Ключевые слова: артериальная гипертензия, суточное мониторирование артериального давления, вариабельность ритма сердца, функция эндотелия, карведилол

Развитие медицинских диагностических технологий и использование амбулаторного мониторирования артериального давления (АД) и ЭКГ позволило выявить значительную вариабельность уровней АД и частоты сокращений сердца (ЧСС) у больных с гипертонической болезнью (ГБ) в течение суток. Доказано, что различные нарушения циркадных ритмов АД и ЧСС являются предикторами развития поражений органов-мишеней при ГБ. Так, высокая вариабельность АД, нарушение соотношений дневного и ночного АД, высокая “нагрузка давлением” на протяжении суток являются самостоятельными факторами риска инфаркта миокарда, церебральных осложнений, ретинопатии, различных аритмий [21, 28]. Показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) – снижение общей мощности, значительное повышение симпато-вагального индекса (более 2,5), преобладание в структуре ритма сердца очень низкой частоты (VLF), снижение высокочастотной мощности и индекса SDNN (стандартного отклонения длительности интервалов R-R) – могут быть самостоятельными и независимыми предикторами сердечно-сосудистых осложнений [2, 7, 12].

В настоящее время одним из новых направлений в клинической практике является терапия с учетом влияния антигипертензивных препаратов на хронологическую зависимость проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Данные о влиянии b-адреноблокаторов на суточную динамику АД и показатели суточного мониторирования АД (СМАД) неоднозначны. Принято считать, что этот класс препаратов более эффективен в дневное время, хотя в литературе есть и противоположное мнение [10, 19, 25, 27]. Данных об изменении показателей ВРС на фоне терапии блокаторами b-адренорецепторов у больных с ГБ в отечественной литературе немного.

Карведилол – неселективный блокатор b1, b2- и a1-адренорецепторов без собственной симпатомиметической активности, который обладает высокой биодоступностью и имеет средний период полувыведения (7–10 ч). Его высокая эффективность доказана у больных с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца. Препарат оказывает положительное воздействие на липидный профиль и уровень глюкозы в крови, обладает антиоксидантным действием [22, 24]. В последние годы этот препарат все шире применяют для лечения больных с артериальной гипертензией (АГ), однако его влияние на показатели СМАД и ВРС у пациентов с ГБ недостаточно изучено. Остается малоизученным и действие этого препарата на функцию эндотелия у больных с АГ.

Цель работы – оценка влияния карведилола на характер циркадных ритмов АД и ЧСС, а также на концентрацию эндотелина-1 и простациклина в крови у пациентов с мягкой артериальной гипертензией.

Материал и методы

В исследование включен 31 пациент с ГБ I–II стадии в возрасте в среднем (43,5±1,7) года. В течение 2 нед до начала лечения больным отменяли все препараты, затем больные получали карведилол (кориол, “КRКА”, Словения), суточная доза которого составляла в среднем (73,0±1,8) мг двукратно. В конце двухнедельного безмедикаментозного периода и после 4 нед терапии карведилолом всем пациентам проводили СМАД, из них 21 пациенту – бифункциональное суточное мониторирование АД и ЭКГ с использованием аппаратов “АВРМ-2” и “Cardio Tens-01” (“Meditech”, Венгрия). Измерения АД проводили каждые 15 мин днем (с 7.00 до 22.00) и каждые 30 мин ночью (с 22.00 до 7.00). По данным СМАД анализировали усредненные показатели: систолического (САД), диастолического (ДАД), среднего (АДср.), пульсового (ПАД) АД, индекса времени (ИВ) – процент измерений АД, превышающий верхнюю границу нормы, от общего числа измерений; индекса площади (ИП) – площадь фигуры, ограниченной кривой повышенного АД и линией пороговых его значений; вариабельности АД (ВАД) – стандартное отклонение от среднего уровня и суточный индекс (СИ) АД.

Показатели вариабельности ритма сердца анализировали за 24 ч (временной анализ параметров ВРС) с учетом рекомендаций Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества по электростимуляции и электрофизиологии [15], а также за отдельные периоды суток (временной и спектральный анализ параметров ВРС). Периоды сна и бодрствования определяли по данным дневника самонаблюдения пациента. Расчеты показателей суточного мониторирования АД и ВРС проводили с помощью программного обеспечения.

