Ключові слова: хронічна серцева недостатність, карведилол, варіабельність ритму серця

Вивчення можливостей покращення якості життя та подовження його тривалості у хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) залишається актуальною науковою проблемою. Згідно із сучасними уявленнями прогноз життя хворих з ХСН залежить від вираженості систолічної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) та нейрогуморальної активації [7]. Останнім часом рекомендації з медикаментозного лікування ХСН доповнені b-адреноблокаторами (b-АБ), які за рахунок своєї потужної нейрогуморальної дії та кардіопротекторного ефекту поліпшують систолічну функцію ЛШ та виживання хворих з ХСН [9]. Зіставний аналіз відповідних багатоцентрових досліджень [6, 11, 13] та їх метааналіз [10] свідчить, що з трьох b-АБ (метопролол, бісопролол, карведилол), офіційно рекомендованих тепер для лікування ХСН, найбільш виражений ефект на тривалість життя має карведилол. Цей факт пов’язують з унікальною комбінацією фармакологічних властивостей останнього (неселективна b-адреноблокада, a1-адреноблокада та потужна антиоксидантна дія) [16]. Втім, питання про те, через які саме патофізіологічні ланки прогресування ХСН опосередковують свій сприятливий вплив зазначені фармакологічні властивості препарату, лишається багато у чому не з’ясованим. З огляду на дані про доволі тісний зв’язок змін деяких показників вегетативної регуляції ритму серця з прогнозом життя хворих з ХСН [8, 14], актуальним видається вивчення впливу карведилолу на варіабельність ритму серця (ВРС), динаміку клініко-гемодинамічних параметрів та лабораторні показники, пов’язані з відповідними ланками патогенезу ХСН.

Матеріал і методи

Обстежено 26 пацієнтів (19 чоловіків і 7 жінок) віком від 34 до 66 років, у середньому – (51,2±0,1) року, із ХСН та систолічною дисфункцією ЛШ (фракція викиду (ФВ) ЛШ 40 % і менше). Клініко-функціональний стан пацієнтів відповідав ХСН II–IV функціонального класу (ФК) за критеріями NYHA (ІІ ФК відзначено у 3 хворих, ІІІ ФК – у 14, IV ФК – у 9). Етіологічним чинником ХСН у 12 хворих була дилатаційна кардіоміопатія (ДКМП), у 14 – ішемічна хвороба серця (ІХС). У всіх хворих зберігався синусовий ритм.

У дослідження не включали пацієнтів з постійною формою або частими пароксизмами фібриляції передсердь, з гострими формами ІХС протягом останніх трьох місяців, систолічним артеріальним тиском (САТ) понад 140 мм рт. ст. та діастолічним артеріальним тиском (ДАТ) понад 90 мм рт. ст., з дисфункцією синусного вузла, атріовентрикулярними блокадами ІІ–ІІІ ступеня, вадами клапанного апарату серця, з наявністю тяжкої печінкової та ниркової недостатності, з онкологічними, інфекційними й ендокринними захворюваннями (в тому числі з цукровим діабетом). У контрольну групу включено 26 практично здорових осіб, зіставних за віком та середньодобовою частотою скорочень серця (ЧСС).

Усім пацієнтам проводили обстеження, яке включало загальноклінічні дослідження, секторальну ехокардіографію на апараті “Ultramark-9” (“ATL”, США) за загальноприйнятою методикою, добове моніторування ВРС за допомогою системи добового моніторингу і аналізу ВРС “HRV” (“Сольвейг”, Україна). Серед показників добової ВРС вивчали статистичні (SDNN-i, SDANN, rMSSD, pNN50, ТІ) і спектральні (VLF, LF, HF, TP) показники, розраховували відношення LF/HF. Толерантність до фізичних навантажень у хворих з ХСН визначали за допомогою проби з 6-хвилинною ходьбою. За допомогою імуноферментного методу визначали вміст фактора некрозу пухлини a (ФНП-a) у плазмі з використанням тест-системи “Протеїновий комплекс” на апараті “Elisa Processor II” (“Bering”, США).

