Ключевые слова: дислипидемия, профилактика, лечение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), к которым принято относить ишемическую болезнь сердца (ИБС), нарушения мозгового кровообращения и заболевания периферических артерий, занимают ведущее место среди причин смертности в большинстве развитых стран. Согласно статистике ВОЗ отмечают неуклонное прогрессирование данной патологии: если в 2001 г. ССЗ унесли жизни около 16 млн человек, что составило около трети глобальной мировой смертности, то к 2025 г. это количество может возрасти до 25 млн и почти в половине случаев будет обусловлено ИБС. В то же время отмечено, что три основных фактора риска: гиперхолестеринемия, курение и артериальная гипертензия либо их комбинация приводят к развитию более чем 75 % всех ССЗ, причем вклад гиперхолестеринемии в процесс прогрессирования патологии максимален [20].
Несмотря на признание атеросклероза полиэтиологическим заболеванием и широко обсуждаемое в последнее время участие в механизмах атерогенеза процессов местного воспаления, ведущая роль в развитии этого заболевания принадлежит нарушениям липидного обмена [1]. Опасность этого заболевания заключается в возможном длительном бессимптомном развитии процесса до появления клинических признаков. В связи с этим снижение смертности от ИБС в большинстве стран Европы и США связывают с устранением факторов риска и, прежде всего, с адекватной коррекцией нарушений липидного обмена [2].
В третьей версии рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК), опубликованной в 2003 г. (“Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике”), большое внимание уделено вопросам, касающимся гиперхолестеринемии и целевых уровней холестерина в зависимости от категорийриска. Среди нововведений обращает на себя внимание принятая в 1998 г. система оценки риска SCORE, графическое представление которой напоминает шкалу с цветными квадратами. Существенное отличие ее состоит в том, что показатели риска рассчитаны не по данным Фремингемского исследования, а на основании результатов 12 европейских эпидемиологических исследований (в том числе крупнейшего международного проекта EUROASPIRE), включавших 205 178 лиц, из которых около 7000 умерли от ССЗ. Создано два варианта таблиц – для стран с низким и высоким уровнем риска ССЗ, Украина относится к последним. Кроме того, в отличие от предыдущей версии рекомендаций, в качестве основного прогностического критерия выступает не риск развития основных коронарных событий (нефатального инфаркта миокарда или смерти от ИБС), а вероятность смерти от любого ССЗ в ближайшие 10 лет жизни пациента. Если данный показатель составляет 5 % и более, риск принято считать высоким. У молодых пациентов помимо определения риска на ближайшие 10 лет предлагается оценивать риск ССЗ при проекции сочетания факторов риска на возраст 60 лет [11].
Липиды крови
В плазме крови холестерин (ХС) и триглицериды (ТГ) соединены с белками, образуя липопротеины (ЛП). Степень атерогенности ЛП зависит от их концентрации и от их размера. Наименьшие из ЛП – ЛП высокой плотности (ЛПВП) – легко могут проникать в стенку артерии и покидать ее, не вызывая атеросклероза. ЛП низкой плотности (ЛПНП), ЛП промежуточной плотности (ЛППП) и маленькие плотные частицы ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП) имеют также небольшой размер, позволяющий им проникнуть в стенку артерии, но при этом, будучи модифицированными в результате окисления, могут там задерживаться и постепенно инициировать атеросклеротический процесс. Наибольшие ЛП – хиломикроны и большие ЛПОНП – не являются собственно атерогенными, однако высокие концентрации этих больших богатых триглицеридами ЛП могут вызвать заболевание поджелудочной железы [3].
Установлено, что большая часть ХС в плазме крови обычно находится в виде ХС ЛПНП. За последние 25 лет можно выделить несколько ключевых достижений в области исследований обмена липидов, которые тем или иным образом повлияли на клиническую практику. Одно из них – открытие Мишелем Брауном и Джозефом Гольдштейном механизма генетических нарушений при наследственной гиперхолестеринемии. Его объяснение как дефекта рецепторов к ЛПНП послужило основанием для присуждения в 1985 г. этим ученым Нобелевской премии и дало ключ к пониманию механизма атерогенности ЛП [9].
Установлена прямая связь между повышением уровней общего ХС, ХС ЛПНП и повышением риска ССЗ. Это относится к лицам без сердечных заболеваний и к пациентам с установленной ИБС, к мужчинам и женщинам, хотя общий уровень риска у женщин ниже, и распространяется на все возрастные группы. В то же время, общий сердечно-сосудистый риск, согласно рекомендациям ЕОК, зависит не только от уровня ХС, но и от целого ряда других факторов риска: возраста, пола, курения и наличия артериальной гипертензии. Гипертриглицеридемия, низкий уровень ХС ЛПВП и сахарный диабет существенно ухудшают атерогенное воздействие ХС ЛПНП даже при их умеренно повышенных концентрациях. Вместе с тем ИБС встречается достаточно редко в популяциях с уровнем общего холестерина менее чем 3–4 ммоль/л (115–155 мг/дл), даже при наличии других факторов риска. Напротив, ИБС неизбежна у нелеченых пациентов с тяжелыми формами семейной гиперхолестеринемии даже при отсутствии других факторов риска, что подтверждает ведущую роль дислипидемий в атерогенезе [22, 24]. Уровень ХС ЛПНП может быть значительно повышенным у пациентов с обычной формой гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (7–12 ммоль/л (270–465 мг/дл)) и очень высоким приредкой гомозиготной форме (12–20 ммоль/л (465–770 мг/дл)).
