Ключові слова: антагоністи кальцію, амлодипін, артеріальна гіпертензія, атеросклероз, серцева недостатність
Незважаючи на тривалу дискусію та застереження щодо безпеки клінічного застосування антагоністів кальцію (АК) при кардіологічних захворюваннях [4, 14, 34], ці препарати залишаються в сучасних терапевтичних стандартах засобами вибору в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ) та хронічної ішемічної хвороби серця (ІХС) [16, 25]. Переваги АК – потужна вазодилатуюча дія, відчутний ефект зниження артеріального тиску (АТ) у різних категорій пацієнтів з АГ, виражений антиангінальний ефект, відсутність несприятливого впливу на показники вуглеводного та ліпідного обміну, потенційна можливість застосування при багатьох супутніх захворюваннях: цукровому діабеті, бронхіальній обструкції, стенотичних ураженнях артерiй головного мозку та нижнiх кiнцiвок, cиндромі Рейно, безпека та доведена ефективність лікування хворих літнього віку та пацієнтів з ізольованою систолічною АГ [3, 19].
Протягом останнього десятиліття еволюція застосування АК здійснювалася в кількох напрямках: 1) перевірка за критеріями доказової медицини відомих показань для застосування цієї групи препаратів (АГ, ІХС, хронічна серцева недостатність (ХСН)); 2) розробка нових показань для застосування АК на основі вивчення тонких механізмів впливу цих препаратів (антиатеросклеротична, антипроліферативна, антитромбоцитарна дія); 3) оцінка в контрольованих дослідженнях удосконалених форм відомих АК, препаратів із селективністю до певних відділів судинного русла і представників нових поколінь групи АК з більш досконалими фармакологічними властивостями та кращою переносимістю. З огляду на кількість проведених контрольованих досліджень і пацієнтів, які брали в них участь, безперечним “лідером” серед препаратів з групи АК останнім часом став амлодипін. При наявності широкого вибору дигідро піридинових АК підставою для широкого впровадження цього препарату стали його особливі фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості [29]. Механізми дії та можливості клінічного застосування амлодипіну були узагальнені нами понад 5 років тому [1]. За цей час закінчено ряд контрольованих досліджень ефективності амлодипіну у пацієнтів з АГ [7], судинними захворюваннями [40] i ХСН [32]. Результати цих та багатьох інших досліджень, здійснених з використанням нових методичних можливостей та на величезному клінічному матеріалі, дозволяють удосконалити розуміння механізмів дії та визначають необхідність у переоцінці показань для клінічного застосування амлодипіну.
Клінічна фармакологія амлодипіну
Механізми дії та основні фармакодинамічні властивості. За хімічною структурою амлодипін належить до дигiдропiридинових АК “судинорозширюючого типу”, які селективно впливають на гладку мускулатуру судин. Основний механізм дії амлодипіну полягає у зменшенні входу в клітини іонів Са++ через вольтаж-чутливі канали типу L, наявні у багатьох тканинах, у тому числі гладком’язових клітинах міокарда і судинної стінки. Подібно до інших препаратів з групи АК, амлодипін взаємодіє із специфічними високоафінними місцями зв’язування (рецепторами), які розташовані на субодиниці a1 комплексу каналу в ділянці його позаклітинної поверхні.
Місця зв’язування АК дигідропіридинового типу складаються принаймні з трьох відмінних за хімічною структурою частин, здатних розпізнавати молекули цих препаратів. Дві з них містяться глибоко всередині комплексу іонних каналів [29]. Представники дигідропіридинових АК, які не мають заряду при фізіологічній рН, такі як ніфедипін і фелодипін, здатні пройти через гідрофільні і гідро фобні внутрішньомембранні шляхи і досягнути місць, де відбувається зв’язування. Натомість іонізовані сполуки, такі як амлодипін, характеризуються повільним проходженням через гідрофобні ділянки ліпідних шарів мембран, що забезпечує певні переваги [10]. Сповільнене попадання всередину клітини дозволяє запобігти внутрішньоклітинному накопиченню препарату і функціональному пошкодженню органел. Крім того, дуже повільно відбуваються зв’язування і звільнення молекул амлодипіну з відповідних високоафінних рецепторів [29].