Карведилол призначали пацієнтам після досягнення еуволемічного стану, а також корекції потенційно небезпечних для життя порушень ритму серця. Як правило, пацієнти отримували попереднє тривале (більше 6 міс) лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту в максимально переносних дозах. За клінічними показаннями 6 хворих отримували дигоксин, 8 – аміодарон. Початкова доза карведилолу становила 3,125 мг двічі на добу, цільова – 25 мг двічі на добу. Дозу препарату збільшували поступово: вдвічі через кожні 2 тиж до індивідуальної адекватної, яку визначали за зниженням ЧСС і артеріального тиску [9].

Зазначене вище клініко-інструментальне та лабораторне обстеження хворих проводили до призначення та через 12 тиж прийому карведилолу. Опрацювання даних проводили за допомогою електронних таблиць Excel 5.0 та пакету статистичних програм Statistica-6.0 for Windows. Результати, отримані у групах з непараметричним розподілом величин показників, наведені у вигляді медіани та інтерквартильного розмаху. Оцінку значущості розбіжностей у групах визначали за критерієм Манна–Уїтні, у динаміці – за критерієм Вілкоксона, розбіжності вважали достовірними при P<0,05.

Результати та їх обговорення

У пацієнтів з ХСН виявили достовірне зниження практично всіх досліджуваних показників ВРС (табл. 1). У хворих з ХСН достовірно нижчими були показники часового аналізу, які відображають загальний стан ВРС (SDNN-i, SDАNN, TI). Часові параметри ВРС, що свідчать про вплив на ритм серця парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи (ВНС), а саме rMSSD, pNN50, були меншими у пацієнтів з ХСН, причому різниця цих показників порівняно з такими у здорових осіб наближалася до статистичної достовірності. Окрім того, виявлене статистично достовірне зниження всіх досліджуваних спектральних показників ВРС – загальної потужності спектра (TP), дуже низькочастотної складової спектра (VLF) і, особливо, низькочастотної складової спектра (LF), яка, за даними більшості дослідників, свідчить про барорефлекторну чутливість [2, 17].

Таблиця 1 Показники варіабельності ритму серця у хворих із хронічною серцевою недостатністю і практично здорових осіб

Примітка. Me – інтерквартильний розмах. * – різниця показників достовірна порівняно з такими у здорових осіб (P<0,05). Те саме у табл. 2, 3.

Останнім часом були отримані дані про те, що зниження саме цієї компоненти спектра ритму серця найбільш прогностично несприятливе для хворих з ХСН [8]. Як відомо, ступінь зниження баро рефлекторної відповіді прямо корелює із смертністю хворих із синдромом систолічної дисфункції ЛШ [15]. З іншого боку, за традиційними уявленнями величина LF значною мірою відображає ступінь симпатичних впливів на ритм серця [17]. Виявлене нами значне зниження величини LF у хворих з ХСН узгоджується із доведеним феноменом десенситизації b-адренорецепторів декомпенсованого міокарда щодо його перманентної гіперстимуляції катехоламінами [5].

Достовірно меншою виявилася у хворих із ХСН потужність високочастотних коливань (HF), які модулюються еферентною активністю парасимпатичної нервової системи, що відповідає даним інших досліджень ВРС у цих хворих [12].

Таким чином, у досліджених хворих з систолічною серцевою недостатністю виявляють зниження всіх показників ВРС, причому найбільше знижуються у структурі спектра низькочастотні коливання. Ці дані свідчать про зниження при ХСН чутливості синусного вузла до впливів ВНС – так звану “вегетативну денервацію” декомпенсованого серця [1].

Цільова добова доза карведилолу 50 мг була досягнута у 11 пацієнтів, а середня підтримуюча доза препарату становила (33,4±2,7) мг. Через 12 тиж лікування карведилолом у 25 пацієнтів спостерігали зниження ФК ХСН, у середньому з (3,2±0,1) до (2,1±0,1) (P<0,001). Це супроводжувалося суттєвим зниженням ЧСС за відсутності достовірних змін САТ і ДАТ (табл. 2)

Таблиця 2 Вплив карведилолу на показники гемодинаміки та толерантності до фізичного навантаження у хворих з хронічною серцевою недостатністю

Примітка. ЛП – передньозадній розмір лівого передсердя; КСІ – кінцево-систолічний індекс ЛШ; КДІ – кінцево-діастолічний індекс ЛШ; ІММ ЛШ – індекс маси міокарда ЛШ.

