Ключевые слова: артериальная гипертензия, паренхиматозные заболевания почек, b-адренергические блокаторы, бетаксолол

Артериальная гипертензия (АГ), обусловленная диабетическими и недиабетическими паренхиматозными заболеваниями почек (ПЗП), составляет около 5 % в общей структуре АГ и занимает по частоте развития второе место после эссенциальной АГ [3, 5]. Развитие АГ на различных этапах течения диабетических и недиабетических ПЗП (прежде всего на стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН)) наблюдают у 85–100 % больных [5, 9, 10, 14]. Так, в исследовании MDRD (n=1795) АГ отмечена у 83 % больных с хроническими ПЗП, причем установлена тесная корреляционная связь между частотой и выраженностью АГ, с одной стороны, и наличием и тяжестью почечной недостаточности – с другой [10]. Также установлено так же ускорение прогрессирования недиабетических и диабетических ПЗП под влиянием АГ [4, 5, 9]. Патогенез развития АГ при ПЗП – многофакторный. К числу ведущих механизмов, участвующих в становлении и прогрессировании АГ у обсуждаемой категории больных, относят избыток натрия и жидкости в организме; активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, увеличение уровней эндотелиальных вазопрессорных субстанций, дивалентных ионов и паратиреоидного гормона. Кроме того, к независимым факторам, обусловливающим развитие АГ при ПЗП, относят возраст старше 50 лет, гипертриглицеридемию, выраженную протеинурию и сахарный диабет [7, 9, 14].

Сегодня доминирует точка зрения о необходимости строгого контроля артериального давления (АД) у больных с ПЗП, что отражается в рекомендациях авторитетных ассоциаций кардиологов и нефрологов [6, 8, 15]. При этом подчеркивается, что наиболее оптимальный уровень АД – 120/75
мм рт. ст. (при хорошей переносимости), особенноу больных с протеинурией, превышающей 1 г/сут [9, 12]. У пациентов с ПЗП при менее выраженной протеинурии значения АД не должны превышать 130/85 мм рт. ст., такое АД хорошо переносится больными, не увеличивается сердечно-сосудистая летальность и не снижается клубочковая фильтрация. Для лечения АГ у больных с ПЗП могут быть использованы все базисные классы антигипертензивных средств (за исключением калийсберегающих диуретиков у больных с ХПН) при отсутствии индивидуальных противопоказаний. Большинству больных с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови (более 0,2 ммоль/л) наряду с другими антигипертензивными средствами показаны петлевые диуретики, так как они более эффективны в этой клинической ситуации, чем тиазидные. Для достижения адекватных значений АД часто используют различные комбинации антигипертензивных препаратов, включающие два препарата и более [11, 13].

В настоящее время b-адренергические блокаторы (b-АБ) рассматривают как одну из базисных групп антигипертензивных средств, широко используемых для лечения как неосложненной эссенциальной АГ, так и АГ у пациентов с различными сопутствующими патологическими состояниями (в первую очередь, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом) [1, 2, 5, 11, 15]. Некоторые эксперты-нефрологи из National Kidney Foundation (США) считают, что b-АБ следует использовать в лечении АГ у больных с ПЗП при проведении комбинированной трех- или четырехкомпонентной антигипертензивной терапии (обычно в комбинациях с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистами ангиотензина II, диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, симпатолитиками центрального действия) [5, 13, 15]. Данные субисследованияSOLVD (больные с симптомами застойной сердечной недостаточности) продемонстрировали отчетливое ренопротекторное действие кардиоселективных b-АБ [15].

Относительно новым препаратом на фармацевтическом рынке Украины из группы кардиоселективных b-АБ является бетаксолол. Фармакологическими особенностями препарата являются высокая степень его кардиоселективности, отсутствие внутренней симпатомиметической активности, высокая биодоступность (до 80–90 %), а также длительный период полувыведения, что позволяет его использовать однократно в течение суток.