В конце безмедикаментозного периода и после 4 нед терапии карведилолом определяли уровень эндотелина-1 и 6-кето-простагландина F1a (стабильный метаболит простациклина) в плазме крови иммуноферментным методом с использованием методик и наборов реактивов фирмы “Amersham” (Англия).

Статистический анализ проводили с использованием компьютерной программы “SPSS 10.0” параметрическими методами (с представлением данных в виде средней величины М и ошибки средних значений m) с применением парного t-теста Стьюдента. Корреляционные зависимости определяли при помощи коэффициента Пирсона. Различия считали достоверными при P<0,05.

Результаты и их обсуждение

По результатам СМАД у пациентов, получавших карведилол, исходное среднесуточное САД составило (141,0±2,8) мм рт. ст., ДАД – (88,0±1,8) мм рт. ст. При этом среднее значение САД в дневное время составляло (146,0±2,7) мм рт. ст., в ночное время – (132±3) мм рт. ст.; ДАД – соответственно (93,0±1,8) мм рт. ст. и (80,0±1,9) мм рт. ст. Через 4 нед после начала лечения, по данным СМАД, выявлено существенное снижение среднесуточного САД и ДАД – соответственно до (136,0±2,7) мм рт. ст. (P<0,01) и (82,0±1,6) мм рт. ст. (P<0,01). В дневное время САД снизилось до (139,0±2,8)
мм рт. ст. (P<0,05), ДАД – до (86,0±1,8) мм рт. ст. (P<0,01). Карведилол более эффективно влиял на ночное снижение ДАД, чем САД. Так, в ночное время САД недостоверно снизилось до (129,0±3,3) мм рт. ст., а ДАД практически нормализовалось, снизившись до (76,0±1,8) мм рт. ст. (P<0,01). Максимальное действие препарата наступало через 1–2 ч после его приема.

Индивидуальная оценка антигипертензивного действия карведилола показала, что у пациентов с исходно высокими показателями АД эффективность препарата более выражена, чем в группе пациентов с АД в пределах нормы (рис. 1). У пациентов с высоким офисным АД под влиянием карведилола АД существенно снижалось как в среднем за сутки, так и в дневное и ночное время. У пациентов с офисным АД в пределах нормы на фоне терапии нормализовалось среднесуточное и умеренно снизилось среднедневное АД, однако препарат не вызывал дальнейшего снижения АД в ночное время. Это связано с тем, что в этой группе больных исходные показатели АД в среднем за сутки были несколько выше нормы (то есть выше, чем 125/80 мм рт. ст.), а в дневное и ночное время не превышали нормальных показателей (соответственно 135/85 и 120/75 мм рт. ст.). Таким образом, антигипертензивное действие карведилола в этой группе больных является оптимальным.
 

А

Б

 Рис. 1. Влияние карведилола на показатели АД по данным его суточного мониторирования: А – у пациентов с высоким офисным АД; Б – у пациентов с нормальным офисным АД. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (P<0,05–0,01). То же на рис. 2.

Снижение АД под влиянием карведилола сопровождалось существенным снижением ИВ и ИП, отражающим уменьшение “нагрузки давлением”. Эти показатели достоверно снижались для САД и ДАД в среднем за сутки и в дневное время, а для ДАД также и в ночное время.

Так, среднесуточный ИВ для САД снизился под влиянием карведилола на 19 % (P<0,01), в дневное время – на 26 % (P<0,01), среднесуточный ИВ для ДАД снизился на 29 % (P<0,01), в дневное время на 31 % (P<0,01), в ночное время – на 27 % (P<0,01). Аналогичные изменения наблюдали и для ИП. Таким образом, монотерапия карведилолом в течение 1 мес посредством снижения АД нормализует нагрузку давлением.

