Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, хроническая сердечная недостаточность, лозартан, нейрогуморальный эффект

Гипертрофия сердца и сердечная недостаточность представляют собой сложный комплекс расстройств, которые возникают в результате взаимодействия генетических, физиологических факторов, а также факторов окружающей среды.

Различные механические, гемодинамические, гормональные и патологические воздействия обусловливают адаптацию сердца к возрастающим потребностям в работе, что проявляется увеличением мышечной массы [8].

Перегрузка объемом приводит к освобождению факторов роста и цитокинов, обусловливающему регионарный ответ миокарда в виде концентрированной гипертрофии. Последняя активирует апоптотические сигналы, что может объяснять риск смерти, связанный с гипертрофией желудочков. Баланс между процессами апоптоза и гипертрофии миокарда определяет, будет ли развиваться дилатация полостей сердца [7]. Следовательно, процесс апоптоза является определяющим фактором перехода от компенсаторной гипертрофии к сердечной недостаточности.

К факторам, принимающим участие в развитии гипертрофии сердца, относятся пептиды, которые стимулируют G-протеинсвязанные рецепторы. Это эндотелин-1, ангиотензин II, интерлейкин-6-связанные цитокины (кардиотрофин-1) и факторы роста, активирующие рецепторную тирозинкиназу (инсулиноподобный фактор роста I) [2, 9, 13, 14].

Таким образом, молекулярные механизмы гипертрофии миокарда с последующим развитием сердечной недостаточности включают в себя активацию нейрогуморальной системы вазорегуляции.

Показано, что при лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) с целью подавления сердечного апоптоза можно использовать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента иантагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) [9]. Следует подчеркнуть, что при ХСН рекомендуют назначать АРА II лишь тем больным, которые не переносят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [6, 10, 12], тогда как в лечении артериальной гипертензии (АГ) АРА II входят в группу антигипертензивных препаратов первой линии [4].

Цель исследования – сравнить нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ лозартана у больных с ХСН и нормальным артериальным давлением и у пациентов c ХСН и артериальной гипертензией.

Материал и методы

Обследованы 98 больных с ХСН II–IV функционального класса (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца) в возрасте от 38 до 68 лет, которые на фоне базисной терапии (фуросемид, нитраты, сердечные гликозиды) получали лозартан в суточной дозе 25–75 мг в течение 3 мес. В 1-ю группу вошли 25 пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в результате ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне нормального артериального давления (АД). Во 2-ю группу вошли 73 пациента, у которых сердечная недостаточность возникла в результате умеренной и выраженной АГ (из них у 52 больных АГ сочеталась с ИБС). Контрольную группу составили 25 сопоставимых по полу и возрасту здоровых лиц.

Количественные определения уровней ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина, предсердного натрийуретического фактора (ПНУФ), инсулина, эндотелина-1, тромбоксана В2, цГМФ, 6-кето-ПГФ1a и брадикинина в плазме/сыворотке крови проводили радиоиммунологическим или иммуноферментным методом, уровень адреналина и норадреналина определяли с помощью флуорометрии.

Результаты и их обсуждение

Изменение нейрогуморальных показателей вазорегуляции под влиянием лозартана у больных с ХСН с нормальным АД в сочетании с АГ представлено в таблице.

Таблица Влияние лозартана на уровни нейрогуморальных показателей вазорегуляции у больных с ХСН с артериальной гипертензией и с нормальным артериальным давлением

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,001).

При анализе соотношения степени отклонения от нормы (t-критерий) уровней регуляторов сосудистого тонуса отметили, что до лечения у больных 1-й группы средний уровень отклонений нейрогуморальных показателей (tср=4,1) был ниже, чем в обобщенной группе больных (tср=4,5). У больных 2-й группы (tср=5,2) выявлены более выраженные расстройства нейрогуморальных механизмов регуляции сосудистого тонуса.

Полученные данные еще раз подчеркивают роль нейрогуморальной активации (активации ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, вазопрессина, ПНУФ, инсулина, брадикинина), а также дисфункции эндотелия в развитии ХСН [2, 11, 15]. При этом более высокий уровень нейрогуморальной активации у больных с ХСН при наличии АГ, вероятно, связан с комбинацией изменений показателей нейрогуморальной регуляции, характерных для ХСН, ИБС и АГ [5].

Терапия лозартаном у больных с ХСН как с АГ, так и без нее, вызывала достоверную (Р<0,05) динамику всех показателей, за исключением уровня брадикинина, который существенно не менялся (Р>0,05) (см. таблицу). Наблюдаемые нейрогуморальные эффекты лозартана обусловлены блокадой рецепторов ангиотензина ІІ 1-го типа [1].

Динамика нейрогуморальных параметров в процессе терапии проявлялась снижением активности таких вазоконстрикторов, как адреналин, норадреналин, альдостерон, вазопрессин, эндотелин-1, тромбоксан В2, снижением активности центральных вазодилататоров – ПНУФ и инсулина, а также повышением содержания вазоконстриктора ангиотензина II и местных вазодилататоров – цГМФ и 6-кето-ПГФ1a. Отмечено, что направленность динамики нейрогуморальных показателей регуляции сосудистого тонуса в процессе терапии лозартаном не зависела от наличия АГ у больных с ХСН.

Анализ изменений (t-критерий) нейрогуморальных показателей под влиянием лозартана (рисунок) показал, что у больных 2-й группы более выражена динамика уровней адреналина, норадреналина, ангиотензина II, альдостерона, вазопрессина, ПНУФ, инсулина, цГМФ, 6-кето ПГФ1a, тогда как у пациентов 1-й группы отмечены более выраженные изменения уровней эндотелина-1 и тромбоксана В2.