Зниження артеріального тиску. Терапевтичний ефект амлодипіну переважно зумовлений зменшенням периферичного опору судин і зниженням пiслянавантаження на серце. Завдяки вираженій селективності до судин (приблизно у 80 разів більшій, ніж до міокарда) основним механізмом досягнення антигіпертензивного ефекту препарату є зменшення периферичного опору судин, а не зменшення серцевого викиду чи ударного об’єму [24]. Зниження рівня АТ на фоні застосування амлодипіну відбувається поступово, без рефлекторної тахікардії, істотних змін виділення натрію чи рідини з організму [21]. Воно не супроводжується істотними змінами добових коливань АТ, дисбалансом ліпідів, гіперглікемією, гіперінсулінемією, інсулінорезистентністю, гіперкатехоламінемією. Стійке збереження антигіпертензивної дії препарату після одноразового прийому протягом 24 годин дозволяє знижувати рівень АТ у нічні та найбільш вразливі ранкові години [17]. Для тривалого лікування амлодипіном не характерні тахіфілаксія та зміни екскреції альбумінів із сечею [31]. На фоні застосування амлодипіну зменшується опір вінцевих судин, спостерігається дилатація легеневих артерій, збільшується кровотік у вінцевих і ниркових артеріях [35, 38]. У дозах, достатніх для зниження рівня АТ, препарат не викликає клінічно виражених змін електрофізіологічних властивостей кардіоміоцитів, функції синоатріального і атріовентрикулярного вузлів [47]. З огляду на відсутність негативних метаболічних ефектів та добру переносимість при тривалому застосуванні, амлодипін нерідко застосовують як “еталонний” препарат порівняння у контрольованих дослідженнях ефективності антигіпертензивних засобів, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом і нефропатією [22,43].
Запобігання ішемії. В експерименті попереднє лікування амлодипіном сприяло покращанню функціонального стану та метаболізму кардіоміоцитів на фоні реперфузії [27]. Доведені механізми кар діопротекторної дії амлодипіну – зменшення перевантаження клітин іонами Са2+, збереження функції мітохондрій, підвищення порогу виникнення фібриляції шлуночків, зменшення втрати енергетичних субстратів, покращання систолічного вкорочення волокон. Важливого значення надають також покращанню коронарного кровопостачання та зменшенню потреби міокарда в кисні. На відміну від багатьох інших АК, амлодипіну не притаманна негативна інотропна дія [10]. Поступове досягнення ефекту вазодилатації, стабільність концентрації в плазмі, відсутність гіперкатехоламінемії, стимуляції ренін-ангіотензинової системи та рефлекторної тахікардії, антиоксидантна дія забезпечують здатність препарату запобігати епізодам стенокардії, поліпшувати толерантність до фізичного навантаження і, загалом, безпеку та ефективність застосування амлодипіну в пацієнтів з хронічними формами ІХС [36, 44]. У дослідженні за участю 1630 пацієнтів із стабільною стенокардією напруги після 3 місяців терапії амлодипіном у 51 % зникли ангінозні напади [8], причому протиішемічний ефект препарату може утримуватися принаймні протягом 2 років [26]. У дослідженні CAPE за участю 250 пацієнтів ефективність амлодипіну в корекції ангінозних нападів була достовірно більшою, ніж плацебо [12]. Очевидно, протиішемічна дія амлодипіну пояснюється двома основними механізмами: 1) зменшенням післянавантаження без рефлекторної тахікардії, із зменшенням потреби та споживання міокардом кисню; 2) дилатацією вінцевих артерій і артеріол, у тому числі тих, які постачають ішемізовані ділянки міокарда [17].
Захист нирок. Застосування амлодипіну в пацієнтів з АГ характеризується відчутною нефропротекторною дією. До сприятливих ефектів препарату відносять зменшення опору ниркових артерій, збільшення швидкості гломерулярної фільтрації, зменшення концентрації креатиніну в сироватці крові; при цьому рівень мікроальбумінурії в сечі залишається незміненим або зменшується [35]. Збереження ниркового кровотоку, незважаючи на зниження системного АТ, пояснюють двома факторами: безпосереднім ефектом дилатації ниркових артерій і послабленням впливу циркулюючих вазоконстрикторів, зокрема ангіотензину ІІ і ендотеліну-1 [29]. На фоні прийому препарату спостерігали також деяке збільшення екскреції натрію, пов’язане з пригніченням реабсорбції натрію в канальцях, та індукованої вазопресином стимуляції транспорту натрію і води. Воно не супроводжувалося змінами активності реніну в плазмі та рівня альдостерону в сироватці крові [29].
