Ключевые слова: натрийзависимая артериальная гипертензия, суточное мониторирование артериального давления, эналаприла малеат, индапамид ретард

Развитие артериальной гипертензии (АГ) – результат нарушения равновесия между многочисленными прессорными и депрессорными механизмами регуляции артериального тонуса. Многообразие патогенетических механизмов, с одной стороны, обусловливает гетерогенность течения заболевания, с другой – отсутствие единого подхода к лечению и наличие большого количества препаратов первого ряда с различными механизмами действия. Поэтому выбор индивидуальных подходов к лечению возможен только при условии выделения ведущих патогенетических звеньев АГ у конкретного пациента. Среди больных с эссенциальной АГ (ЭАГ) большое количество пациентов с натрийзависимой АГ (НЗАГ). Иногда ставят знак равенства между НЗАГ и гипоренинной АГ, что неверно, так как патогенез НЗАГ более сложен и не всегда включает нарушения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Ведущими патогенетическими механизмами НЗАГ являются: 1) нарушение выделения натрия с констрикцией почечных артерий [15]; 2) повышение скорости проксимальной реабсорбции натрия [6]; 3) нарушение физиологической регуляции высвобождения ренина [16]; 4) снижение активности почечного калликреина [13]; 5) повышение чувствительности рецепторов к минералкортикоидам [12]; 6) гиперактивация симпатоадреналовой системы [14]; 7) повышение чувствительности к прессорным агентам [4, 5]; 8) дисфункция эндотелия [3] в результате снижения активности оксида азота [7].

В результате действия перечисленных механизмов создаются условия для развития АГ: повышение периферического сопротивления сосудов и объема циркулирующей плазмы. Поэтому при выборе препарата для коррекции артериального давления (АД) у больных с этой патогенетической формой ЭАГ предпочтение, очевидно, следует отдавать диуретикам, обеспечивающим уменьшение объема циркулирующей плазмы, и особенно – препаратам, оказывающим благоприятное влияние на тонус сосудов. С этих позиций представляет интерес индапамид ретард 1,5 мг – тиазидоподобный диуретик, который обладает дополнительными вазодилатирующими эффектами [11].

Цель исследования: сравнить влияние двух препаратов первой линии – диуретика индапамида ретарда 1,5 мг и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла малеата – у больных с натрийнезависимой и натрийзависимой артериальной гипертензией на показатели суточного мониторирования АД.

Материал и методы

Обследованы 40 пациентов с мягкой и умеренной ЭАГ. Течение АГ оценивали по уровню АД согласно рекомендациям ВОЗ (1999): диагноз мягкой АГ определяли у пациентов с уровнем систолического АД (САД) 140–159 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) 90–99 мм рт. ст., умеренной АГ – у больных с САД 160–179 мм рт. ст. и/или ДАД 100–109 мм рт. ст. В исследование включали пациентов, у которых через 2 нед после отмены всех антигипертензивных препаратов среднее офисное АД, измеренное в положении сидя в первой половине дня, было 140/90 мм рт. ст. и выше.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили с помощью аппарата “АВРМ-02М” (“Meditech”, Венгрия) через каждые 15 мин в дневное время и через каждые 30 мин в ночное время. Полученные данные анализировали с использованием программного обеспечения приборов. Определяли и анализировали следующие показатели: среднее САД и ДАД за сутки (САДсут и ДАДсут); среднее САД и ДАД в период бодрствования (САДд и ДАДд), среднее САД и ДАД в период сна (САДн и ДАДн); вариабельность САД и ДАД за сутки в дневной и ночной периоды (стандартное отклонение – СО); “нагрузку давлением” (на основании временного индекса (ВИ) и индекса площади (ИП)); суточный индекс (СИ) – относительное снижение АД в ночной период; частоту сокращений сердца (ЧСС). За верхнюю границу нормы принимали уровень АД: среднесуточный – 130/80, дневной – 140/90, ночной – 120/70 мм рт. ст. [1].

СМАД проводили на фоне низкосолевой диеты (стол № 10 по Певзнеру с содержанием поваренной соли – 2 г и ограничением жидкости до 1,5 л в сутки на протяжении 7 сут) и на фоне пероральной солевой нагрузки из расчета – 0,22 г/кг хлорида натрия, разведенного в 150 мл дистиллированной воды [2], однократно внутрь натощак в утренние часы. В день проведения нагрузки обследуемым разрешался свободный водный режим. Пациентов, у которых АД повышалось на 5 мм рт. ст. и более (по данным СМАД), считали “солечувствительными” (натрийзависимыми) [9].