Как и другие классы ЛП, ЛПНП неоднородны. Наиболее атерогенны маленькие плотные частицы ЛПНП. Они появляются в плазме крови при концентрации ТГ более 1,4 ммоль/л и связаны с ранним развитием ИБС у молодых лиц. Атерогенность ХС ЛПНП подтверждена результатами эпидемиологических и клинических исследований с ангиографическими либо клиническими конечными точками. Снижение ХС ЛПНП должно быть главной задачей как первичной, так и вторичной профилактики ССЗ.
Гипертриглицеридемия также связана с риском развития атеросклероза, но менее сильно, чем гиперхолестеринемии, и эта связь продолжает обсуждаться клиницистами. Метаанализ 17 популяционных исследований, включавших более 46 000 мужчин и более 10 000 женщин, показал, что риск развития ССЗ нарастал с прогрессированием гипертриглицеридемии, но был более тесно связан с умеренной, чем с тяжелой гипертриглицеридемией. Это объясняется тем, что первая происходит из-за накопления в плазме крови ХС ЛППП и маленьких плотных частиц ХС ЛПОНП, тогда как последняя – связана с накоплением большого количества ХС ЛПОНП и хиломикронов [10].
Связь гипертриглицеридемии с атеросклерозом в настоящее время объясняют тремя патогенетическими механизмами:
Комбинацию умеренно повышенного уровня ТГ и низких концентраций ХС ЛПВП обычно отмечают у пациентов с ранним проявлением атеросклеротического поражения. Выделяют так называемую “атерогенную дислипидемию” или “атерогенную триаду” включающую повышение суммарной концентрации ХС ЛППП и ХС ЛПОНП, наличие маленьких плотных частиц ХС ЛПНП и низкую концентрацию ХС ЛПВП [17]. Комбинация высокого уровня ТГ и низкого уровня ХС ЛПВП характерна не только для пациентов с диабетом 2-го типа, но и для пациентов с абдоминальным ожирением и ассоциируется с высоким риском возникновения ССЗ [12, 13].
Сердечно-сосудистый риск опосредован также концентрацией белковых компонентов ЛП – апопротеинов. Так, апопопротеин А (апоА) – главный компонент белка ЛПВП. Низкие концентрации его субчастицы апоАI, подобно низким концентрациям ХС ЛПВП, связаны с ухудшением прогноза ССЗ.
Апопротеин B (aпoB) – главный компонент белка ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и хиломикронов. Однако хиломикроны обычно не присутствуют в плазме крови натощак и почти весь aпoB находится в атерогенных ЛП. Концентрация aпoB может служить маркером атерогенности ЛП плазмы крови, особенно у пациентов с гипертриглицеридемией и у лиц с нормальными концентрациями ХС ЛПНП, так как отмечено, что уровни aпoB выше 150 мг/дл тесно связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском.
Большое значение для понимания патогенеза и лечения больных с первичными гипертриглицеридемиями имело открытие особенностей метаболизма апопротеина Е (апоЕ) и мутаций гена липопротеиновой липазы. АпоЕ – один из ключевых регуляторов уровня липидов плазмы крови. Активность апоЕ рецепторов печени определяет степень катаболизма богатых триглицеридами частиц или “ремнантов” ЛПОНП и ЛППП. Важную роль в липидном обмене играют различные изоформы апоЕ. Изоформу апоЕ3 считают “нормальной”. Наоборот, гомозиготность по аллели апоЕ2/апоЕ2 является причиной развития редкого типа гиперлипидемии – III типа [15] .
Описано также участие в процессах атерогенеза липопротеина (а), который по физико-химическим свойствам похож на ЛПНП, но в дополнение имеет апо-a (читать как “ей”) и, в свою очередь, имеет структурное сродство с молекулой плазминогена. Липопротеин (а) имеет атерогенные и тромбогенные свойства, повышение его уровня в плазме крови свыше 30 мг/дл тесно коррелирует с развитием и прогрессированием атеросклероза в венечных и каротидных артериях.
Определение липидного спектра крови
Принимая во внимание необходимость мониторирования уровней ЛП в клинической практике, следует обратиться к возможностям лабораторной диагностики, позволяющей выделить группы риска. Существующие методы определения ЛП учитывают физико-химические характеристики, что позволяет идентифицировать их классы, имеющие определенный состав и специфические пути метаболизма. При прямом их определении в клинико-лабораторной практике применяют две методики. Одна из них основана на выявляемых при электрофорезе характеристиках, в соответствии с которыми различают хиломикроны, остающиеся на старте, пре-b-ЛП, b--ЛП, занимающие промежуточное положение, и a-ЛП, как наиболее подвижные фракции. Другая методика учитывает характер разделения ЛП при ультрацентрифугировании. Именно согласно этой методике в зависимости от удельной плотности и выделяют как хиломикроны самые легкие частицы, а последующие – как ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. Между ЛП, идентифицируемыми указанными методами, существует определенная аналогия, то есть пре-b--ЛП, b--ЛП и a-ЛП соответствуют ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП [9].