Антитромбоцитарні властивості. Останнім часом значну увагу привернула антитромбоцитарна дія амлодипіну. Хоча в тромбоцитах немає кальцієвих каналів типу L, певні препарати з групи АК, у тому числі амлодипін, зменшують активність тромбоцитів у пацієнтів з гіпертензією. Можливий механізм досягнення цього ефекту на фоні прийому амлодипіну – зміни фізико-хімічних властивостей тромбоцита при входженні молекул препарату в подвійний ліпідний шар його мембрани. Певного значення надають також поступовому зменшенню рівнів аденозинтрифосфату і колагеноіндукованої агрегації тромбоцитів (на 20–50 %) при лікуванні амлодипіном [18].
Антиатеросклеротична дія. Інший перспективний напрямок застосування амлодипіну пов’язаний з його антиатеросклеротичними властивостями. Загалом, кальцій є медіатором низки подій, асоційованих з формуванням атеросклеротичних пошкоджень судин, а препарати з групи АК пригнічують деякі етапи цих процесів. Завдяки зменшенню периферичного опору судин ці препарати запобігають підвищенню напруження стінки судин, пригнічують міграцію та проліферацію гладком’язових клітин судин, зменшують активність мітогенних факторів росту, сповільнюють синтез колагену [17]. Для амлодипіну доведена здатність забезпечувати модуляцію метаболізму ліпідів через вплив на експресію генів, які визначають активність ряду ключових ензимів і рецепторів; цей препарат дещо поліпшує співвідношення в плазмі ліпопротеїнів високої і низької щільності, стабілізує стан мембран плазми, збагачених вільним холестерином [29]. Отже, антиатеросклеротична дія амлодипіну, передусім, зумовлена впливом препарату на ключові етапи формування атеросклеротичних пошкоджень судин і певною мірою пояснюється зниженням вмісту ліпідів у плазмі крові.
Регрес гіпертрофії лівого шлуночка і захист судин. Одна з найважливіших органопротекторних властивостей амлодипіну – здатність забезпечувати регрес гіпертрофії лівого шлуночка. В експериментальних моделях гіпертензії, а також у клінічних дослідженнях тривале застосування амлодипіну стійко зменшувало вираженість гіпертрофії та фіброзу міокарда, поліпшувало діастолічне наповнення і не погіршувало систолічну функцію лівого шлуночка [2, 11, 28]. За даними закінчених нещодавно досліджень ELVERA i FOAM, за здатністю зменшувати масу міокарда лівого шлуночка при тривалій антигіпертензивній терапії амлодипін не поступався інгібіторам ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), відповідно лізиноприлу і фо зиноприлу [45, 50]. Прийом амлодипіну протягом 6 місяців дозволив також зменшити опір судин передпліччя, що може вказувати на здатність цього препарату забезпечувати захист стінки судини [6].
Фармакокінетичні властивості. Після перорального прийому амлодипін повільно, але майже повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Хоча найвища концентрація в плазмі досягається лише через 6–12 годин, біодоступність препарату дуже висока – від 60 до 80 %, причому вона не залежить від прийому їжі [15]. Близько 95 % препарату зв’язується з білками плазми [41], а об’єм розподілу в тканинах може досягати 21 л/кг, що значно перевищує такий для інших АК (фелодипіну – від 4 до 10 л/кг, ніфедипіну – близько 2 л/кг) [29].
Подібно до інших АК, амлодипін підлягає метаболізму в печінці, який відбувається дуже повільно, причому метаболізм першого проходження, або передсистемний, є мінімальним. Початковий етап метаболізму передбачає окиснення та гідроліз ефірної групи бокового ланцюга молекули препарату [10]. Утворені після цього фармакологічно інертні метаболіти елімінуються з фекаліями і сечею. Повільні метаболізм та виведення амлодипіну зумовлюють його тривалу дію. Час напіввиведення становить 35–50 годин, що забезпечує ефективність препарату при застосуванні один раз на добу [17], дає змогу уникнути істотних коливань антигіпертензивної та антиангінальної дії, а також синдрому відміни. На відміну від багатьох інших АК, для амлодипіну не властиве досягнення швидкого пікового ефекту, який потім так само швидко зникає [20]. Після прийому першої дози препарату (5 мг) ефект зниження АТ з’являється поступово і стає відчутним лише через 24–48 годин. А після досягнення постійної концентрації в плазмі (через 6 тижнів після початку терапії) коливання антигіпертензивного ефекту є незначними [13]. Важливо, що ниркова недостатність не впливає на концентрацію амлодипіну в плазмі та час його напіввиведення. Швидкість елімінації препарату і концентрація його в плазмі змінюються лише при печінковій недостатності [5].