Цель исследования: оценка антигипертензивной эффективности и безопасности применения бетаксолола у пациентов с диабетическими и недиабетическими паренхиматозными заболеваниями почек в открытом проспективном наблюдении.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 37 пациентов с ПЗП (13 – с хроническим гломерулонефритом (ГН), 6 – с ГН при системной красной волчанке и 18 – с диабетической нефропатией на фоне сахарного диабета 2-го типа), среди которых было 22 женщины и 15 мужчин в возрасте от 16 до 68 лет (в среднем (38,9±8,1) года). В 11 из 19 случаев диагноз ГН устанавливали морфологически на основании прижизненного гистологического исследования почечной ткани, в остальных случаях ГН и во всех случаях диабетической нефропатии диагностику осуществляли клинически на основании общепринятых рекомендаций. АГ отмечена у всех обследованных пациентов и была представлена как “мягкая” (при значениях АД 140/90–159/99 мм рт. ст.) в 11 наблюдениях, “умеренная” (АД в пределах 160/100–179/109 мм рт. ст.) – в 20, “тяжелая” (АД 180/110 мм рт. ст. и более) – в 6 наблюдениях. Длительность АГ составляла у 14 больных менее 1 года, у 14 – от 1 года до 3 лет и у 9 – превышала 3 года. У 17 пациентов наблюдали клинические проявления стабильной стенокардии напряжения (в 11 наблюдениях – I функционального класса, в 6 – II функционального класса), у 5 больных в анамнезе были указания на перенесенный в прошлом инфаркт миокарда (у 2 – без зубца Q, у 3 – с зубцом Q). Клинические проявления сердечной недостаточности отсутствовали у всех пациентов. Уровни протеинурии широко варьировали: у 9 больных были минимальные (до 1 г/сут), у 21 – умеренные (1–3 г/сут), у 7 – выраженные (более 3 г/сут) с развитием нефротического синдрома. Функция почек была сохранена у 11 больных; ХПН начальной степени отмечена у 19, выраженной степени – у 7 пациентов. Ни у одного из пациентов не было противопоказаний к назначению бетаксолола.

Всем пациентам назначали антигипертензивную терапию, включавшую бетаксолол (локрен, “Sanofi-Synthelabo”, Франция). Дозировку бетаксолола подбирали методом титрования (у лиц с сохраненной функцией почек и при умеренной ХПН – начиная с 5 до 20 мг/сут, при выраженной ХПН – с 2,5 до 20 мг/сут). Во всех случаях пациенты также получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл, лизиноприл, фозиноприл) и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II (ирбесартан, кандесартан), при необходимости – антигипертензивные средства других классов (амлодипин, моксонидин, доксазозин), а больные с ХПН – также фуросемид. Целевыми уровнями АД у наблюдавшихся нами пациентов считали значения 125/75 мм рт. ст. у лиц с протеинурией более 1 г/сут и 130/85 мм рт. ст. – у пациентов с меньшими уровнями протеинурии. Согласно разработанной программе динамического проспективного наблюдения медикаментозное лечение проходило в две фазы: фаза титрования дозы препаратов в течение 2–3 нед и фаза поддерживающего лечения в течение 12 нед. Во всех случаях до начала приема препаратов, а также через 5–6 и 12 нед после начала фазы поддерживающего лечения оценивали показатели АД и частоты сокращений сердца (ЧСС), по стандартным методикам определяли суточные потери белка с мочой, концентрационную способность почек в пробе С.С. Зимницкого, уровни мочевины, креатинина, глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови. Анализ результатов лечения, наряду с определением динамики клинико-лабораторных и инструментальных показателей, включал оценку частоты возникновения осложнений терапии.

Статистическую обработку результатов выполняли с применением традиционных методов параметрической и непараметрической статистики с использованием пакетов программ Statgraphics версии 2.0 и SAS версии 6.04. Уровни анализируемых показателей в группах обследованных представлены как средние величины ± стандартное отклонение. Различия между группами считали достоверными при Р менее 0,05.