Вместе с тем наиболее часто лабораторным путем можно определить только три из составляющих липидного спектра, а именно: общий ХС, ТГ и ХС ЛПВП. Прогностически значимый уровень ХС ЛПНП в этой ситуации вычисляют по формуле Friedewald**:
Определение нескольких показателей ЛП в плазме крови, с одной стороны, уточняет, но с другой – усложняет оценку сердечно-сосудистого риска. В качестве примера можно привести вычисление отношения общего ХС или ХС ЛПНП к ХС ЛПВП. Вместе с тем определение уровня общего ХС, а не ХС ЛПНП для определения риска ССЗ в наших условиях предпочтительнее, поскольку, как видно в формуле Friedewald, ошибка в измерении уровня ХС ЛПВП или ТГ затронет вычисление прогностически значимого ХС ЛПНП. Чтобы избежать ошибки, лучше использовать для оценки риска отношение общего ХС к ХС ЛПВП. Отношение общего ХС к ХС ЛПВП выше 5 указывает на повышенный риск ССЗ, что особенно ценно при оптимальных и пограничных концентрациях общего ХС – 5–6,5 ммоль/л (190–250 мг/дл). Значение определения отношения общего ХС к ХС ЛПВП как маркера риска ССЗ основано на идее относительно близких физиологических отношений между ЛПНП и ЛПВП и на концепции баланса между “прямым” и “обратным” транспортом ХС.
Следует также учитывать, что дислипидемия может быть вторичной по отношению к другим состояниям, и по очевидным причинам они должны быть исключены перед началом диеты и особенно медикаментозной терапии. К ним относятся злоупотребление алкоголем, диабет, гипотиреоз, болезни печени и почек и прием некоторых лекарств. Чтобы их исключить, необходима клиническая оценка и некоторые клинические тесты в виде определения тиреотропного гормона, аланиламинотрансферазы, гамма-гютамилтрансферазы, альбумина, глюкозы, гликолизированного гемоглобина и креатинина в плазме крови; определение среднего объема эритроцитов; определение глюкозы и белка в моче. Пациенты, которые могут иметь генетические болезни типа семейной гиперхолестеринемии, должны получить консультацию специалиста, включая постановку молекулярного генетического диагноза.
Липидоснижающая терапия
Диета
Все пациенты с атеросклерозом и лица с высоким риском развития атеросклероза должны следовать строгим диетологическим рекомендациям:
Для людей с избыточной массой тела необходимо ограничение калорийности пищи. Рекомендуемые продукты питания обычно содержат мало жиров и/или много клетчатки. Эти продукты должны использоваться регулярно в качестве основы рациона. Некоторым пациентам с выраженной гипертриглицеридемией необходима диета, строго ограничивающая содержание длинных цепей жирных кислот в продуктах животного и овощного происхождения. Цель этой диеты состоит в предотвращении панкреатитов, что существенно отличается от общих диетологических рекомендаций, и большинство пациентов будет нуждаться в помощи квалифицированного диетолога.
Медикаментозные липидоснижающие препараты
В большинстве европейских стран в качестве липидоснижающих препаратов применяют ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины), фибраты, секвестранты желчных кислот, а также никотиновую кислоту и ее производные. Клинические исследования всех вышеперечисленных четырех классов препаратов продемонстрировали возможность предотвращения инфаркта миокарда и сердечной смерти, хотя и с различной степенью эффективности.
Дополнительные аргументы в пользу медикаментозной коррекции гиперлипидемии были получены после проведения серии так называемых “регрессионных” исследований, где эффект от гиполипидемической терапии оценивали с помощью повторной количественной ангиографии. Впервые с этой целью ее применили американские кардиологи D. Blankenhorn и M. Sanmarco [23, 25]. Клиническая польза снижения уровня ХС ЛПНП по принципу “чем ниже, тем лучше” была неоднократно подтверждена в серии ангиографических или “регрессионных” исследований, которые проводили начиная с середины 80-х до конца 90-х годов. Был установлен гипотетический диапазон, при котором снижение ХС ЛПНП имело анатомический и клинический эффект, составляя 25–45 % от исходного. Клинические данные по безопасности и снижению сердечно-сосудистой смертности, полученные в “регрессионных” исследованиях, а также данные по долговременной хорошей переносимости и безопасности лечения статинами [8, 14] послужили научным обоснованием для проведения многоцентровых клинических исследований с первичными конечными точками (сердечно-сосудистая и общая смертность).