Наголосимо, що елімінація амлодипіну у пацієнтів віком понад 65 років сповільнюється. У пацієнтів літнього віку з гіпертензією, які отримували амлодипін у дозі від 2,5 до 10 мг, порівняно з більш молодими пацієнтами, спостерігали збільшення часу напіввиведення препарату, площі під кривою концентрації в плазмі та максимальної концентрації амлодипіну, а також зниження кліренсу препарату в плазмі [5]. З огляду на це, незважа ючи на істотні коливання цих параметрів у різних обстежених, титрування дози препарату у літніх пацієнтів доцільно здійснювати повільніше, ніж у пацієнтів молодого віку [17].
Внаслідок високої біодоступності і повільного виведення амлодипіну з організму співвідношення найбільшої і найменшої концентрації в плазмі протягом доби становить близько 1,5. В інших АК цей показник значно більший, наприклад, в ісрадипіну – 13,5, а в ніфедипіну-ретарду – 10,4 [29].
На відміну від інших препаратів iз групи АК (верапамілу, дилтіазему і нікардипіну), прийом амлодипіну в дозі 5–10 мг не впливав на фармакокінетику дигоксину і циклоспорину у здорових волонтерів або пацієнтів після пересадки нирки. Супутнє призначення циметидину не змінювало фармакокінетичні властивості амлодипіну [17]. Дослідження в умовах in vitro вказують на те, що прийом амлодипіну не впливає на зв’язування з протеїнами дигоксину, варфарину, фенітоїну або індометацину. При застосуванні препарату не змінювався показник протромбінового часу і не було потреби в корекції дози варфарину. При застосуванні амлодипіну разом з іншими антигіпертензивними засобами, нестероїдними протизапальними препаратами, антибіотиками та пероральними гіпоглікемічними засобами не спостерігали несприятливих проявів взаємодії ліків [29].
Висока біодоступність, незначні коливання концентрації в плазмі крові упродовж доби, найтриваліший серед АК період напіввиведення і особливий спосіб зв’язування з рецепторами, завдяки якому забезпечуються поступові початок та припинення дії (причому без застосування спеціальних лікарських форм для сповільненого надходження діючої речовини в кров), дали підстави класифікувати амлодипін як АК третього покоління [46]. Принципово нові фармакокінетичні власти вості амлодипіну забезпечують високу антигіпертензивну і антиангінальну ефективність цього препарату при одноразовому прийомі протягом усієї доби. Після досягнення стабільної концентрації препарату антигіпертензивна дія амлодипіну може утримуватися до 48 годин. Отже, фармакологічна дія амлодипіну є справді тривалою, на відміну від удосконалених фармакологічних форм інших АК, які забезпечують поступове надходження у кров діючої речовини (табл. 1). Фармакокінетичними властивостями амлодипіну визначаються можливість його застосування один раз на добу, відсутність потреби у зменшенні доз у літніх пацієнтів та при нирковій дисфункції, а також деякі інші переваги клінічного застосування (табл. 2).
Таблиця 1
Класифікація антагоністів кальцію (адаптовано за [46])
Таблиця 2
Особливості фармакокінетики та переваги клінічного застосування амлодипіну
У пацієнтів з гіпертензією, стабільною стенокардією або вазоспастичною стенокардією, у літніх осіб та пацієнтів з ураженням нирок добова доза амлодипіну звичайно становить 5–10 мг. З огляду на повільне досягнення максимальної дії, дозу потрібно збільшувати повільно. Оптимального антигіпертензивного ефекту в певній дозі можна очікувати через 6–8 тижнів лікування [17].
Зручна для практичного застосування генерична форма амлодипіну, яка нещодавно з’явилася в Україні, – емлодин виробництва компанії “Егіс” (Угорщина). Це перша форма препарату, наявна у трьох дозуваннях: 2,5; 5 і 10 мг. Наголосимо, що амлодипін у дозі 2,5 мг можна призначати в різних клінічних ситуаціях: 1) на початку антигіпертензивної терапії, особливо у пацієнтів літнього віку; 2) у випадках появи побічних ефектів у більш високих дозах; 3) під час комбінованої антигіпертензивної терапії, коли застосовують малі дози двох–трьох препаратів. Застосування якісного генеричного засобу з доведеною біоеквівалентністю до оригінального препарату вигідне з фармакоекономічної точки зору. Завдяки цьому розширюється спектр пацієнтів, для яких стають доступними переваги терапії амлодипіном.