По результатам исследования в группу больных с натрийнезависимой АГ (ННАГ) вошли 23 пациента в возрасте в среднем (54,2±2,4) года – 16 мужчин и 7 женщин. Группу больных с НЗАГ составили 17 пациентов в возрасте в среднем (52,4±1,9) года – 7 мужчин и 10 женщин.

Каждая клиническая группа была условно разделена на 2 подгруппы. Больным первой подгруппы в качестве монотерапии назначали эналаприла малеат (ренитек, “MSD”, США), во второй – индапамид ретард 1,5 мг (арифон ретард, “Servier”, Франция). Препараты применяли в течение 6 нед в режиме монотерапии. Эналаприла малеат назначали индивидуально, начиная с дозы 5–10 мг в сутки, в случае неэффективности дозу препарата увеличивали каждые 2 нед. Через 6 нед терапии средняя доза препарата в группе пациентов с ННАГ составила (10,9±1,5) мг, в группе с НЗАГ – (12,2±2,1) мг. Индапамид ретард назначали в дозе 1,5 мг в сутки всем больным.

Через 6 нед терапии проводили контрольное СМАД и оценивали влияние препаратов на суточный профиль АД.

Обработку данных осуществляли с помощью пакета статистического анализа в системе Microsoft Excel и пакета статистических программ Statistica 6.0. Достоверность различий средних величин оценивали при помощи t-критерия Стьюдента. Данные в таблицах и диаграмме представлены в виде (M±m).

Результаты и их обсуждение

В группе больных с ННАГ исходные цифры офисного АД составили: САД – (155,2±1,6) мм рт. ст., ДАД – (91,6±1,9) мм рт. ст., в группе с НЗАГ соответственно (150,0±2,1) и (95,3±1,3) мм рт. ст. Исходные цифры среднесуточного АД по данным СМАД в группе пациентов с ННАГ составили: САДсут – (143,8±1,8) мм рт. ст., ДАДсут – (84,2±2,3) мм рт. ст.; в группе больных с НЗАГ – соответственно (143,9±1,9) и (84,6±1,6) мм рт. ст.

Нагрузка натрием повышала как САД, так и ДАД в обеих клинических группах, однако достоверные различия по этим показателям получены только у больных с НЗАГ. У 100 % пациентов этой группы повышалось САД (в среднем до (168,3±3,4) мм рт. ст.), у большинства больных (70,5 %) в различной степени повышалось ДАД (в среднем до (98,2±3,8) мм рт. ст.). При сравнении результатов СМАД у пациентов с ННАГ и НЗАГ на фоне солевой нагрузки выявлены существенные различия показателей СИ, который снижался у 82,4 % пациентов с НЗАГ (по показателю АДсут – с (11,2±1,1) до (7,6±1,0) % , Р<0,05) и только у 30,4 % больных с ННАГ – с (12,5±0,8) до (12,2±0,8) %, Р>0,05). Кроме этого, у пациентов с НЗАГ под влиянием солевой нагрузки достоверно увеличились показатели вариабельности АД (СО САДсут – с (13,4±0,5) до (16,9±0,7) мм рт. ст., Р<0,001, СО ДАДсут – с (11,2±0,4) до (12,7±0,5) мм рт. ст., Р<0,05) и “нагрузки давлением” (по показателям ИП АДсут – с (192,1±22,7) до (357,4±32,7) мм рт. ст., Р<0,001, ВИ АДсут – с (53,1±3,7) до (65,5±4,2) %, Р<0,05). В группе больных с ННАГ статистически достоверной динамики указанных параметров под влиянием солевой нагрузки не отмечено.

Чувствительность к терапии индапамидом ретардом и эналаприла малеатом в целом в обеих группах оказалась достаточно высокой (рисунок). Оба препарата эффективно снижали как САД, так и ДАД, уменьшали “нагрузку давлением” и вариабельность АД, нормализуя при этом СИ. В среднем у больных, получавших эналаприла малеат, САДсут снизилось на (15,3±2,2) мм рт. ст. (Р<0,001), ДАД – на (3,9±0,7) мм рт. ст. (Р>0,05). У пациентов, получавших индапамид ретард, – соответственно на (17,6±2,2) и (8,6±1,8) мм рт. ст. (Р<0,001). Полученные нами данные согласуются с ранее проведенными исследованиями [10].