Первоначально в клинических исследованиях липидоснижающих эффектов статинов в качестве ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы использовали производные грибков – “естественные” статины – ловастатин; симвастатин; правастатин. Позднее на фармацевтическом рынке появились синтетические статины: флувастатин, церивастатин и аторвастатин. В 2001 г. церивастатин был снят с рынка из-за повышенного количества возникновения миопатий и рабдомиолиза, как при монотерапии, так и при комбинации с гемфиброзилом. Антиатерогенное действие статинов обусловлено их способностью снижать эстерификацию ХС, окисление ЛПНП, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, моноцитарно-эндотелиальную клеточную адгезию, уменьшать экспрессию адгезивных молекул, увеличивать экспрессию NO-синтазы, уменьшать синтез свободных радикалов, снижать уровень ангиотензина II и т. д. [5, 7].
Одним из первых больших многоцентровых исследований по изучению влияния статинов на клинические конечные точки было Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживаемость, известное как 4S, по результатам которого отмечено, что липидоснижающая терапия статинами приводит к уменьшению частоты серьезных коронарных событий на 34 %, снижению сердечной смертности на 42 % и общей смертности на 30 % [18].
Все последующие исследования с использованием статинов продемонстрировали, что снижение уровня ХС ЛПНП статинами уменьшало риск коронарных событий. Исключение составила липидоснижающая ветвь исследования ALLHAT-LLА, в котором не было статистически достоверных различий в результатах применения правастатина иплацебо. Авторы объяснили это несоответствие незначительным различием в уровнях ХС у пациентов групп лечения и контроля (9,6 %) по сравнению с предыдущими исследованиями, включая три предыдущих трайла с правастатином. Следовательно, клинический эффект не наступает, если ХС не снижен до определенного уровня.
На ряд вопросов, касающихся специальных групп больных, включая пациентов с диабетом, был получен ответ в исследовании HPS. Продемонстрировано, что снижение уровня ХС под воздействием симвастатина уменьшает риск частоты возникновения ишемических инсультов. Установлено, что польза от липидоснижающей терапии зависит от исходных уровней риска: чем выше риск, тем значимее результат, то есть абсолютное сокращение риска было наиболее высоким у пациентов самого высокого риска. Главная находка HPS состоит в том, что у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, заболеваниями периферических артерий и диабетом необходимо проводить лечение дислипидемий, как и у пациентов с ИБС.
Результаты всех проведенных многоцентровых исследований позволили заключить, что все без исключения статины способны в различной степени снижать у пациентов уровень ХС ЛПНП, главным же является выбор наиболее оптимального. При этом основным достоинством препарата является достижение максимально желаемого эффекта при минимальных его дозировках, что обеспечивает безопасность применения. С этой целью проведен ряд многоцентровых сравнительных исследований эффективности и безопасности липидоснижающих препаратов. Достаточно демонстративными оказались результаты анализа сопоставимых доз статинов в исследовании CURVES – рандомизированном открытом изучении статинов в параллельных группах сравнения. В нем продемонстрировано, что более существенное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП достигнуто под влиянием аторвастатина* в дозе 10 мг, сопоставимой с дозами 20 мг симвастатина и 40 мг правастатина и церивастатина. Липримар компании “Пфайзер” – оригинальний препарат, имеющий кристаллическую структуру молекулы аторвастатина*. Появившиеся генерики имеют аморфную структуру молекулы. Следовательно, перенесение результатов клинических исследований аторвастатина* с кристаллической на аморфную структуру является неподтвержденным. Побочные эффекты на фоне использования аторвастатина* наблюдали только у 2 % больных. В исследовании ACCESS, лечение аторвастатином* по сравнению с другими статинами (симвастатином, ловастатином, правастатином, флувастатином) приводило к максимальному снижению ХС ЛПНП как через 6 нед (на 36 %), так и через 54 нед терапии (на 42 %). Следует обратить внимание на сопоставление эффективности различных доз аторвастатина* в исследовании NASDAC – многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором сравнивали эффективность и безопасность аторвастатина* в стартовых дозах 10, 20, 40, и 80 мг/сут. Лечение аторвастатином* приводило к снижению уровней ХС ЛПНП во всех дозах (на 35,7–52,2 %) вне зависимости от возраста, расы и пола.
Анализ результатов многоцентровых исследований по достижению клинических точек также подтверждает эффективность липидоснижающей терапии. Так, в исследовании ASCOT-LLA, в котором липидоснижающая ветвь была окончена досрочно в связи с явным преимуществом липидоснижающей терапии по сравнению с плацебо, аторвастатин* приводил к снижению уровня общего ХС на 1,3 ммоль/л в первый год и на 1,1 ммоль/л через 3 года [19]. В группе аторвастатина* было зарегистрировано снижение относительного риска первичных конечных точек (нефатальный инфаркт миокарда и фатальные случаи ИБС) по сравнению с группой плацебо на 36 %. В группе аторвастатина* было отмечено снижение относительного риска для фатального и нефатального инсульта на 27 %, всех сердечно-сосудистых событий – на 21 %, а коронарных – на 29 %. С другой стороны, по результатам сравнительного анализа эффективность липидоснижающей терапии аторвастатином* и реваскуляризации методом ангиопластики AVERT отмечено, что по сравнению с ангиопластикой после терапии аторвастатином* ишемические события наблюдали на 36 % реже, а эпизоды ишемии возникали позднее, причем различия между результатами достоверно прослеживались уже через 6 мес от начала лечения.
По результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования MIRACL, в котором сравнивали применение аторвастатина* в дозе 80 мг/сут и плацебо на фоне диеты, отмечено уменьшение миокардиальной ишемии под влиянием агрессивной липидоснижающей терапии аторвастатином*. При этом суммарную первичную конечную точку (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с реанимационными мероприятиями, рецидив симптомов ишемии миокарда, объективно подтвержденный и требующий неотложной повторной госпитализации) наблюдали у 14,8 % пациентов в группе аторвастатина* и у 17,4 % – в группе плацебо. В отличие от плацебо, аторвастатин* приводил к снижению риска возникновения ишемии с объективными признаками и случаев, потребовавших неотложной повторной госпитализации (Р=0,02). Применение аторвастатина* достоверно снизило на 50 % риск развития фатальных и нефатальных инсультов у больных с высоким риском ССЗ. У пациентов в группе аторвастатина* уровень ХС ЛПНП снизился с 3,2 до 1,9 ммоль/л. Одним из основных выводов данного исследования был также тот факт, что у пациентов с острыми коронарными синдромами лечение аторвастатином*, начатое в острый период коронарных событий, может предотвратить повторение миокардиальной ишемии в течение последующих 4 мес. В открытом рандомизированном исследовании GREACE, в котором сравнивали применение аторвастатина* в дозе 10–80 мг/сут и стандартной терапии ИБС, также подтверждено свойство аторвастатина* благоприятно влиять на прогноз жизни больных. Средняя доза аторвастатина* составила 24 мг/сут. Уровень ХС ЛПНП снизился на 46 % в группе аторвастатина*, что сопровождалось снижением общей смертности на 43 %, сердечной смертности – на 47 %, количества новых случаев возникновения ИБС – на 54 %, инсультов – на 47 %. Аторвастатин* был эффективен во всех группах (женщины, пациенты с сахарным диабетом, пациенты пожилого возраста, больные с артериальной гипертензией и/или сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, а также после реваскуляризации). При этом количество побочных эффектов в группе аторвастатина* составило 0,75 %, а в группе сравнения – 0,4 %.
Наибольший интерес, на наш взгляд, представляют результаты последних исследований, посвященных регрессу атеросклеротического процесса. Так, в рандомизированном двойном слепом проспективном исследовании ASAP у пациентов с семейной гиперхолестеринемией сравнивали эффективность применения аторвастатина* и симвастатина. Изучали толщину интимы-медии сонных артерий через 2 года применения липидоснижающей терапии. На фоне аторвастатина* данный параметр достоверно уменьшился, в то время как после применения симвастатина отмечено его увеличение (на 0,036 мм, Р=0,0003). Изменения толщины достоверно отличались между двумя группами. Аторвастатин* более интенсивно, чем симвастатин, снижал уровень ХС ЛПНП. В рандомизированном исследовании ARBITER сравнивали применение аторвастатина* и правастатина. В группе аторвастатина* уровень ХС ЛПНП снизился на 48,5 %, в группе правастатина – на 27,2 %. Применение аторвастатина* вызвало через 12 мес достоверное уменьшение толщины интимы-медии сонных артерий, в то время как в группе правастатина этот показатель оставался без изменений.
Наиболее достоверными следует считать данные, полученные при помощи самой совершенной методики оценки коронарного русла – внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ). Следует отметить, что коронарная ангиография выявляет атеросклеротическую окклюзию сосудов на поздних этапах, но не способна выявить патологические изменения внутри стенки сосуда. ВСУЗИ выявляет атероматозные бляшки на более ранних этапах по сравнению с ангиографией. Именно по данным ВСУЗИ в исследовании REVERSAL получены результаты об интенсивном снижении уровня атерогенных липидов, останавливающем прогрессирование коронарного атеросклероза.
Предшествующие исследования с применением рентгеноконтрастной ангиографии показали, что статины только замедляют прогрессирование коронарного атеросклероза. Однако использовавшиеся в этих исследованиях ловастатин, правастатин и флувастатин не позволяли добиться такого снижения содержания ХС ЛПНП, которое стало возможным с помощью появившегося позже аторвастатина*. Для оценки изменений выраженности атеросклеротических изменений в исследовании REVERSAL впервые использовали ВСУЗИ [16]. В отличие от рентгеноконтрастной ангиографии, дающей представление только о состоянии просвета артерии, этот метод позволяет оценить объем атеросклеротической бляшки, включая ее часть, расположенную внутри стенки артерии. В исследовании REVERSAL сравнивали влияние аторвастатина* в его максимальной дозе 80 мг/сут с действием правастатина в стандартной для этого статина дозе 40 мг/сут как гиполипидемического вмешательства умеренной интенсивности. Известно, что правастатин в этой дозе приводил к замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза [14] и снижению частоты возникновения основных коронарных событий.