Результаты и их обсуждение

Целевые уровни АД были достигнуты к началу фазы поддерживающего лечения у всех 37 пациентов. При использовании бетаксолола в качестве компонента комбинированной терапии, включавшей два антигипертензивных препарата, целевые уровни АД были достигнуты у 23 (62,2 %) больных, остальным потребовалось использование трех (10 (27,0 %) больных) или четырех (4 (10,8 %) пациентов) классов препаратов. Поддерживающая дозировка бетаксолола у 9 (24,3 %) больных составляла 5 мг/сут, у 17 (45,9 %) – 10–15 мг/сут, у 11 (29,8 %) больных – 20 мг/сут. Переносимость бетаксолола была удовлетворительной, ни в одном из случаев не возникло необходимости в отмене препарата. У 2 больных на фоне приема препарата в дозах 15 и 20 мг/сут отмечено развитие синусовой брадикардии (при ЧСС менее 50 в 1 мин); после снижения дозировок соответственно до 5 и 10 мг/сут ЧСС у этих пациентов далее в процессе лечения удерживалась в пределах 55–65 в 1 мин.

Антигипертензивная терапия, включавшая бетаксолол, у пациентов с ПЗП позволяла устойчиво контролировать АД в пределах целевых уровней у всех пациентов: средние уровни как систолического, так и диастолического АД через 5–6 и 12 нед лечения были отчетливо ниже исходных (Р<0,05) (таблица). Через 5–6 нед ЧСС достоверно снизилась и в дальнейшем существенного изменения ее не отмечали. Достоверных изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия в сыворотке крови в ходе лечения не было отмечено. В то же время, если через 5–6 нед лечения не было отмечено значимой динамики средних величин мочевины и креатинина сыворотки крови, а также потерь белка с мочой, то через 12 нед терапии уровень белка в моче достоверно уменьшился, а также наблюдали тенденцию к снижению уровня как мочевины, так и креатинина, что, однако, не достигает статистической значимости.

Таблица Влияние бетаксолола на клинико-лабораторные и инструментальные показатели у больных с АГ в сочетании с паренхиматозными заболеваниями почек

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05).

Антигипертензивный и антипротеинурический эффект проводимого лечения зависит от возраста пациентов (c2=2,96; Р=0,18), пола (c2=1,44; Р=0,09), выраженности (c2=1,84; Р=0,46) и длительности АГ (c2=1,57; Р=0,15), характера ПЗП (диабетическая нефропатия или ГН, c2=3,06; Р=0,09), исходных уровней протеинурии (c2=2,63; Р=0,24) и креатинина сыворотки крови (c2=3,54; Р=0,19).

У 14 из 17 больных на фоне терапии отчетливо улучшилась клиническая картина стабильной стенокардии, что выражалось в уменьшении количества, продолжительности и выраженности ангинальных эпизодов и снижении потребности в применении короткодействующих нитратов. Эти эффекты развивались через достаточно короткие сроки после начала лечения (обычно к концу фазы титрования) и удерживались на стабильном уровне через 5–6 и 12 нед терапии.

В настоящее время b-АБ отводят важное место в антигипертензивной терапии при различных вариантах АГ. У больных с АГ в сочетании с ПЗП b-АБ рассматривают как существенный компонент комбинированной антигипертензивной терапии; при этом указывают на определенное преимущество липофильных b-АБ по сравнению с гидрофильными, поскольку первые показывают более низкий риск кумуляции у пациентов со сниженной функцией почек, в том числе с выраженной и тяжелой ХПН [2, 11]. Одним из перспективных антигипертензивных препаратов при АГ у больных с ПЗП может стать бетаксолол, который имеет ряд важных преимуществ по сравнению с другими представителями класса b-АБ. Так, бетаксолол относят к липофильным b-АБ, что обеспечивает достаточную безопасность при использовании у больных со сниженной функцией почек. Существенными достоинствами препарата являются его высокая кардиоселективность (увеличивающая безопасность использования его у лиц с диабетическими ПЗП), отсутствие внутренней симпатомиметической активности (что определяет благоприятные непосредственные и отдаленные эффекты у пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца, а также при наличии тахикардии) и длительный период полувыведения (что обеспечивает устойчивость и плавность действия) [1, 3, 5].