Переносимість і побічні ефекти. Результати клінічних досліджень свідчать про кращу переносимість амлодипіну, порівняно з АК короткотривалої дії, а також ніфедипіном-ретардом, та високу прихильність пацієнтів до лікування цим препаратом [9]. За даними мета-аналізу результатів застосування амлодипіну в 12 381 пацієнтів, які брали участь у 16 послідовних клінічних дослідженнях, побічні події були зареєстровані у 15 % пацієнтів, які приймали цей препарат. Понад 43 % випадків побічних ефектів припадали на периферичні набряки, зумовлені принциповим механізмом дії амлодипіну – вазодилатацією (наголосимо, що найкращим засобом корекції цих побічних ефектів є поєднання амлодипіну з інгібіторами АПФ). Втім, лише в 3 % випадків лікування було припинене з огляду на побічні ефекти препарату [37]. В іншому сукупному аналізі результатів 40 подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень небажані події були зареєстровані відповідно в 30 і 22 % пацієнтів, які отримували амлодипін (n=1775) або плацебо (n=1213). Загальна частота побічних подій була на 12 % більшою в пацієнтів, які приймали 10 мг препарату, порівняно з нижчими дозами. Хоча частота випадків припинення лікування була подібною в групах амлодипіну і плацебо (відповідно 1,1і 0,7 %), застосування амлодипіну асоціювалося з достовірно більшою частотою виникнення набряків (відповідно 9,8 і 2,3 %), почервоніння шкіри (відповідно 2,4 і 0,5 %) і втоми (відповідно 4,6 і 2,9 %). Іншими небажаними подіями, асоційованими з прийомом амлодипіну, були головний біль (8,1 %), нудота (2,8 %) і запаморочення (3 %); втім ці події однаково часто зустрічалися в групі плацебо [31]. Добру переносимість препарату, порівняно з іншими АК, пояснюють його селективністю до стінки судини та фармакокінетичними особливос тями, зокрема поступовим досягненням ефекту вазодилатації, незначними коливаннями концентрації в плазмі крові та пролонгованим часом напіввиведення [29]. За даними дослідження TOMHS, застосування амлодипіну не погіршувало і дещо покращувало показник асоційованої із станом здоров’я якості життя. У цьому дослідженні після застосування протягом 4 років переносимість амлодипіну оцінили як добру 83 % пацієнтів, порівняно з 66–78% в групах терапії ацебутололом, хлорталідоном, доксазозином або еналаприлом [30].
Загалом, амлодипін показаний при серцево-судинних захворюваннях, асоційованих із структурно-функціональними ураженнями судинного русла, зокрема при АГ, стабільній і вазоспастичній стенокардії, минущій кульгавості та синдромі Рейно, у тому числі у пацієнтів з хронічними обструктивними захворюваннями легень та іншими супутніми станами. Місце амлодипіну серед АК третього покоління, можливість ефективного та безпечного застосування препарату при АГ з ураженнями органів-мішеней визначається його сприятливими фармакодинамічними властивостями та перевагами фармакокінетики. Результати багатьох досліджень свідчать про ефективність та безпеку застосування амлодипіну в пацієнтів різних вікових груп, з ураженнями нирок та цукровим діабетом. Але остаточне місце амлодипіну в медикаментозному лікуванні АГ, атеросклерозу і ХСН з позицій доказової медицини можна було встановити лише у великих контрольованих дослідженнях.
Дослідження ALLHAT: доведена ефективність амлодипіну у хворих з есенціальною гіпертензією
Численні дослідження тривалістю від 4 тижнів до 4 років, проведені наприкінці 1980-их – на початку 1990-их років, дозволили встановити виражену антигіпертензивну ефективність амлодипіну [17]. У порівняльних дослідженнях за здатністю знижувати рівень АТ амлодипін в якості монотерапії не посту пався препаратам з груп b-адреноблокаторів, АК або інгібіторів АПФ. Втім, очевидною була потреба в здійсненні великого дослідження ефективності амлодипіну з “жорсткими” кінцевими точками.