Исследование REVERSAL было двойным слепым, рандомизированным, многоцентровым. В него включены больные с клиническими проявлениями ИБС и стенозом венечной артерии, превышавшим 20 % ее просвета. Внутрикоронарное ультразвуковое исследование выполняли до лечения и через 18 мес применения сравниваемых препаратов. Основным критерием оценки эффективности вмешательства было изменение объема атеромы через 18 мес по отношению к исходному объему. Кроме того, учитывали абсолютное изменение объема атеромы, рассчитанное как разница между объемом через 18 мес от начала лечения и исходным объемом. Уровень ХС ЛПНП снизился на 25,2 % в группе правастатина и на 46,3% – в группе аторвастатина* (Р<0,0001). Целевого значения (ниже 100 мг/дл или 2,6 ммоль/л) достигли 67 % больных в группе правастатина и 97 % в группе аторвастатина*. Уровень ТГ снизился соответственно на 6,8 и 20 %. Уровень ХС ЛПВП повысился соответственно на 5,6 % и 2,9 %. Существенное различие между группами также было отмечено в степени снижения уровня С-реактивного протеина (СРП) – на 5,2 % в группе правастатина и на 36,4 % в группе аторвастатина (Р<0,0001). У больных, получавших правастатин, объем атеромы увеличился на 2,7 % по сравнению с исходным, тогда как в группе аторвастатина* наблюдали тенденцию к его уменьшению (на 4 %). У многих больных, получавших аторвастатин*, при индивидуальной оценке отмечено достоверное уменьшение размера атеросклеротического поражения.
Таким образом, в исследовании REVERSAL применение в течение 18 мес аторвастатина* в максимальной дозе (“интенсивное гиполипидемическое лечение” с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП) остановило прогрессирование атеросклеротических изменений венечной артерии. Липидоснижающая терапия умеренной интенсивности (применение правастатина) таким эффектом не сопровождалась. Выявленные различия в динамике атеросклероза авторы связывают с более выраженным влиянием аторвастатина* на уровни как атерогенных липопротеинов, так и СРП.
Следовательно, лечение пациентов с ИБС и/или факторами риска должно начинаться как можно раньше. Снижение уровня липидов статинами является основным направлением терапии и приводит к уменьшению количества сердечно-сосудистых осложнений и регрессии атеросклеротической бляшки. Аторвастатин* является наиболее мощным статином, который дает возможность достичь цели лечения практически у всех пациентов.
Следующим классом липидоснижающих препаратов являются фибраты (клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат, фенофибрат). По влиянию на уровень общего ХС и ХС ЛПНП они уступают статинам, но по воздействию на ТГ и ХС ЛПВП, в ряде случаев, превосходят их. Последние два класса липидоснижающих препаратов (секвестранты желчных кислот и производные никотиновой кислоты) рассматривать не будем, так как они не нашли широкого применения в связи с развитием большого количества побочных эффектов.
Фибраты используют в клинической практике более 30 лет, но механизм их действия на молекулярном уровне стал известен относительно недавно. В настоящее время считается, что он заключается в активации ядерных гормональных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (proliferator-activated receptor), или, как их еще называют, пероксомальных пролифератор-активируемых нуклеарных рецепторов a, b и g (PPAR-a,-b, -g). В работах французских ученых под руководством профессора J.-C. Fruchart показана важная роль PPAR рецепторов в обмене жирных кислот, эфиров ХС, в регуляции факторов воспаления, стимуляции липопротеиновой липазы и многих других важных метаболических процессах. Установлено, что активаторы PPAR рецепторов, в частности PPAR-a, являются ключевым звеном в механизме действия фибратов и обладают стимулирующимэффектом на продукцию апоАI (основного белка ХС ЛПВП или “хорошего холестерина”).
Фибраты, через активацию PPAR-a, подавляют экспрессию гена апопротеина CIII (апоCIII ), увеличивают экспрессию гена липопротеинлипазы и белка, переносящего жирные кислоты. Влияние на синтез липопротеинлипазы и апоCIII увеличивает катаболизм богатых триглицеридами ЛП, в то время как увеличение окисления жирных кислот снижает образование ЛПОНП. Этот механизм обеспечивает снижение концентрации ТГ, что, в свою очередь, способствует уменьшению концентрации мелких плотных ЛПНП и увеличению доли ЛПНП обычного размера. Активация PPAR-a влияет на экспрессию ключевых генов, вовлеченных в метаболизм ЛПВП. Показано, что фибраты увеличивают синтез ЛПВП через увеличение экспрессии генов апоАI и апоАII – основных структурных компонентов ЛПВП. Увеличение экспрессии гена липопротеинлипазы и подавление экспрессии гена апоCIII в печени приводит к росту липолиза ЛПОНП и хиломикронов, а также к накоплению незрелых частиц ЛПВП – ключевых акцепторов ХС из периферических клеток в процессе обратного его транспорта [6].
Согласно последним рекомендациям, показаниями к применению фибратов являются:
Целевыми уровнями общего ХС и ЛП в плазме крови принято считать те уровни, снижение до которых в результате липидоснижающих мероприятий (диета, расширение физической активности, медикаментозная терапия, в ряде случаев – плазмоферез) позволяет благоприятно влиять на клиническое течение заболевания и прогноз жизни больного.