В нашем исследовании длительная антигипертензивная терапия, включавшая бетаксолол, обеспечивала достижение целевых уровней АД у лиц как с недиабетическими, так и с диабетическими ПЗП. Многие исследователи отмечают, что у большинства пациентов с АГ на фоне ПЗП для адекватного контроля АД требуется комбинированная терапия, нередко включающая три, четыре и более классов антигипертензивных средств, что наблюдалось и у наших пациентов. Важно подчеркнуть удовлетворительную переносимость использовавшегося нами препарата бетаксолола: ни в одном из случаев в ходе длительного проспективного наблюдения не возникло необходимости в его отмене. О хорошей переносимости бетаксолола в различных группах больных с АГ и ишемической болезнью сердца сообщают также другие авторы [1, 2, 3]. О безопасности проведения антигипертензивного лечения, включавшего бетаксолол, свидетельствует также отсутствие у наших пациентов значимых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови в процессе лечения.

Следует подчеркнуть, что реально судить о связи антипротеинурического эффекта с применением бетаксолола в нашем исследовании не представляется возможным, поскольку все пациенты получали в качестве компонентов комбинированной терапии ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина II – именно те группы препаратов, для которых в крупных проспективных исследованиях продемонстрированы отчетливые ренопротекторные эффекты. Вместе с тем, антипротеинурические эффекты кардиоселективных b-АБ ранее продемонстрированы в ряде проспективных рандомизированных исследований [7, 9, 10].

Выводы

1. Антигипертензивная терапия, включавшая бетаксолол, обеспечивала устойчивое пролонгированное снижение артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией на фоне недиабетических и диабетических паренхиматозными заболеваниями почек.
2. Лечение хорошо переносилось: не отмечено необходимости в отмене бетаксолола ни в одном из наблюдений. Под влиянием терапии не было значимых изменений уровней глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, натрия и калия сыворотки крови.
3. Через 12 нед терапии статистически достоверно снижался уровень белка в моче, также наблюдали тенденцию к снижению уровня мочевины и креатинина, что, однако, не достигает статистической значимости.
4. Антигипертензивный и антипротеинурический эффекты проводимого лечения не зависели от выраженности и длительности артериальной гипертензии, характера паренхиматозных заболеваний почек (диабетическая нефропатия или гломерулонефрит), исходных уровней протеинурии и креатинина сыворотки крови.
5. Бетаксолол является эффективным и безопасным антигипертензивным препаратом у больных с артериальной гипертензией на фоне диабетических и недиабетических паренхиматозных заболеваний почек, что делает обоснованным его более широкое использование в качестве компонента комбинированного антигипертензивного лечения у таких пациентов.