У 1994 році Національний Інститут серця, легенів і крові США почав дослідження ALLHAT – найбільше порівняльне дослідження ефективності антигіпертензивних засобів [7]. Колосальне за обсягом і вартістю дослідження, яке тривало майже 9 років і в якому загалом взяли участь 42 000 пацієнтів, спланували для того, щоб порівняти вплив діуретиків і більш нових антигіпертензивних засобів, у тому числі АК, у первинній профілактиці серцево-судинних ускладнень АГ. У дослідження включали пацієнтів віком понад 55 років з АГ і принаймні одним додатковим фактором ризику ІХС. Серед учасників дослідження 36 % становили пацієнти з цукровим діабетом. На першій сходинці сліпим способом рандомізовано призначали антигіпертензивну терапію одним з чотирьох порівнюваних препаратів, у тому числі хлорталідоном (15 255 пацієнтів) і амлодипіном (9048 пацієнтів). Пацієнти з двох інших груп отримували лізиноприл і доксазозин; аналіз результатів лікування в цих групах виходить за межі тематики цієї публікації. За недостатнього ефекту зниження АТ на другій сходинці відкритим способом додавали атенолол, резерпін або клонідин, на третій – гідралазин, до досягнення цільових показників АТ 140/90 мм рт. ст. і менше. Первинною кінцевою точкою дослідження була загальна кількість випадків фатальних ускладнень ІХС і нефатального інфаркту міокарда. Вторинними кінцевими точками були смертність від усіх причин, кількість випадків фатального і нефатального інсульту, загальна кількість випадків інфаркту міокарда, коронарної реваскуляризації і нестабільної стенокардії, а також кількість випадків виникнення серцево-судинних захворювань (ІХС, інсультів, ХСН і захворювань периферичних артерій). Передбачалося, що великий обсяг дослідження і значна тривалість спостереження (від 4 до 8 років) дозволять виявити відносно невеликі відмінності впливу досліджуваних препаратів на серцево-судинні ускладнення АГ – відмінності, пов’язані зі специфічними особливостями фармакологічної дії. Фактично, це дослідження було покликане закінчити дискусії про переваги та недоліки представників різних груп антигіпертензивних засобів, у тому числі амлодипіну.
Середня тривалість спостереження становила 4,9 року. У групі амлодипіну 87,6 % пацієнтів продовжували приймати препарат через рік після початку дослідження, 80,4 % – через 5 років. Досягнутий рівень систолічного АТ був на 1,1 мм рт. ст. вищим у групі амлодипіну. Незважаючи на це, при порівнянні груп амлодипіну і хлорталідону не спостерігали достовірних відмінностей щодо частоти виникнення первинної кінцевої точки (відносний ризик 0,98; 95 % довірчий інтервал 0,90–1,07), а також вторинних кінцевих точок, зокрема смертності від усіх причин, сумарної частоти випадків ІХС, виникнення інсульту, сумарної частоти випадків серцево- і церебросудинних захворювань, стенокардії, реваскуляризації вінцевих артерій, захворювання периферичних артерій, раку та кінцевої стадії захворювання нирок (рис.). Погіршання функції нирок (оціненої за рівнями креатинінемії) дещо повільніше відбувалося в групі амлодипіну. Частота виникнення нового цукрового діабету була меншою у групі амлодипіну, ніж хлорталідону. Інша відмінність між групами полягала у більшій частоті виникнення ХСН у групі амлодипіну. Втім, деякі з використаних критеріїв діагностики серцевої недостатності (набряки нижніх кінцівок) могли зумовити гіпердіагностику цього клінічного синдрому. Крім того, згідно з протоколом дослідження, чимало пацієнтів припинили здійснюване раніше лікування, у тому числі діуретиками, до початку прийому досліджуваного препарату, а це могло спричинити ще більше зростання частоти виникнення набряків в групі амлодипіну. Фактично, у цій ситуації мало місце порівняння результатів продовження терапії діуретиком і переходу на інший антигіпертензивний засіб [16]. З огляду на це, висновок про сприяння виникненню ХСН на фоні застосування амлодипіну (так само, як і при лікуванні лізиноприлом і хлорталідоном) слід інтерпретувати з обережністю [49].
