спостерігали.

Висновки

1. Частота гіпертрофії лівого шлуночка концентричного та екcцентричного типів у хворих з артеріальною гіпертензією у поєднанні з ішемічною хворобою серця приблизно однакова, однак частота гіпертрофії лівого шлуночка ексцентричного типу збільшується, якщо до артеріальної гіпертензії приєднується ішемічна хвороба серця.
2. Амлодипіну властива висока антигіпертензивна ефективність зі зниженням рівнів середньодобового систолічного та діастолічного артеріального тиску в середньому на 15–20 %.
3. Висока клінічна ефективність амлодипіну (нормодипіну) у хворих з артеріальною гіпертензією у поєднанні з ішемічною хворобою серця зумовлена позитивними змінами гемодинаміки, що виражаються в нормалізації показників діастолічної дисфункції лівого шлуночка.
4. Монотерапія амлодипіном у хворих з артеріальною гіпертензією у поєднанні зі стенокардією протягом 10 тиж приводить до зменшення кількості нападів стенокардії (потреба в нітрогліцерині за тиждень зменшилася більше ніж удвічі – з (28,7±2,3) до (12,9±2,5)). Ці дані підтверджуються результатами повторного велоергометричного обстеження, при якому спостерігали підвищення потужності порогового навантаження і зменшення порогової потреби міокарда в кисні.
5. Антиангінальна ефективність амлодипіну не залежить від типу геометрії лівого шлуночка, віку обстежених. Спостерігали тенденцію до збільшення ефективності препарату у жінок.
6. Безпечність застосування амлодипіну підтверджується доброю переносністю препарату і тим, що його виражений антигіпертензивний ефект спостерігають на фоні незміненої частоти скорочень серця (без активації симпатоадреналової системи).

1. Бобров В.О., Жарінов О.Й. Варіабельність артеріального тиску і податливість до антигіпертензивної терапії і перспективи амлодипіну // Лікування та діагностика. – 1997. – Т. 3, № 7. – С. 70-71.
2. Бобров В.О., Долженко М.М., Шершньов В.Г. Вплив амлодипіну на прогноз виживання хворих із постінфарктною ішемією міокарда // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 2. – С. 33-36.
3. Калюжин В.В., Тепляков А.Т., Пушникова Е.Ю. и др. Сравнение влияния терапии атенололом и амлодипином на качество жизни больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 2001. – № 7. – С. 18-20.
4. Коркушко О.В., Саркисов К.Г., Забияка Л.К. и др. Влияние амлодипина на параметры центральной и периферической гемодинамики при гипертонической болезни у пациентов пожилого возраста // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 6 – С. 43-49.
5. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б. Возрастные аспекты гипотензивного действия антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией // Кардиология. – 1999. – Т. 39, № 11. – С. 18- 21.
6. Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Пасхина О.Е. Новые лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия // Фармация. – 1995. – Т. 4, № 1. – С. 19-28.
7. Лутай М.І., Ванджура В.М. Добова антигіпертензивна ефективність амлодіпину та фелодипіну у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, поєднаною з артеріальною гіпертензією // Укр. кардіол. журн. – 2000. – № 5, 6. – С. 30-33.
8. Лутай М.І., Ванджура В.М. Досвід клінічного використання амлодипіну – антагоніста кальцію з унікальними фармакологічними властивостями // Ліки. – 1998. – № 2. – С. 114-117.
9. Лутай М.І., Лисенко Г.Ф. Ефективність препарату амлодипіну у пацієнтів з ішемічною хворобою серця в поєднанні з артеріальною гіпертензією // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 2. – С. 87-99.
10. Малышева Е.А., Леонова М.В., Прошин А.Ю. и др. Влияние амлодипина на массу миокарда левого желудочка и показатели центральной гемодинамики у больных с артериальной гипертонией и атеросклерозом сонных артерий // Клин. фармакол. и терап. – 1997. – № 6. – С. 29-32.
11. Рекомендації Українського товариства кардіологів та лікування артеріальної гіпертензії. – К.: Ін-т кардіології АМН України, 1999. – С. 52.

Antihypertensive and antiischemic efficiency of amlodipin in patients with arterial hypertension combined with ischemic heart disease

V.Z. Netjazhenko, M.V. Bichko, O.M. Barna

Efficiency of amlodipin was studied in 57 patients with arterial hypertension combined with ischemic heart disease. It was established, that amlodipin provides good antihypertensive activity with decrease of systolic and diastolic blood pressure on the average by 15–20 %. High clinical efficiency of medication is caused by positive hemodynamic changes with correction of left ventricular diastolic dysfunction. Monotherapy with amlodipin did not influence the contractility of left ventricle. During 10 weeks of therapy significant reduction of angina attacks number was determined and the need for nitroglycerine has decreased by more than twice. The data on amlodipin antiischemic activity were confirmed by results of repeated exercise tests at which increase of threshold capacity of loading and reduction of myocardium threshold need in oxygen was observed. Safety of amlodipin intake was proved by absence of heart rate increase.