1. Визир В.А., Березин А.Е. Применение бетаксолола у больных с артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 3. – С. 57-60.
2. Лутай М.И., Лысенко А.Ф. Использование бетаксолола в лечении стабильной стенокардии // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 4. – С. 116-119.
3. Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д., Гранич В.Н. и др. Антигипертензивная эффективность бетаксолола у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 2. – С. 69-72.
4. Adamszak M., Zeiler M., Dikow R., Ritz E. Kidney and hypertension // Kidney Int. – 2002. – Vol. 61 (Suppl. 80). – P. 62-67.
5. 2003 European Society of Hypertension – Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
6. Ferrari P., Hens A., Marti P. et al. Additive antiproteinuric effect of combined ACE-inhibiton and angiotensin II receptor blockade // J. Hypertension. – 2002. – Vol. 20, № 1. – P. 125-130.
7. Hebert L.A, Wilmer W.A., Falkenhain M.E. et al. Renoprotection: one or many therapies // Kidn. Int. – 2001. – Vol. 59. – P. 1211-1226.
8. Kincaid-Smith P., Fairley K., Packham D. Randomized controlled crossover of the effect on proteinuria and blood pressure of adding an angiotensin II receptor antagonist to angiotensin-converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proteinuria // Nephr. Dial. Transplant. – 2002. – Vol. 17. – P. 597-601.
9. Marcantoni C., Jafar T.H., Oldrizzi et al. The role of systemic hypertension in the progression of nondiabetic renal disease // Kidn. Int. – 2000. – Vol. 57 (Suppl. 75). – P. 44-48.
10. Orth S.R., Amann K., Strojek K. et al. Sympathetic overactivityand arterial hypertension in renal failure // Nephr. Dial. Transplant. – 2001. – Vol. 16 (Suppl. 1). – P. 67-69.
11. Practice Guidelines For Primary Care Physicians: 2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1779-1786.
12. Praga M. Slowing the progression of renal failure // Kidney Int. – 2002. – Vol. 61 (Suppl.). – P. 18-22.
13. Ritz E., Shomig M., Wagner J. Counteracting progression ofrenal disease: a look into the future // Kidney Int. – 2000. – Vol. 57 (Suppl. 75). – P. 71-76.
14. Ruggenenti P., Remuzzi G. Nephropathy of type 1 and type 2 diabetes: diverse pathophysiology, same treatment? // Nephrol. Dial. Transplant. – 2000. – Vol. 15. – P. 1900-1902.
15. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure (JNC-7 Express) // NIH Publication. – 2003. – P. 34.

Usage of betaxolol in hypertensive patients with parenchymatose renal disease

A.I. Dyadyk, A.E. Bagriy, N.F. Yarovaya, V.B. Gnilitskaya, M.V. Khomenko, P.L. Paniotov, A.V. Onyshchenko, L.V. Lukashenko

The aim of this study was to investigate the efficacy and safety of antihypertensive therapy including highly selective b-adrenergic blocker betaxolol in patients with renal disease. 37 pts (BP 140–180 / 90–110 mmHg), with primary (n=13) or lupus (n=6) glomerulonephritis, or diabetic (II type) nephropathy (n=18), were included. 11 pts had normal renal function; 19 – mild and 7 – moderate renal failure. Betaxolol 2,5–20 mg daily was used as part of combined antihypertensive therapy during two phases of treatment: drug titration (2–3 weeks, target BP – 125/75 mmHg in patients with proteinuria – 1,0 g daily, and 130/85 mmHg in persons with proteinuria < 1,0 g daily) and maintenance therapy (open-label prospective follow-up during 12 weeks). Target BP levels were achieved in all patients, i.e. doses of betaxolol were 5 mg daily in 9; 10–15 mg in 17 and 20 mg/day in 11 pts. Betaxolol was well tolerated; no case of drug withdrawal was registered. Blood pressure and heart rate were significantly decreased on betaxolol-including therapy. During and the end of the follow-up there were no changes in serum lipids and glucose. At 5–6 and 12 weeks of treatment there was a tendency to decrease the serum creatinine levels (0,18 and 0,16 mmol/l, correspondingly, compared to 0,24 mmol/l at the beginning of treatment, P<0,05). Although, urine protein excretion decreased significantly at 12 week compared to initial level (1,13 vs 1,44 g/day, P<0,01). Antihypertensive and antiproteinuric effects of betaxolol-including therapy were not depended on patient’s age, sex, initial levels of blood pressure, proteinuria, serum creatinine and type of renal disease. Betaxolol represents well-tolerated and effective component of combined antihypertensive therapy in renal patients. Renoprotective potential of betaxolol-including therapy needs to be investigated in larger prospective randomized trials.