 Через 12 тиж лікування карведилолом спостерігали достовірне зростання ФВ ЛШ за рахунок суттєвого зниження КСІ. Незважаючи на обмежений 12-тижневий строк застосування карведилолу, за даними ехокардіографії відзначали тенденцію до зменшення таких основних ознак ремоделювання ЛШ, як дилатація його порожнини та маса міокарда. Дистанція ходьби за 6 хв суттєво (на 35 %) зросла через 12 тиж прийому препарату.

Під впливом лікування карведилолом достовірно підвищилися всі досліджувані часові і спектральні показники добової ВРС (табл. 3). Приріст показника SDNN становив 39 %, SDANN – 41 %, rMSSD – 18,5 %, pNN50 – 58 %. Загальна потужність спектра зросла на 104 %, VLF – на 81 %, HF – на 70 %. Треба зазначити, що після лікування карведилолом величини деяких показників (SDNN-i, TP, VLF, HF) зросли до рівнів, що спостерігали у групі контролю (див. табл. 1). Найбільший приріст ми спостерігали у динаміці низькочастотної складової спектра ритму серця (LF), що зросла на 136 % від вихідного рівня.

Таблиця 3 Вплив карведилолу на показники варіабельності ритму серця у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю

За останніми даними, саме виражене зниження таких показників ВРС, як SDNN і LF є прогностично несприятливим у хворих з ХСН [8, 14]. Отже, зростання ВРС у хворих з ХСН на фоні лікування карведилолом можна розглядати не тільки як показник поліпшення автономної регуляції декомпенсованого серця, а й, очевидно, як маркер потенційного сприятливого впливу препарату на прогноз виживання таких хворих.

Через 12 тиж прийому карведилолу спостерігали нормалізацію вмісту прозапального цитокіну ФНП-a у плазмі – зниження зі 107,5 (45–155) пг/мл у вихідному стані до 43 (36–92) пг/мл (P=0,01), тобто практично до його рівня у здорових осіб (36 (22–42) пг/мл). З огляду на патогенетичну роль ФНП-a при ХСН як посередника катаболічних процесів та кахексії [3], заслуговує на увагу той факт, що на тлі терапії карведилолом маса тіла хворих зростає з 75 (63–93) кг до 80 (67–97) кг (P<0,001) при збереженні еуволемічного стану пацієнтів (середньотижнева доза фуросеміду зменшилася з 240 (120–400) мг за тиждень до 160 (80–240) мг за тиждень). За останніми даними, “протикахектична” дія карведилолу виявлена у хворих із ХСН у багатоцентровому дослідженні COPERNICUS [4].

Висновки

1. Під впливом тривалого лікування карведилолом у хворих із хронічною серцевою недостатністю (фракція викиду лівого шлуночка 40 % і менше) покращується функціональний стан хворих, знижується потреба у фуросеміді, достовірно збільшується толерантність до фізичного навантаження та поліпшуються показники систолічної функції лівого шлуночка.
2. Зазначені зміни супроводжуються достовірним збільшенням часових та спектральних показників варіабельності ритму серця, що свідчить про зменшення вираженості функціонального феномену “вегетативної денервації” серця, що спостерігають у таких хворих на фоні базисної терапії діуретиком та інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту.
3. Тривале лікування карведилолом супроводжується у хворих із хронічною серцевою недостатністю достовірним зниженням рівня циркулюючого прозапального цитокіну (фактора некрозу пухлини a), чому відповідає достовірне збільшення маси тіла пацієнтів, що перебувають в еуволемічному стані.
4. Отримані результати можуть свідчити про поєднаний коригуючий вплив карведилолу на різні ланки патогенезу хронічної серцевої недостатності (дисфункція та ремоделювання ЛШ, порушення вегетативної регуляції ритму серця, імунозапальна активація).