Рисунок. Чувствительность к терапии индапамидом ретардом и эналаприла малеатом у больных с мягкой и умеренной АГ по некоторым показателям СМАД.

Сравнительный анализ антигипертензивного влияния эналаприла малеата и индапамида ретарда на суточный профиль АД в каждой исследуемой группе отдельно выявил достоверные различия по некоторым параметрам СМАД.

Эналаприла малеат получали 11 пациентов с ННАГ (8 мужчин и 3 женщины, в возрасте в среднем – (59,5±2,4) года) и 9 пациентов с НЗАГ (5 мужчин и 4 женщины, в возрасте в среднем (51,5±3,8) года).

По исходным показателям среднесуточного АД в группе больных с ННАГ (табл. 1) было 6 пациентов с мягкой и 5 – с умеренной АГ, в группе больных с НЗАГ – 5 с мягкой и 4 с умеренной АГ.

Таблица 1 Динамика показателей СМАД под влиянием терапии эналаприла малеатом в сравниваемых группах

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,001). То же в табл. 2.

Сравнительный анализ данных СМАД отдельно в каждой подгруппе показал, что чувствительность к терапии эналаприла малеатом достоверно различается у больных с ННАГ и НЗАГ (см. табл. 1).

В группе пациентов с ННАГ нормальных величин САД достигли: САДсут – у 7 больных, САДд –у 8, САДн – у 4. В группе больных с НЗАГ – соответственно у 2, 6 и 1. Целевого уровня ДАД в группе пациентов с ННАГ достигли: ДАДсут – у 8 больных, ДАДд – у 10 и ДАДн – у 7. В группе пациентов с НЗАГ – соответственно у 3, 7 и 2 пациентов.

Анализ показателей суточного ритма (см. табл. 1) выявил положительное влияние терапии в обеих группах, несмотря на то, что статистически достоверных различий при сравнении средних величин до и после лечения не выявлено. В группе с ННАГ до начала терапии было 6 больных с суточной кривой АД типа “dipper”, 4 больных с суточной кривой типа “non-dipper” и 1 – с кривой АД типа “over-dipper”. Через 6 нед терапии в этой группе у 10 пациентов отмечена кривая типа “dipper” и у 1 больного сохранилась кривая типа “non-dipper”. В группе с НЗАГ влияние эналаприла малеата на суточный ритм АД было менее выраженным. До начала терапии в этой группе было 5 больных с кривой типа “dipper”, 2 – “non-dipper” и 2 – “night-pеaker”. Под влиянием препарата нарушенный циркадный ритм нормализовался только у одного больного, суточная кривая типа “night-pеaker” у обоих больных поменялась на “non-dipper”, у 1 больного мы отметили ухудшение этого показателя (исходная кривая типа “dipper” стала “non-dipper”).

В обеих группах эналаприла малеат приводил к уменьшению “нагрузки давлением”, однако эти параметры более существенно изменялись в группе больных с ННАГ. Так, в этой группе достоверно снизился ИП как для САД, так и для ДАД, а в группе с НЗАГ статистически достоверных различий этих показателей не выявлено.

Анализ вариабельности АД обнаружил существенные различия в группах. В группе больных с ННАГ под влиянием терапии достоверно уменьшалась вариабельность САД (в среднем за сутки и в дневные часы), в то время как в группе пациентов с НЗАГ этот показатель не только не уменьшался, но даже увеличивался (достоверно по СО САДд) (см. табл. 1).

Таким образом, несмотря на достаточно эффективную терапию эналаприла малеатом в целом в группах больных с ЭАГ, анализ показателей СМАД отдельно в каждой группе выявил существенные различия в чувствительности к терапии и в способности препарата влиять на такие параметры СМАД, как суточный ритм, вариабельность АД и “нагрузка давлением”. В целом, по данным нашего исследования, больные с ННАГ оказались более чувствительны к терапии эналаприла малеатом. Выявленные различия в эффективности препарата в группах, вероятно, можно объяснитьзначительным уменьшением активности ренина плазмы вследствие угнетающего действия натрия на РААС у “солечувствительных” пациентов (по данным некоторых исследований) [8, 17].

Индапамид ретард получали 12 пациентов с ННАГ (среди них 8 мужчин и 4 женщины, в возрасте в среднем – (49,3±3,7) года) и 8 больных с НЗАГ (2 мужчин и 6 женщин, в возрасте в среднем (51,0±3,4) года). Исходные показатели среднесуточного АД представлены в табл. 2. В группе больных с ННАГ было 5 пациентов с мягкой АГ и 7 – с умеренной АГ. В группу больных с НЗАГ вошли 7 пациентов с мягкой и 1 – с умеренной АГ.