Загалом, результати дослідження ALLHAT не дозволяють категорично говорити про переваги однієї групи антигіпертензивних засобів порівняно з іншою. Ефективний контроль рівня АТ у більшості пацієнтів з АГ вимагає поєднання антигіпертензивних засобів, причому всі групи препаратів, випробувані у дослідженні ALLHAT, у тому числі амлодипін, можуть бути компонентами цих комбінацій. Крім того, антигіпертензивна ефективність різних груп препаратів і навіть різних представників однієї фармакологічної групи характеризується істотними індивідуальними особливостями. Водночас слід зазначити, що результати лікування амлодипіном у цьому дослідженні не залежали від віку пацієнтів, статі, раси та наявності цукрового діабету. Отримані дані переконливо доводять універсальність антигіпертензивної дії амлодипіну та здатність цьо го препарату запобігати ускладненням АГ у різних категорій пацієнтів, принаймні не меншою мірою, ніж при застосуванні діуретичного засобу. Після дослідження ALLHAT є всі підстави вважати амлодипін безпечним і добре переносимим антигіпертензивним засобом з доведеною ефективністю, який може призначатися в якості моно- і комбінованої терапії. Результати застосування амлодипіну в дослідженні ALLHAT стали загалом вагомим аргументом на користь подальшого застосування АК як оптимальних засобів лікування АГ [16].
Дослідження PREVENT: антиатеросклеротична дія амлодипіну
Механізми патогенезу системної АГ i атеросклерозу мають багато спільних ланок та тісно пов’язані між собою. З одного боку, гемодинамічний фактор, нейрогуморальні субстанції (ангіотензин ІІ, норадреналін, ендотелін тощо), а також гіперінсулінемія можуть запускати процес формування та прогресування атеросклеротичних уражень. З іншого боку, атерогенно змінена стінка судини сприяє підвищенню АТ. Від вираженості атеросклерозу різних відділів судинного русла значною мірою залежить поява ускладнень АГ. Основним фактором виникнення церебрального тромбозу, інфаркту міокарда, ішемії нижніх кінцівок є прогресування атеросклерозу відповідних судин. Але всі ці ускладнення значно частіше та раніше формуються у пацієнтів з АГ, ніж в осіб з нормальним рівнем АТ.
Істотне значення у патогенезі атеросклерозу відіграють іони Са++ [3]. Їх відкладення у стінці артерій починається з дитинства і прогресує з кожним роком. Встановлено різноманітні механізми реалізації проатеросклеротичної дії іонів Са++:
Дослідження PREVENT – проспективне, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, в якому порівнювали вплив амлодипіну і плацебо на розвиток та прогресування атеросклеротичних пошкоджень у вінцевих і сонних артеріях у 825 хворих віком від 30 до 80 років з документованою ангіографічним методом ІХС [40]. Оцінювали вплив амлодипіну у дозі 5–10 мг протягом 3 років на ранні атеросклеротичні пошкодження вінцевих артерій і прогресування товщини інтима-медія (ТІМ) в сонних артеріях. Зазначимо, що обов’язковими умовами для участі в дослідженні були рівень діастолічного АТ менше 95 мм рт. ст., вміст загального холестерину менше 325 мг% і глюкози менше 200 мг%. Таким чином, оцінювали власне антиатеросклеротичний ефект амлодипіну, не залежний від його антигіпертензивної дії та корекції метаболічних порушень.
Первинним виходом дослідження була зміна мінімального діаметра сегмента вінцевої артерії з вихідним стенозом 30 % просвіту судини, за даними ангіографії. За цим показником у групах плацебо і амлодипіну спостерігали майже ідентичне зменшення мінімального діаметра: відповідно 0,084 і 0,095 мм (Р=0,38). Натомість, лікування амлодипіном протягом 36 місяців забезпечило достовірний ефект сповільнення прогресування атеросклерозу сонної артерії: в групі плацебо спостерігали збільшення ТІМ на 0,033 мм, тоді як в групі активного лікування – зменшення на 0,0126 мм (Р=0,007). Загалом, при порівнянні результатів лікування в клінічних групах не було відмінностей щодо смертності від усіх причин та частоти великих серцево-судинних подій. Щоправда, потужність дослідження була недостатньою для виявлення відмінностей кількості випадків смерті і великих коронарних подій (частота виникнення інфаркту міокарда і смерті становила <2% на рік). Водночас при застосуванні амлодипіну меншою була частота виникнення нестабільної стенокардії і реваскуляризація віцевих артерій. Ці сприятливі ефекти не спостерігали в попередніх ангіографічних дослідженнях із застосуванням ніфедипіну і нікардипіну в пацієнтів з ІХС [23, 48], хоча ці препарати з підгрупи дигідропіридинових АК мають доведені антиангінальні ефекти. Отже, крім антиатеросклеротичної дії, амлодипіну може бути притаманний додатковий вплив на фактори дестабілізації ІХС.