О влиянии карведилола на степень снижения АД в ночное время свидетельствовали изменения СИ. До лечения СИ для САД составлял в среднем (9,21±1,40) %, для ДАД – (9,13±2,07) %. Терапия карведилолом не влияла на характер циркадного ритма АД, то есть изменения СИ на фоне лечения были недостоверны. До лечения у 19 больных СИ в ночное время был оптимальным (группа “dipper”) и составлял для САД (12,3±0,5) %, для ДАД – (15,7±0,9) %, у 16 больных СИ для САД и ДАД составил соответственно (5,8±0,7) и (9,2±1,0) (группа “non-dipper”), у 5 пациентов СИ для ДАД составил (22,5±0,5) % (группа “over-dipper”). АД в группе “non-dipper” было достоверно выше как в среднем за сутки, так и в дневное и ночное время, чем в целом по группе и в группах “dipper” и “over-dipper”. Карведилол не влиял на уровень АД в ночное время у пациентов с СИ в пределах нормы. Следует отметить, что в этой группе исходные величины САД и ДАД в ночное время были в пределах нормальных показателей. Таким образом, эффект карведилола следует рассматривать как оптимальный.

В группе “non-dipper” карведилол существенно снижал как САД, так и ДАД в среднем за сутки, а также в дневное и ночное время. В группах “dipper” и “non-dipper” изменения СИ были недостоверны. Таким образом, терапия карведилолом более эффективно снижает АД у больных с его более высокими исходными цифрами, а также у больных, относящихся к группе “non-dipper”. Карведилол не оказывает существенного влияния на соотношение степени снижения АД ночью по отношению к его уровню в дневное время, хотя в группе “non-dipper” наблюдали тенденцию к увеличению СИ.

Карведилол вызывал умеренное уменьшение ЧСС на протяжении суток. Такое действие препарата было более выражено в дневное время. В дневное время ЧСС снизилась в среднем на 10 % (P<0,01), в ночное – на 4 % (P<0,05).

По полученным данным, ВАД за сутки, в дневное и ночное время на фоне терапии в среднем по группе не изменялась. Для оценки индивидуального влияния карведилола на этот показатель мы выделили группу из 12 пациентов с исходно высокой ВАД (вариабельность САД в дневное время более 15 мм рт. ст.). До лечения вариабельность САД за сутки в этой подгруппе составила (18,1±1,4) мм рт. ст., в дневное время – (17,7±1,4) мм рт. ст., в ночное время – (13,4±1,6) мм рт. ст. Через 4 нед терапии мы наблюдали достоверное снижение вариабельности САД в дневное время до (12,5±0,8) мм рт. ст. (P<0,01). Вариабельность САД в ночное время, а также вариабельность ДАД не изменялись. В группе пациентов с исходно нормальной вариабельностью САД мы отметили достоверное увеличение этого показателя в ночное время как для САД, так и для ДАД. Так, до лечения вариабельность для САД составила (10,8±0,6) мм рт. ст., для ДАД – (7,9±0,5) мм рт. ст., после лечения – соответственно (13,3±1,0) и (10,3±0,8) мм рт. ст. (P<0,01). В дневное время наблюдали достоверное снижение вариабельности САД с (11,8±0,5) до (10,3±0,3) мм рт. ст. (P<0,05). Такое увеличение вариабельности в ночное время может быть связано с исходно низкими значениями этого показателя. Монотонность циркадных ритмов считается также прогностически неблагоприятным признаком для течения заболевания, хотя и не достаточно изучена в настоящее время [2]. По-видимому, увеличение исходно низкой вариабельности АД под влиянием терапии карведилолом, отражаемое его усреднением, может быть связано с нормализацией вегетативных влияний на регуляцию АД. Таким образом, карведилол способствует нормализации ВАД, уменьшая ВАД при высоких исходных ее значениях и несколько увеличивая этот показатель при исходно низких его значениях.

Терапия карведилолом приводит к существенному снижению САД и ДАД и “нагрузки давлением” как в дневное, так и в ночное время, не влияя на СИ и нормализуя исходно нарушенную вариабельность САД и ДАД. Степень снижения АД при лечении карведилолом тем больше, чем выше оно было до лечения.