Таблица 2 Динамика показателей СМАД под влиянием терапии индапамидом ретардом в сравниваемых группах

По данным СМАД отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД у больных обеих клинических групп, при этом значительно более выраженный антигипертензивный эффект наблюдали в группе с НЗАГ. Из 8 пациентов с НЗАГ все достигли нормального уровня АД. В этой группе САДсут снизилось на (27,3±2,4) мм рт. ст., САДд – на (23,0±2,1) мм рт. ст. и САДн – на (31,7±1,4) мм рт. ст., в группе больных с ННАГ эти же показатели снизились соответственно на (11,2±1,7), (13,3±2,0) и (9,6±1,6) мм рт. ст. При оценке чувствительности к терапии достоверных различий показателей ДАД не отмечено, в обеих группах ДАД снижалось в среднем на (8,6±0,9) мм рт. ст.

До начала терапии 11 больных в группе с ННАГ имели нормальную суточную кривую АД, а в группе с НЗАГ 4 больных имели кривую “dipper”, остальные 4 – “non-dipper”. При анализе суточного ритма отмечена статистически достоверная динамика в группе больных с НЗАГ. На фоне терапии индапамидом ретардом нормализовался СИ по САДсут и ДАДсут, при этом у всех больных наблюдали переход к кривой “dipper”. В группе больных с ННАГ существенной динамики СИ не наблюдали. Это связано с тем, что большинство больных этой группы имели нормальный суточный ритм АД, который не изменялся под действием препарата.

На фоне проводимой терапии достоверно уменьшились показатели “нагрузки давлением” в обеих группах, при этом более существенно в группе больных с НЗАГ (см. табл. 2).

Вариабельность АД существенно не изменялась, за исключением показателя ДАДсут, который достоверно снизился в группе больных с НЗАГ (с (11,0±0,6) до (9,4±0,5) мм рт. ст., Р<0,05).

Таким образом, сравнительная оценка терапевтической эффективности индапамида ретарда у больных с различными патогенетическими механизмами ЭАГ показала, что препарат более существенно влияет на суточный профиль АД убольных с НЗАГ. По данным СМАД, у больных этой группы индапамид эффективно снижает как САД, так и ДАД, уменьшает “нагрузку давлением” и вариабельность АД, нормализуя при этом СИ.

Результаты проведенного исследования выявили следующие особенности суточного профиля АД у больных с НЗАГ: значительное повышение (более 20 %) как САД, так и ДАД, нарушение нормального суточного ритма АД за счет его недостаточного снижения или повышения в ночной период, увеличение показателей “нагрузки давлением” и вариабельности АД в ответ на солевую нагрузку.

Данные, полученные в нашем исследовании, показали, что существуют различия в антигипертензивном влиянии эналаприла малеата и индапамида ретарда у больных с различной реакцией АД на солевую нагрузку. На суточный профиль АД у “соленечувствительных” больных более существенно влияет эналаприла малеат, а у “солечувствительных” – индапамид ретард. Это, возможно, позволит индапамиду ретарду занять особое место в лечении больных с натрийобъемзависимой формой ЭАГ.

Выводы

1. Проведение суточного мониторирования артериального давления с солевой нагрузкой позволяет выделить группу больных с натрийзависимой артериальной гипертензией, которая имеет особенности суточного профиля АД.
2. Сравнительная оценка эффективности терапии диуретиком индапамидом ретардом 1,5 мг и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприла малеатом у больных с разной ответной реакцией на солевую нагрузку показала, что пациенты с натрийзависимой артериальной гипертензией более чувствительны к терапии индапамидом ретардом. У “соленечувствительных” больных более выраженным антигипертензивным действием обладает эналаприла малеат.
3. У больных с натрийзависимой артериальной гипертензией, по данным суточного мониторирования артериального давления, индапамид ретард эффективно снижает как систолическое, так и диастолическое артериальное давление, уменьшает “нагрузку давлением” и вариабельность артериального давления, нормализуя при этом суточный индекс. Эналаприла малеат у “солечувствительных” пациентов не приводит к уменьшению исходной вариабельности артериального давления и даже может ее увеличить.