Физиологические концентрации ХС ЛПНП, согласно рекомендациям ЕОК, составляют 1–2 ммоль/л (40–80 мг/дл), но имеется ли клиническая необходимость в снижении ХС ЛПНП у пациентов до таких низких уровней? Это остается предметом дискуссии. Результаты исследований CARE и WOSCOPS позволили предположить, что снижение уровня ХС ЛПНП ниже 3 ммоль/л (115 мг/дл) не имеет клинического значения, в то время как исследования 4S и LIPID продемонстрировали, что нет того уровня ХС ЛПНП, при котором дальнейшее снижение будет бесполезным. В то же время результаты исследования HPS продемонстрировали сходные результаты снижения ХС ЛПНП как в диапазоне от 3 до 2 ммоль/л, так и от 4 до 3 ммоль/л, однако предполагают, что снижение ХС ЛПНП до 2 ммоль/л имеет определенные клинические преимущества. Это подтверждается результатами исследования ASСOT-LLA, в котором продемонстрированы клинические эффекты снижения ХС ЛПНП от 3,4 до 1,2 ммоль/л. В исследовании HPS все пациенты получали умеренные дозы симвастатина (40 мг в сутки) и было отмечено, что снижение уровня ХС ЛПНП приблизительно на 1 ммоль/л снижало риск развития ССЗ независимо от исходного уровня ХС ЛПНП (3, 4 или 5 ммоль/л).
Таким образом, согласно рекомендациям ЕОК, целевой уровень ХС плазмы крови в общей популяции должен быть ниже 5 ммоль/л (190 мг/дл), а уровень ХС ЛПНП должен быть ниже 3 ммоль/л (115 мг/дл). Для пациентов с клиническими проявлениями ССЗ и пациентов с сахарным диабетом при проведении липидоснижающих мероприятий целевые уровни общего ХС должны быть ниже 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП – ниже 2,5 ммоль/л (100 мг/дл).
Для ХС ЛПВП и ТГ целевые уровни не определены, но концентрации ХС ЛПВП и ТГ могут использоваться в качестве маркеров повышенного риска ССЗ. Уровень ХС ЛПВП ниже 1 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и ниже 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) у женщин, и определенный натощак уровень ТГ выше 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) служат маркерами увеличенного сердечно-сосудистого риска и должны учитываться при выборе медикаментозной терапии.
Пациентам, у которых заболевание протекает бессимптомно и уровни общего ХС и ХС ЛПНП составляют около соответственно 5 и 3 ммоль/л, при высоком многофакторном риске развития ССЗ необходимо дальнейшее снижение общего ХС до уровня ниже 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП до уровня ниже 2,5 ммоль/л (100 мг/дл), используя умеренные дозы липидоснижающих препаратов. У данной категории пациентов (см. рис. 4 на с. 19), первым шагом должна быть оценка общего сердечно-сосудистого риска и идентификация факторов риска, которые должны быть устранены. Если риск смерти от ССЗ в течение 10 лет ниже 5 % и не будет превышать 5 % при проекции сочетания факторов риска на возраст 60 лет, пациенту необходимо рекомендовать сбалансированную диету, увеличение физической активности и прекращение курения для сохранения сердечно-сосудистого риска на низком уровне. Оценку риска следует повторить через 5 лет. При этом подобная оценка общего риска не подходит для пациентов с семейной гиперхолестеринемией, так как пациентов, имеющих уровни общего ХС выше 8 ммоль/л (320 мг/дл) и ХС ЛПНП выше 6 ммоль/л (240 мг/дл), следует отнести к категории высокого общего риска ССЗ.
Если риск смерти от ССЗ в течение 10 лет выше 5 % или может быть выше 5 % при проецировании сочетания факторов риска на возраст 60 лет, необходимо проанализировать содержание ЛП плазмы крови и дать советы по изменению образа жизни, особенно диетологические рекомендации. Пациенты, у которых через 3 мес уровни общего ХС и ХС ЛПНП будут ниже соответственно 5 ммоль/л (190 мг/дл) и 3 ммоль/л (115 мг/дл) и сердечно-сосудистый риск составит меньше 5 %, должны ежегодно проходить повторное обследование для подтверждения низкого уровня сердечно-сосудистого риска. Напротив, если сердечно-сосудистый риск сохранится выше 5 %, нужно применить липидоснижающую терапию для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Целевые уровни у таких лиц составляют для общего ХС ниже 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л (100 мг/дл). Следует отметить, что первоначально клинические исследования, которые документировали клиническое улучшение в результате использования липидоснижающей терапии статинами, включали пациентов до 70 лет с уровнем общего ХС выше 5 ммоль/л. Последние разработки продемонстрировали, что такое лечение может также быть эффективным и в более старшем возрасте, а также у лиц с более низкими уровнями ХС.
Следует также упомянуть о пациентах, имеющих семейную гиперхолестеринемию или другие серьезные генетически определенные нарушения метаболизма липидов. У таких больных снижение ХС ЛПНП даже ниже уровня 3 ммоль/л (115 мг/дл) с помощью комбинированной липидоснижающей терапии с применением двух или трех препаратов может иногда быть трудновыполнимой задачей, иврач должен подготовить пациентов к этой ситуации. Исследования по применению статинов показали, что снижение уровня общего ХС по крайней мере на 20 % и ХС ЛПНП по крайней мере на 30 % сопровождается существенным клиническим эффектом.