Данные о влиянии b-адреноблокаторов на уровень АД в ночное время разноречивы. В некоторых исследованиях установлена высокая антигипертензивная активность этих препаратов как в дневное, так и в ночное время суток [6, 10, 25]. Некоторые авторы считают, что эти препараты оказывают антигипертензивное действие только в дневное время и связывают это с преобладанием симпатической активности в дневные часы и уменьшением ее влияния на регуляцию АД в ночные часы [20, 27]. В ночное время в норме преобладает тонус парасимпатической нервной системы. Есть сведения, что под влиянием карведилола (25–50 мг один раз в сутки) существенно снижались АД, “нагрузка давлением” и ВАД (по данным СМАД) как в дневное, так и в ночное время у больных с ГБ II стадии через 8 нед терапии, в то время как через 2 нед лечения антигипертензивный эффект препарата был недостаточным [1]. По данным других авторов, назначение карведилола в дозе 25 мг два раза в день приводило к достоверному уменьшению ВАД в дневное время и в среднем за сутки через 3 мес терапии и не влияло на ВАД в ночное время [11].

По нашим данным, эффект карведилола на показатели СМАД более выражен в дневное время. Мы даже отметили повышение ВАД в ночное время при исходно низких ее значениях. Такое действие карведилола обусловлено, по-видимому, высоким тонусом симпатической части вегетативной нервной системы (ВНС) в дневное время по сравнению с ночным у больных, включенных в наше исследование, и ослаблением влияния парасимпатического отдела ВНС. Это подтверждается данными ВРС, полученными при 24-часовом мониторировании ЭКГ. Для больных, включенных в исследование, было характерно увеличение симпато-вагального индекса – показателя, характеризующего отношение мощности низкого спектра к высокому (LF/HF) – в дневное время и в течение суток соответственно до (3,9±0,6) и (3,1±0,5) (в норме, у здоровых людей – 1,5–2,0) [15]. В ночное время этот показатель был существенно ниже и составлял (2,5±0,4). Увеличение симпато-вагального индекса у пациентов с мягкой АГ указывает на вегетативную дисфункцию, подавление парасимпатического тонуса и преобладание симпатического тонуса ВНС.

Для комплексной оценки влияния карведилола на активность ВНС мы проанализировали показатели ВРС. По данным усредненных показателей временного и спектрального анализа ВРС терапия карведилолом способствовала нормализации баланса между симпатическим и парасимпатическим отделами ВНС. Так, через 4 нед терапии усиливалось влияние парасимпатической части ВНС на синусовый узел и барорефлекторные механизмы регуляции ЧСС, что отражалось в достоверном увеличении показателей rMSSD и pNN50 (рис. 2). Такое влияние карведилола было более выражено в дневное время, чем в ночное.
  Рис. 2. Влияние карведилола на изменения rMSSD и pNN50 у больных с гипертонической болезнью I–II стадии.

Более точно отражают активность симпатической и парасимпатической части ВНС спектральные методы анализа ВРС. При анализе этих данных выявлено, что под влиянием карведилола увеличивалась исходно сниженная среднесуточная парасимпатическая активность, в основном за счет дневных часов. Так, до лечения показатель HF в среднем за сутки составил (386,0±51,5) мс, в дневное время – (262,0±37,8) мс, через 1 мес терапии – соответственно (619,0±48,5) мс (P<0,05) и (355,0±45,5) мс (P<0,01). Хотя мощность низкочастотных колебаний достоверно не изменялась, однако этот показатель, выраженный в нормализованных единицах, под влиянием терапии существенно снижался в целом за сутки и в дневное время. Это доказывает уменьшение симпатической активности под влиянием лечения карведилолом: показатель LFn до лечения составил в среднем за сутки (69,9±2,1) %, в дневное время – (74,2±2,0) %, после лечения – соответственно (64,7±2,6) % и (66,5±2,5) % (P<0,05). Увеличение общей мощности спектра на 14 % (P<0,05) в дневное время также отражает активацию блуждающего нерва под влиянием карведилола.

Соотношение симпатических и парасимпатических влияний на ритм сердца отражает симпато-вагальный индекс (LF/HF). Мы отметили нормализацию этого показателя под влиянием терапии карведилолом. Так, за сутки он снизился с (3,1±0,5) до (2,5±0,)4 (P<0,01), в дневное время – с (3,9±0,6) до (2,8±0,5) (P<0,01). В ночное время этот показатель достоверно не изменялся. Возможно, это связано с его исходно нормальной величиной и избирательным действием карведилола.