1. Сиренко Ю. Значение суточного мониторинга артериального давления для диагностики и лечения артериальной гипертензии // Доктор. – 2000. – № 2. – С. 21-24.
2. Харченко В.И., Люсов В.А., Рифаи М.А. и др. Солевые, водные нагрузки и водно-натриевый обмен у больных гипертонической болезнью // Терапевт. архив. – 1984. – Т. 56, № 12. – С. 48-55.
3. Bragulat E., de la Sierra A., Antonio M., Coca A. Endothelial dysfunction in salt-sensitive hypertension // Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – P. 444-448.
4. Campese V., Karubian F., Chervu I. et al. Pressor reactivity to norepinephrine and angiotensin in salt-sensitivity hypertensive patients // Hypertension. – 1993. – Vol. 2. – P. 301-307.
5. Campese V., Tawadrous M., Bigazzi R et al. Salt intake and plasma atrial natriuretic peptide and nitric oxide in hypertension // Hypertension. – 1996. – Vol. 28. – P. 335-340.
6. Chiolero A., Maillard M., Nussberger J. et al. Proximal sodium reabsorption // Hypertension. – 2000. – Vol. 36. – P. 631-637.
7. Cubeddu L., Alfieri A., Hoffman I. et al. Nitric oxide and salt sensitivity // Hypertension. – 2000. – Vol. 13. – P. 973-979.
8. Galletti F., Ctazzullo P., Ferrara I. et al. NaCl sensitivity of essential hypertensive patients is related to insulin resistance // Hypertension. – 1997. – Vol. 15, № 12 (Pt 1). – P. 1485-1491.
9. Gerdts E., Lund-Johansen P., Omvik P. Reproducibility of salt sensitivity testing using a dietary approach in essential hypertension // J. Hum. Hypertension. – 1999. – Vol. 13. – P. 375-384.
10. Lacourciere Y. Analysis of well-being and 24-hour blood pressure recording in a comparative study between indapamide and captopril // Amer. J. Med. – 1988. – Vol. 84 (Suppl. 1B). – P. 47-52.
11. Leenen F. Cardiovascular effects of indapamide in hypertensives with or without renal failure: a dose response curve // Amer. J. Med. – 1988. – Vol. 84 (Suppl. 1B). – P. 76-85.
12. Loveti E., Ferrary P., Dick B. et al. Molecular basis of human salt sensitivity: the role of the 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 84. – P. 3745-3749.
13. Madeddu P., Varoni M., Demontis M. et al. Urinary kallikrein // Kidney Int. – 1996. – Vol. 49. – P. 1422-1427.
14. Miyajima E., Yamada Y. Reduced sympathetic inhibition in salt-sensitive Japanese young adults // Hypertension. – 1999. – Vol. 12. – P. 1195-1200.
15. Schmidlin O., Forman A., Tanak M. et al. NaCl-induced renal vasoconstriction in salt-sensitive African Americans // Hypertension. – 1999. – Vol. 33. – P. 633-639.
16. Van Paassen P., de Zeeuw D., de Jong P., Navis G. Renin inhibition improves pressure natriuresis in essential hypertension // J. Soc. Nephrology. – 2000. – Vol. 11. – P. 1813-1818.
17. Weir M.R. Insulin resistant and salt-sensitivity. A renal hemodynamic abnormality? // Amer. J. Hypertension. – 1996. – Vol. 7. – P. 193-199.

The differentiated approaches to treatment of patients with arterial hypertension depending on blood pressure response to salt load

V.I. Tseluyko, A.B. L’vova

The aim of the study was to compare clinical efficacy of a diuretic indapamide-retard and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor enalapril on parameters of ambulatory monitoring of blood pressure (ABPM) in patients with different answer to sodium load. Forty patients with mild and moderate essential arterial hypertension were studied. Patients were divided to 2 clinical groups: with non-salt-sensitive (NS) and salt-sensitive (SS) arterial hypertension (AH). The patients of each group were further divided into 2 subgroups: the 1st of them included patients treated with ACE inhibitor, the 2nd – diuretic indapamide-retard as monotherapy during 6 weeks. The results of investigation showed, that indapamide-retard is more effective in comparison with ACE inhibitor in patients with SS AH. Indapamide-retard considerably reduced both systolic and diastolic blood pressure (BP), the pressure load, BP variability and normalized diurnal BP rhythm. In this patient group some parameters of BP monitoring reached the target levels in 100 % of cases. In patients with NS AH enalapril possessed more expressing influence on systolic BP.