Вместе с тем, если в последнее время конкретизированы целевые уровни липидов крови, на достижение которых должны быть направлены все вышеперечисленные липидоснижающие мероприятия, то по-прежнему остается открытым вопрос о формулировке клинического диагноза больного с дислипидемией.
В сентябре 2003 г. на пленуме Украинского общества кардиологов (УОК) был представлен проект Клинической классификации дислипидемий, предварительно обсужденный на заседании рабочей группы УОК по проблемам атеросклероза и хронических форм ИБС и впоследствии опубликованный [4]. Данная классификация, безусловно, достаточно полна и актуальна, так как создана на основе современных классификаций, принятых в мировой литературе. Однако, если принять во внимание формулировку проекта Клинической классификации дислипидемий УОК “уровни липидов крови считают патологически повышенными, если показатель общего ХС і 6,2 ммоль/л (240 мг/дл), ХС ЛПНП і 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и ТГ і 2,3 ммоль/л (200 мг/дл), то есть диагностируется соответствующая гиперлипидемия”, то по меньшей мере в половине случаев у больных с ИБС не будет акцентировано внимание на имеющихся у них нарушениях липидного обмена как важнейшем факторе риска ССЗ, а, следовательно, врачам сложно будет убедить пациентов в прогностической целесообразности приема липидоснижающих препаратов. Если принять как руководство к постановке диагноза классификацию уровней липидов в плазме крови согласно рекомендациям Национальной образовательной программы по холестерину (США, 2001) или АТР-III, то превышение “оптимального” или “нормального” уровня следует отмечать при уровнях общего ХС 5,2 ммоль/л (200 мг/дл) и выше, ХС ЛПНП – 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) и выше, ТГ – 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) и выше. Однако данные нормативные уровни липидов плазмы крови в соответствии с АТР-III определены в популяционных исследованиях и, как было сказано выше, также не могут служить отправной точкой для начала липидоснижающих мероприятий у больных с ИБС в соответствии с последними рекомендациями ЕОК [11, 21]. Постановка же задачи, направленной на проведение прогностически обоснованной агрессивной липидоснижающей терапии, на наш взгляд, должна максимально упростить принятие решения врачом и акцентировать внимание пациента. С этой целью наиболее аргументировано будет указать на целевые уровни, определенные в больших многоцентровых европейских исследованиях и представленные в рекомендациях ЕОК: для общего ХС ниже 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и для ХС ЛПНП ниже 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) – у пациентов с клиническими проявлениями ССЗ и пациентов с сахарным диабетом. Эти целевые уровни также приемлемы для пациентов без клинических проявлений ССЗ при многофакторном сердечно-сосудистом риске. Для общей популяции целевой уровень ХС плазмы крови должен быть ниже 5 ммоль/л (190 мг/дл), а уровень ХС ЛПНП – ниже 3 ммоль/л (115 мг/дл). Для ТГ и ХС ЛПВП, как уже указывалось, целевые уровни не определены, однако определенный натощак уровень ТГ выше 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) и уровни ХС ЛПВП ниже 1 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и ниже 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) у женщин служат маркером повышенного сердечно-сосудистого риска. В связи с этим и в кардиологический диагноз при выявлении превышения целевых уровней липидов можно внести формулировку “Холестерин выше целевого уровня” либо “ХС ЛПНП выше целевого уровня”, что позволит акцентировать внимание врачей и пациентов на целесообразности проведения прогностически обоснованной агрессивной липидоснижающей терапии. Как уже указывалось, в наших условиях при определении ХС ЛПНП расчетным методом и вероятности искусственного занижения его уровня, возможно, целесообразнее будет ориентироваться на уровень общего ХС при проведении первичной и вторичной профилактики ССЗ у пациентов.
Государственные программы по профилактике атеросклероза способствовали уменьшению заболеваемости и смертности от ИБС на 30–50 % в большинстве стран Европы и Америки. Неубедительными следует признать высказывания о том, что современные препараты (статины и фибраты) – дорогостоящие и могут приводить к осложнениям при длительном применении, поскольку лечение инфаркта миокарда или инсульта обходится внесколько раз дороже стоимости первичной и вторичной профилактики. Недостаточно активная тактика коррекции гиперхолестеринемии часто обусловлена неверной информацией о целевых уровнях атерогенных липопротеинов у больных с ИБС и преувеличением возможных неблагоприятных воздействий статинов на печень при длительном применении. В то же время, хотелось бы надеяться, что широкая просветительная работа, как среди медицинского персонала, так и среди пациентов, адекватное проведение первичной и вторичной профилактики повлияют на показатели здоровья населения Украины. Принимая во внимание имеющиеся на фармацевтическом рынке эффективные современные липидоснижающие препараты, закончим данное обсуждение обнадеживающими словами G.R. Thompson: “Статины, возможно, сыграют такую же роль в борьбе с атеросклерозом, какую сыграл пенициллин в борьбе с инфекциями”.
Литература