Таким образом, терапия карведилолом способствует нормализации баланса симпатических и парасимпатических влияний на ритм сердца в течение суток в основном за счет дневных часов. Такой эффект препарата обусловлен его подавляющим действием на активность симпатической части нервной системы и активацией вагусных влияний. Препарат действует избирательно преимущественно в дневное время, когда более выражен симпато-парасимпатический дисбаланс. В то же время ночью, когда активность блуждающего нерва физиологически повышается, а симпатическая активность снижается, действие карведилола ослабевает.

В различных исследованиях было показано, что у больных с АГ повышена низкочастотная активность или соотношение LF/HF по сравнению с лицами, у которых АД в норме, что свидетельствует о преобладании активности симпатической части ВНС. По другим данным, этих различий не наблюдали [3, 4]. Показатели ВРС в значительной степени зависят от возраста, длительности заболевания, генеза АГ. Наблюдают снижение показателей ВРС при увеличении уровня АД и нарастании выраженности гипертрофии левого желудочка [5]. По данным нашего исследования, у больных с ГБ I–II стадии среднего возраста преобладают симпатические влияния и относительно снижено влияние парасимпатической части ВНС. Назначение b-адреноблокатора карведилола таким пациентам можно считать наиболее целесообразным.

Для индивидуальной оценки влияния карведилола на активность ВНС мы проанализировали изменения ВРС у пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время. Анализ данных ВРС показал, что в группе “non-dipper” снижена парасимпатическая активность в активный период и более выражены циркадные колебания показателей по сравнению с больными, у которых СИ был в норме. Так, если до лечения в группе “non-dipper” циркадный индекс (ЦИ) для LF и HF составил соответственно 0,56 и 0,34, то в группе “dipper” наблюдали достоверные, но более низкие суточные различия мощности колебаний: ЦИ для LF и HF составил соответственно 0,77 и 0,52. Более низкий уровень мощности как низкочастотного, так и высокочастотного спектра в группе “non-dipper”, возможно, свидетельствует не только о симпато-вагальной дисфункции, но и о снижение барорефлекторной чувствительности у этих больных. Терапия карведилолом способствовала повышению парасимпатической активности и нормализации как временных, так и спектральных показателей ВРС в обеих группах. В группе “non-dipper” мы отметили, что под влиянием карведилола также нормализовались циркадные колебания парасимпатической активности: ЦИ для rMSSD повысился с 0,62 до 0,73 (P<0,05), для pNN50 – с 0,29 до 0,45 (P<0,01), для HFn – с 0,71 до 0,89 (P<0,05). В группе “dipper” достоверных изменений ЦИ не отмечено. Таким образом, терапия карведилолом способствует повышению парасимпатической активности и уменьшению дисфункции ВНС, а также нормализации суточных колебаний симпато-вагальной активности у пациентов с недостаточным снижением ночного АД.

По данным литературы, у больных с АГ наблюдают снижение тонуса блуждающего нерва, увеличение LF при уменьшении циркадных колебаний [14]. Блокада b-адренорецепторов имеет непостоянный эффект на ВРС. ВРС под их влиянием может увеличиваться, уменьшаться или не изменяться в зависимости от базального тонуса ВНС. Анаприлин не вызывает существенных сдвигов большинства показателей ВРС. В то же время у пожилых людей баланс ВНС смещается в сторону доминирования парасимпатического отдела ВНС, что связано с действием анаприлина на синусовый узел [2]. При гиперсимпатикотонии, по данным ВРС, а также при сочетании гиперсимпатикотонии и высоких значений VLF препаратами выбора следует считать b-адреноблокаторы. Под влиянием карведилола восстанавливался баланс ВНС и увеличивалась рефлекторная вагальная активность у больных с хронической сердечной недостаточностью [23]. По данным нашего исследования, карведилол приводит к увеличению тонуса парасимпатической части ВНС и способствует нормализации циркадных колебаний. Такие изменения более выражены у пациентов с недостаточным снижением АД в ночное время.