Дослідження PRAISE і PRAISE-II: місце амлодипіну в лікуванні хворих із серцевою недостатністю
Ще один важливий напрямок застосування амлодипіну, який проходив останнім часом перевірку у великих контрольованих дослідженнях, – це лікування ХСН. Патогенетичним підґрунтям для призначення цього препарату стала його здатність забезпечувати поступовий та тривалий потужний ефект вазодилатації, зменшувати післянавантаження на серце і не викликати при цьому компенсаторної тахікардії.
У подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження PRAISE [33] включили 1153 пацієнтів із задишкою в спокої або при найменшому фізичному навантаженні (ХСН III–IV функціональних класів за градацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації). У всіх хворих, незважаючи на базисне лікування інгібіторами АПФ, діуретиками і серцевими глікозидами, а в окремих випадках – нітратами, компенсації кровообігу не досягнули. При ехокардіографічному дослідженні фракція викиду лівого шлуночка у всіх пацієнтів була менше 30 %. 582 пацієнтам до базисних ліків додали плацебо, а 571 – амлодипін у дозі 5–10 мг на добу; тривалість лікування становила від 6 до 33 місяців. Первинними кінцевими точками дослідження були смерть від будь-якої причини або ускладнення, що стосується серцево-судинної системи, які зумовили необхідність нової госпіталізації.
Первинні кінцеві точки були досягнуті у 42 % хворих у групі плацебо і 39 % – у групі амлодипіну, що свідчило про зменшення кількості фатальних і нефатальних подій на фоні лікування амлодипіном на 9 %. Померло 38 % пацієнтів у групі плацебо і 33 % – у групі амлодипіну (зменшення ризику смерті на 16 %, Р=0,07). У пацієнтів з ІХС імовірність досягнення первинних кінцевих точок при лікуванні амлодипіном і плацебо не відрізнялася, тоді як при кардіоміопатії неішемічного походження амлодипін зменшив загальний ризик смерті і нових госпіталізацій на 31 % (Р=0,04), причому смертність, взята окремо, зменшилася на 46 % (Р<0,001). Напади стенокардії та неконтрольована АГ рідше спостерігалися при терапії амлодипіном. Кількість хворих, які передчасно припинили лікування через побічні ефекти, в групах амлодипіну і плацебо достовірно не відрізнялася.
З метою перевірки впливу амлодипіну на прогноз виживання хворих з ХСН було здійснене більше за обсягом дослідження PRAISE-II [32]. У нього включали лише пацієнтів з неішемічною кардіоміопатією – категорію хворих, у яких в дослідженні PRAISE спостерігали достовірне зменшення смертності на фоні застосування амлодипіну. У дослідження включили 1652 пацієнтів з тяжкою ХСН, які отримували лікування діуретиками, дигоксином та інгібіторами АПФ. У групах лікування не спостерігали достовірних відмінностей впливу лікування на смертність від усіх причин: у групі плацебо вона становила 31,7 %, амлодипіну – 33,7 %. При сукупному аналізі результатів обох досліджень PRAISE також не спостерігали достовірних відмінностей показників смертності в клінічних групах, а також у різних популяціях хворих, залежно від віку, статі, функціонального класу ХСН та фракції викиду лівого шлуночка.
Отже, амлодипін став першим препаратом з групи АК, для якого доведена можливість безпечного застосування у хворих з вираженою ХСН. Очевидно, істотне сповільнення надходження в кров і зростання періоду до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові, збільшення об’єму розподілу і часу напіввиведення дозволяють уникнути рефлекторної тахікардії, ортостатичної гіпотензії та інших побічних ефектів, притаманних більшості відомих АК дигідропіридинового типу. З огляду на результати дослідження PRAISE, були внесені зміни в алгоритми лікування хворих з ХСН на фоні систолічної дисфункції лівого шлуночка. По-перше, при наявності показань до базисної медикаментозної терапії ХСН можна безпечно додавати амлодипін. По-друге, амлодипін є одним з можливих засобів корекції стенокардії і АК у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка i ХСН [42].
Загалом, за особливостями клінічної фармакології амлодипін належить до АК третього покоління. Отримані у великих контрольованих дослідженнях результати переконливо свідчать про безпеку та ефективність лікування цим препаратом пацієнтів з АГ, ІХС і серцевою недостатністю. З позицій доказової медицини амлодипін – універсальний та зручний засіб антигіпертензивної терапії, який має органопротекторні, антиатеросклеротичні та протиішемічні властивості. Цей препарат можна безпечно застосовувати у хворих зі стабільними формами ІХС, дисфункцією міокарда і ХСН.
Література