1. Дабровски А., Дабровски Б., Пиотрович Р. Суточное мониторирование ЭКГ. – М.: Медпрактика, 2000. – 208 с.
2. Коркушко О.В., Писарук А.В., Шатило В.Б. и др. Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике (возрастные аспекты). – К., 2002. – 192 с.
3. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. et al. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 526-534.
4. Anker S.D., Coats A.J.S., Roecker E.B. et al. Does carvedilol prevent and reverse cardia cachexia in patients with severe heart failure? Results of COPERNICUS study // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 4 (Suppl. Abstr.). – P. 394.
5. Bristow M.R., Hershberger R.E. et al. b-adrenergic pathways in nonfailing and failing human ventricular miocardium // Circulation. – 1990. – Vol. 82 (Suppl. I). – P. 12-25.
6. CIBIS-II Investigators and Commitees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 9-13.
7. Cleland J., Morgan K. Inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system in heart failure: new insights from basic clinical research // Curr. Opin. Cardiology. – 1996. – Vol. 11. – P. 252-262.
8. Galinier M., Pathak A., Fourcade J. et al. Depressed low frequency power of heart rate variability as an independent predictor of sudden death in chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 475-482.
9. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
10. Mc Murray J.J.V., Kendall M.J. Beta-blockers in heart failure. – London: Martin Dunitz Ltd., 2002. – 108 p.
11. Merit-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001-2007.
12. Nolan J., Flapan A., Capewell S. et al. Decreased cardiac parasympathetic activity in chronic heart failure and its relation to left ventricular function // Brit. Heart J. – 1992. – Vol. 67. – P. 482-485.
13. Packer M., Coats A.J., Fowler M.B. et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1651-1658.
14. Ponikowski P., Anker S.D., Chua T.P. et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in chronic congestive heart failure secondary to ischemic or idiopatic dilated cardiomyopathy // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 79. – P. 1645-1650.
15. Rostagno C., Galanti G., Felici M. et al. Prognostic value of baroreflex sensitivity assessed by phase IV of Valsalva manoevre in patients with mild to moderate heart failure // Eur. J. Heart Fail. – 2000. – Vol. 2. – P. 41-45.
16. Ruffolo R.R., Feuerstein G.Z. Pharmacology of carvedilol: rationale for use in hypertension, coronary artery disease and congestive heart failure // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1997. – Vol. 11. – P. 247-256.
17. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, Heart Rate Variability: standarts of measurement, physiological interpretation, and clinical use // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1043-1065.

Clinical and hemodynamic effects of the treatment with carvedilol in patients with CHF: interaction with influence on laboratory parameters and autonomic regulation of heart rate

L.G. Voronkov, N.V. Bogachova, Т.І. Gavrylenko, О.М. Kоrnilina, V.М. Chubuchny

The clinical pharmacodynamics of carvedilol was studied in 26 pts with congestive heart failure (CHF) and left ventricular ejection fraction (LVEF) < 40 % with sinus rhythm chronically treated by ACE-inhibitor and diuretic. Carvedilol (open-label) was started from 3,125 mg b.i.d. and then up-titrated to target dose 25 mg b.i.d. during 8 weeks, followed by maintaince phase (3 months; average 33,4 mg daily). Long-term administration of carvedilol was associated with significant improvement of NYHA class (P<0,001) and LVEF (P<0,001), reduction of end-systolic (P<0,001) and end-diastolic (P=0,02) index, increase of 6-minute walk test distance (P< 0,001). After 3 months of treatment with carvedilol we observed significant increase of heart rate variability parameters, i.e. time-domain (SDNN-i, SDANN, rMSSD, pNN50) and spectral (TP, VLF, LF, HF), suggesting of autonomic and (possible) baroreflex function improvement. The marked decrease (approximately 3-fold) of most important anti-inflammatory cytokine – TNFa plasma level as well as significant increase of “dry” body mass index were also revealed. Thus, the long-term treatment with carvedilol produces pronounced beneficial clinical, hemodynamical and regulatory changes in CHF.