Дисфункция эндотелия играет важную роль в патогенезе АГ, ее рассматривают как один из основных механизмов становления заболевания, а также как факторов риска развития осложнений [8, 17]. В последнее время проводят многочисленные исследования влияния антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия. По данным нашего исследования, в целом карведилол не оказывал существенного влияния на показатели, характеризующие функцию эндотелия: активность эндотелина-1 и простациклина существенно не изменялась. Для индивидуальной оценки влияния карведилола на функцию эндотелия мы разделили пациентов на две группы. В 1-ю группу вошли 17 больных с нормальным исходным уровнем эндотелина, во 2-ю – 14 больных с высоким исходным уровнем (более 17 пг/мл). На фоне терапии карведилолом у пациентов 1-й группы наблюдали достоверноеснижение активности эндотелина-1 и увеличение уровня простациклина в крови. У больных 2-й группы достоверных изменений уровня эндотелина, а также простациклина не происходило (рис. 3).
 

А

Б

Рис. 3. Влияние карведилола на динамику уровня эндотелина-1 (А) и простациклина (Б) у больных с гипертонической болезнью I–II стадии.

По данным литературы, у больных с АГ наблюдают увеличение активности эндотелина-1 и снижение активности простациклина в плазме крови [29]. Блокаторы b-адренорецепторов способны подавлять синтез эндотелина-1 и стимулировать образование простациклина.

Так, терапия пропранололом способствует увеличению экскреции 6-кето-простагландина F1a (активного метаболита простациклина), которая блокируется индометацином [9]. Показано, что под влиянием b-адреноблокаторов (пропранолола, метопролола и целипролола) уменьшается синтез и высвобождение эндотелина-1 из клеток эндотелия [13]. M. Yanagisava и соавторы (1989) показали, что в клетках эндотелия мРНК эндотелина-1 может активироваться под действием адреналина, тромбина и Са2+-ионофора А-23187. Стимулирующий эффект адреналина на образование эндотелина-1 осуществляется через a1-адренорецепторы, тормозится при добавлении блокатора a1-адренорецепторов празозина и не устраняется селективным блокатором a2-адренорецепторов йохимбином или блокатором b-адренорецепторов пропранололом [18]. Уменьшение активности эндотелина-1 в нашем исследовании, по-видимому, также обусловлено блокадой a1-адренорецепторов под действием карведилола. Подавление образования эндотелина-1 выявлено в культуре клеток эндотелия человека [26]. Такое действие препарата авторыне смогли объяснить уже известными механизмами действия препарата (неселективной блокадой b-адренорецепторов, селективной блокадой a-адренорецепторов, блокадой кальциевых каналов и антиоксидантной активностью). Однако антиоксидантная роль карведилола не исключена: окисленные модификации липопротеидов низкой плотности усиливают продукцию эндотелина-1 [16], а подавление перекисного окисления липидов карведилолом может способствовать уменьшению образования и высвобождения эндотелина-1 из клеток эндотелия. У больных с выраженной дисфункцией эндотелия и высоким уровнем эндотелина-1 и простациклина в крови терапия карведилолом не оказывала существенного влияния на функцию эндотелия. По-видимому, у этих пациентов дисфункция эндотелия связана с повреждающим действием на стенку сосуда не только катехоламинов, но и других факторов. Известно, что увеличение концентрации эндотелина-1 стимулирует такие вазоактивные медиаторы, как ангиотензин II, аргинин-вазопрессин, эндотелин-3, цитокины, интерлейкин-1, различные факторы роста, а также физические стимулы (гипоксия, острый стресс, свободные радикалы, эндотоксины). Пациентам с выраженной дисфункцией эндотелия, по-видимому, необходимо назначать комбинированную терапию антигипертензивными препаратами, возможно, в сочетании с ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Выводы

1. Под влиянием 4 нед терапии карведилолом в дозе 25–50 мг/сут существенно снижается среднесуточное, среднедневное и средненочное артериальное давление и нагрузка давлением. Такое действие карведилола более выражено в дневное время суток. Препарат оказывает избирательное антигипертензивное действие, снижая уровень артериального давления преимущественно у больных с его высокими уровнями и мало изменяя артериальное давление у лиц с его нормальным уровнем.
2. Карведилол обладает умеренным отрицательным хронотропным действием. Такое действие карведилола более выражено в дневное время, чем в ночное, что позволяет избежать выраженной брадикардии ночью, когда происходит естественное циркадное снижение ЧСС.
3. Терапия карведилолом способствует нормализации вариабельности АД, уменьшая вариабельность при ее исходно высокой величине и несколько увеличивая этот показатель при исходно низкой величине.
4. Терапия карведилолом способствует нормализации баланса симпатических и парасимпатических влияний на ритм сердца в течение суток. Это обусловлено его подавляющим действием на активность симпатической части вегетативной нервной системы и активацией вагусных влияний. Препарат действует избирательно – преимущественно в дневное время, когда более выражен симпато-парасимпатический дисбаланс.
5. Карведилол вызывает уменьшение концентрации эндотелина-1 и повышение уровня простациклина у больных с исходно нормальным уровнем эндотелина. У пациентов с исходно высоким уровнем эндотелина-1 карведилол не оказывает существенного влияния на выраженность дисфункции эндотелия.

1. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Терещенко С.Н., Александрия Л.Г. Карведилол в лечении среднетяжелой эссенциальной гипертонии // Клин. фармакол. тер. – 1998. – Т. 7(3). – С. 35-38.
2. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. и др. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике. Возрастные аспекты. – К., 2002. – 191 с.
3. Провоторов В.М., Лышова О.В., Чернов Ю.Н. Особенности суточной вариабельности артериального давления и сердечного ритма у больных гипертонической болезнью // 2003:http: //www.Medline.ru.
4. Рябыкина Г.В. Влияние различных факторов на вариабельность ритма у больных гипертонической болезнью // Терапевт. арх. – 1997. – № 3. – С. 55-58.
5. Рябыкина Г.В., Собалев А.В. Вариабельность ритма сердца: Монография. – М.: Стар’Ко, 1998. – 200 с.
6. Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Мищенко Л.А. и др. Оценка влияния бетаксолола (локрена) на суточный профиль артериального давления и церебральную гемодинамику у пациентов с гипертонической болезнью // Укр. мед. часопис. – 2002. – № 3(29). – С. 46-51.
7. Явелов И.С., Деев А.Д., Травина Е.Е., Грацианский Н.А. Прогностическое значение средней частоты сердечных сокращений и вариабельности ритма сердца, оцененное за короткое время в стандартных условиях в ранние сроки инфаркта миокарда // Кардиология. – 1999. – № 6. – С. 6-15.
8. Ando K., Fujjita T. Vasculature in hypertension // Nippon Rinsho. – 1997. – Vol. 55. – № 8. – P. 1994-1998.
9. Beckmann M.L., Gerber J.G., Byyny R.L. et al. Propranolol increases prostacyclin synthesis in patients with essential hypertension // Hypertension. – 1988. – № 12. – P. 582-588.
10. Campelo M., Polonia J., Serrao P., Cerquiera-Comes M. Evaluation of sympathetic nerves system using heart rate variability and plasma hormones in hypertensive patients treated with cilazapril and atenolol // Cardiology. – 1994. – Vol. 87. – P. 402-408.
11. Crippa G., Ventury C., Carrara G. Effect of antihypertensive treatment with carvedilol or lecarnidipine on blood pressure variability // Amer. J. Hypertension. – 2002. – Vol. 15, Issue 4 (Suppl. 1). – P. 50.
12. Cripps T.R., Malik M., Farrell T.G., Camm A.J. Prognostic value of reduced heart rate variability after myocardial infarction: clinical evaluation of a new analysis method // Brit. Heart J. – 1991. – Vol. 65. – P. 14-19.
13. Garlichs С.D., Zhang H., Mugge A., Daniel W.G. Beta-blockers reduce the release and synthesis of endotelin-1 in human endothelial cells // Eur. J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 29. – P. 12-16.
14. Guzzeti S., Dassi S., Pecis M. et al. Altered pattern of circadian neural control of heart period in mild hypertension // J. Hypertension. – 1991. – № 9. – P. 831-838.
15. Heart Rate Variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1043-1065.
16. Heynes W.G., Webb D.J. The endotelin family of peptides: local hormones with divers roles in health and disease // Clin. Sci. – 1993. – Vol. 84. – P. 485-500.
17. Hsueh W.A., Anderson P.W. Hypertension, the endothelial cell, and the vascular complications of diabetes mellitus // Hypertension. – 1992. – Vol. 20. – P. 253-263.
18. Inoue A., Yanagisawa M., Takuwa Y. et al. The human preproendotelin-1gen // J. Biol. Chem. – 1989. – Vol. 264. – P. 14954-14959.
19. Langner B., Lemmer B. Circadian changed in the pharmacokinetics cardiovascular effects of oral propranolol in healthy subjects // Eur. J. Clin. Pharmacology. – 1988. – Vol. 33. – P. 619-624.
20. Lund-Jonsen P., Omvik P., Nordrehaug J., White W. Carvedilol in hypertension: effects on hemodynamics and 24-hour blood pressure // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1992. – Vol. 19, № 1. – P. 27-34.
21. Mallion J.-M., Baguet J.P., Siche J.P. et al. Clinical value of ambulatory blood pressure monitoring // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17. – P. 585-595.
22. McTavish D., Campoli-Richards D., Sorkin E.M. Carvedilol: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. – 1993. – Vol. 45. – P. 232-258.
23. Mortara A., La Rovere M.T., Pinna G.D. et al. Nonselective beta-adrenergic blocking agent, carvedilol, improves arterial baroreflex gain and heart rate variability in patients with stable chronic hart failure // Amer. J. Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 1612-1618.
24. Moser M., Frishman W. Results of therapy with carvedilol, a beta-blocker vasodilatator with antioxidant properties, in hypertensive patients // Amer. J. Hypertension. – 1998. – Vol. 11. – P. 15-22.
25. Raftery E.B., Carraget M.O. Hypertension and beta-blockers. Are they all the same? // Int. J. Cardiology. – 1985. – Vol. 7. – P. 337-346.
26. Saijonmaa O., Mestarinne K., Fyhrquist F. Carvedilol and its metabolites suppress endotelin-1 production in human endothelial cell culture // Blood Press. –1997. – Vol. 6, № 1. – P. 24-28.
27. Sunberg S., Luurila O.J., Kohvakka A., Gordin A. The circadian heart rate but not blood pressure profile influenced by timing of blocker administration in hypertensives // Eur. J. Clin. Pharmacology. – 1991. – Vol. 40. – P. 4335-4336.
28. Verdecchia P., Porcelatti C., Schilattci G. et al. Ambulatory blood pressure an independent predictor of prognosis in essential hypertension // Hypertension. – 1994. – Vol. 24. – P. 793-801.
29. Uehara Y., Ishii M., Ikeda T. et al. Plasma levels of 6-keto-prostaglandin F1alfa in normotensive subjects and patients with essential hypertension // Prostaglandins Leukot Med. – 1983. – № 11. – P. 95-104.