Рисунок. Влияние лозартана на динамику нейрогуморальных показателей вазорегуляции у больных с ХСН в зависимости от наличия/отсутствия артериальной гипертензии.

Таким образом, у больных с ХСН и АГ по сравнению с пациентами с нормальным АД лозартан более значительно подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой, антидиуретической и симпатоадреналовой систем, ПНУФ и гиперинсулинемию. А у больных с ХСН и нормальным АД отмечено более выраженное влияние препарата на вазоконстрикторные механизмы регуляции функции эндотелия.

Как у пациентов с нормальным АД, так и у больных с АГ, угнетающее влияние лозартана на механизмы вазоконстрикции в эндотелии (эндотелин-1, тромбоксан В2) было более выраженным, чем его активизирующее влияние на механизмы вазодилатации (цГМФ, 6-кето-ПГФ1a), что способствовало разрушению патогенетической вазоконстрикторной матрицы заболевания.

Для оценки нейрогуморального эффекта лозартана в сравниваемых группах были использованы средние значения t-критериев всей совокупности показателей. При этом нейрогуморальный эффект лозартана был более выражен у больных 2-й группы (tср=3,5; P<0,001), чем у пациентов 1-й группы (tср=3,1; P<0,001). Предположительно, это можно было объяснить тем, что у больных с АГ при титрации достигались более высокие дозы препарата (50–75 мг/сут), чем у больных с нормальным АД (25–50 мг/сут). Ранее уже отмечали зависимость нейрогуморального эффекта лозартана от принимаемой дозы: стабильного снижения уровня альдостерона в плазме можно достичь только при применении препарата в дозе 80 мг в сутки и особенно 120 мг в сутки [3].

Нами было изучено влияние лозартана на динамику уровней вазоконстрикторов и вазодилататоров у пациентов с ХСН и АГ. У больных 2-й группы отмечали более выраженное нормализующее влияние препарата на уровень вазоконстрикторов (tср=4,1) по сравнению с больными 1-й группы (tср=3,5). А динамика уровней вазодилататоров у больных 1-й (tср=2,5) и 2-й групп (tср=2,6) была одинаковой.

Таким образом, нейрогуморальный профиль при хронической сердечной недостаточности зависит от наличия артериальной гипертензии в анамнезе заболевания. Применение лозартана у больных с хронической сердечной недостаточностью вызывает более значимое снижение уровней вазоконстрикторов при артериальной гипертензии, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением.

Литература

1. Круглый стол: “Перспективы лечения сердечно-сосудистых заболеваний в XXI веке: место блокаторов рецепторов ангиотензина II” // Кардиология. – 1999. – № 6. – С. 86-96.
2. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. – Х.: Торсинг, 2000. – 432 с.
3. Метелица В.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Лекция // Терапевт. архив. – 1996. – № 8. – С. 64-67.
4. Сіренко Ю.М. Медикаментозна профілактика інсульту у хворих на артеріальну гіпертензію // Укр. кардіол. журн. – 2002. – Додаток 1. – С. 3-8.
5. Carey R.M., Wang Z.Q., Sigary H.M. Role of the angiotensin type 2 receptor in the regulation of blood pressure and renal function // Hypertension. – 2000. – Vol. 35. – P. 155.
6. Cohn J. N., Tognoni G., for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345, № 23. – P. 1667-1675.
7. Hirota H., Chen J., Betz U.A.K. et al. Loss of a gp130 cardiac muscle cell survival pathway is a critical event in the onset of heart failure during biomechanical stress // Cell. – 1999. – Vol. 97. – P. 189-198.
8. Hunter J.J., Chien K.R. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341, № 17. – P. 1276-1283.
9. Kang P.M., Izumo S. Apoptosis and heart failure // Circulation Research. – 2000. – Vol. 86. – P. 1107-1110.
10. Komajda M. Are angiotensin II receptor blockers indicated in chronic heart failure? // Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 1-2.
11. Liu J.-L., Zucker I.H. Regulation of sympathetic nerve activity in heart failure // Circulation Research. – 1999. – Vol. 84. – P. 417-423.
12. Pitt B., Poole-Wilson P., Segal R. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heartfailure: randomized trial. The losartan heart failure survival study ELITE II // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 1582-1587.
13. Sadoshima J. Cytokine actions of angiotensin II // Circulation Research. – 2000. – Vol. 86. – P. 1187.
14. Schaper J., Elsasser A., Kostin S. The role of cell death in heart failure // Circulation Research. – 1999. – Vol. 85. – P. 867-869.
15. Weber K.T. Aldosterone in congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345, № 23. – P. 1689-1697.

Features of neurohumoral effects of losartan in patients with chronic heart failure and arterial hypertension

L.B. Ushkvarok

The purpose of research – to compare neurohumoral effects of losartan in patients with chronic heart failure (CHF) on background of normal blood pressure or arterial hypertension (AH). 98 patients with CHF of II–IV functional classes NYHA in the age from 38 till 68 years, among them 73 with AH, were surveyed. On background of basic therapy all patients received losartan 25–75 mg/day during 3 months. It was shown that neurohumoral profile at CHF depends on presence of AH. In patients with CHF and AH losartan suppressed activity of renin-angiotensin-aldosterone, antidiuretic and sympato-adrenal systems, atrial natriuretic factor and hyperinsulinaemia more considerably. Whereas in patients with CHF and normal blood pressure losartan revealed more expressed influence on vasoconstrictor mechanisms of regulation of endothelial function.