Particularities of carvedilol influence on blood pressure daily profile, heart rate variability and endothelial function in patients with mild arterial hypertension

Y.P. Svishchenko, T.N. Ovdienko, Ye.A. Yarynkina, T.I. Kostyrya, N.I. Tchyrulneva

The aim of the study was to evaluate carvedilol influence on blood pressure, heart rate variability (HRV), endothelin-1 (E) and prostacyclin (P) level in patients with arterial hypertension. Thirty one patients with previously untreated essential hypertension (EH), stage 1–2, were treated with carvedilol (C) (73,0±1,8) mg daily. Ambulatory BP monitoring was recorded every 15 min during day time and every 30 min at night time. Heart rate variability was assessed from 24-hour and 5-minute ECG recordings. Plasma E and P levels were estimated by immunoenzyme methods. All examinations were carried out before and 4 weeks after C therapy. According to our results, C significantly reduces systolic and diastolic blood pressure (BP) and the hypertension time index during 24 hours, day and night time. C can also normalise BP variability in addition to significant antihypertensive action. Non-dipper patients had lower HRV (by LF and HF variations). Thus, there are disorders of sympathetic-parasympathetic balance and baroreflex regulation. We noted increasing parasympathetic activity and normalization of time (rMSSD, pNN50 %, SDANN) and spectral parameters (LF and HF) of HRV under C treatment in all patients. In non-dipper patients we observed normalization of circadian rhythm of the parasympathetic activity: circadian index for rMSSD increased from 0,62 to 0,73 (P<0,05), pNN50 % – from 0,29 to 0,45 (P<0,01), HFn – from 0,71 to 0,89 (P<0,05). There were no significant changes in circadian indexes in dippers. C decreases E level and increases P level in patients with normal E level before therapy, but doesn’t influence endothelial dysfunction in patients with high E level before therapy.