Ключевые слова: атеротромбоз, концепции развития, терапевтические мишени

Несмотря на существенные достижения в области изучения патогенетических механизмов, наличие эффективных диагностических и терапевтических методов, атеротромбоз остается ведущей причиной заболеваемости и смертности населения. В статье будут рассмотрены новые концепции развития атеротромбоза и его осложнений с определением потенциальных мишеней для предупреждения его прогрессирования и возможного обратного развития.

Атеротромбоз определяется как генерализованное и прогрессирующее заболевание крупных артерий, характеризующееся накоплением липидов, воспалительных и гладкомышечных клеток и внеклеточного матрикса в субэндотелиальном пространстве с последующим образованием тромба. Формирование атеросклеротических бляшек в системе венечных артерий может сопровождаться возникновением стабильной стенокардии, в системе артерий нижних конечностей – синдромом перемежающейся хромоты. Разрывы и трещины бляшек, тромбоз сосудов приводят к развитию острого коронарного синдрома, ишемического инсульта и преходящего нарушения мозгового кровообращения, терминальной ишемии нижних конечностей и, в конечном счете, сердечно-сосудистой смерти [12, 21, 24].

Молекулярные и биологические механизмы, вовлеченные в инициирование и прогрессирование атеротромбоза, были предметом интенсивного изучения в течение последнего десятилетия и привели к появлению новых концепций, определяющих направление последующих исследований в области биологии сосудов.

Инициирование атеросклеротического повреждения

Инициирование атеросклеротической бляшки коррелирует с наличием ряда сердечно-сосудистых факторов риска (гиперлипидемии, сахарного диабета, артериальной гипертензии, старения и т. д.), ведущих к развитию дисфункции эндотелия. Дисфункция эндотелия характеризуется не только сниженным синтезом и высвобождением оксида азота, но также повышением синтеза эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, ремоделированием сосудов, увеличением экспрессии молекул адгезии и активированием процессов апоптоза. Эти процессы способствуют накоплению и интернализации циркулирующих моноцитов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [22, 24].

Липиды накапливаются в субэндотелиальном пространстве, окисляются и являются пусковым механизмом воспалительной реакции. В дальнейшем активированные моноциты высвобождают различные хемотактные и пролиферативные факторы роста, которые активируют миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Накопление макрофагов, гладкомышечных клеток, липидов и внеклеточного матрикса вызывает утолщение стенки артерии, которое может существенно изменить просвет артерии и кровоток.

Низкое содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) рассматривают как основной фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, требующий соответствующего лечения [10]. Выявлена связь между низкой концентрацией ЛПВП в плазме крови и повышенным содержанием растворимых молекул межклеточной адгезии ICAM-1 и Е-селектина, которое приходило в норму при фармакологически индуцированном повышении холестерина ЛПВП [4].

В работе [39], в отличие от классической гипотезы возникновения атеросклеротического процесса, в экспериментальной модели было продемонстрировано, что большинство гладкомышечных клеток, присутствующих в субэндотелиальном пространстве атеросклеротического поражения, также, как и при васкулопатии шунта и рестенозе после артериального повреждения, происходят из недифференцированных клеток костного мозга, а не являются следствием репликации гладкомышечных клеток из средней оболочки сосуда. Эта важная информация могла бы объяснить, почему антипролиферативные агенты не имеют полного успеха в контролировании атеросклероза, и могла бы привести к развитию новых терапевтических подходов.

Ремоделирование артериальных сосудов

Концепция ремоделирования артериальных сосудов вновь привлекает к себе особое внимание после наблюдений in vivo с использованием магнитного резонанса высокого разрешения [14]. Есть сообщение об особенностях ремоделирования артериальных сосудов в естественной истории прогрессирования атеросклероза у генетически модифицированных кроликов с отсутствием рецепторов к ЛПНП и наличием высоких уровней циркулирующих ЛПНП [51]. Выявлены существенные изменения в средней и наружной оболочках стенки сосудов (традиционно рассматриваемых как неактивные структуры и значительно менее важные, чем эндотелий, в патогенезе атеросклероза), которые оказались активно вовлеченными в развитие атеросклеротического процесса и даже могут быть частично ответственными за триггерный механизм развития острого коронарного синдрома [11].

В работе F. Tronc и соавторов [47] продемонстрировано, что повышенная активность металлопротеиназы (ММП), разрушающая внутреннюю эластическую мембрану, модулирует процесс ремоделирования артериальных сосудов. Была предложена новая концепция разрушения внутренней эластической мембраны как пускового механизма разрушения атеросклеротической бляшки, ведущего к клиническим проявлениям атеросклероза в форме острого коронарного синдрома [28]. Сообщается о сильной корреляции между гистологическими признаками разрушения внутренней эластической мембраны и разрывом бляшки, ведущим к формированию тромба. Кроме того, заметное увеличение внутренней эластической мембраны наблюдали при кровоизлияниях в бляшку как при наличии, так и в отсутствие разрыва, тогда как при эрозиях и тотальной окклюзии отмечали сжатие внутренней эластической мембраны [3]. При этом интересно отметить, что компонентами атеросклеротической бляшки, наиболее явно сочетающимися с ремоделированием, были инфильтрация макрофагами, увеличение процентного содержания фиброзной кальцификации и содержания липидного ядра, что подтверждает концепцию нестабильности бляшки.

Роль средней и наружной оболочек сосуда

Роль средней (медии) и наружной (адвентиции) оболочек сосудов стала привлекать повышенное внимание в связи с открытием их активного участия в процессе ремоделирования артериальных сосудов. Расширение медии после разрушения внутренней эластической мембраны сочеталось с наружным ростом атеросклеротической бляшки, кровоизлиянием в нее, ее нестабильностью и даже развитием аневризмы артерии. В экспериментальной работе на мышах с выключенным геном аполипопротеина Е и с наличием или отсутствием сочетанного дефицита матриксной ММП-3 показано, что у мышей с отсутствующими двумя генами атеросклеротическая бляшка была больше и содержала больше коллагена, в то время как у мышей без дефицита ММП-3 значительно чаще развивались аневризмы аорты в сочетании с разрушением внутренней эластической мембраны [42]. В этом исследовании была подтверждена возможная этиологическая роль атеромы в экспериментальном образовании аневризмы и показана ведущая роль воспалительных клеток как источника протеиназ, вызывающих комплексный патофизиологический процесс в стенке артерии. Дальнейшее развитие эта концепция получила после экспериментальных наблюдений воспаления адвентиции и повышенного проникновения в бляшку мелких сосудов, кровоснабжающих стенку сосуда, так называемых сосудов сосудов или vasa vasorum [5, 20, 49].

Выявлена связь между стадией развития атеросклероза и составом медии и адвентиции. Обнаружено, что при разрывах бляшек не только отмечают связь с разрушением внутренней эластической мембраны, но также наблюдают большее воспаление в медии, фиброз и атрофию, а также более выраженное воспаление адвентиции и проникновение в бляшку vasa vasorum [28].

Роль vasa vasorum

Повышенная плотность vasa vasorum в атеросклеротической венечной артерии была выявлена ранее в патофизиологических исследованиях, также повышенное содержание vasa vasorum было обнаружено в адвентиции и в самой атеросклеротической бляшке [2, 27]. Протеолитические ферменты, такие как ММП, являются решающим фактором для проникновения vasa vasorum в стенку сосуда – процесса, опосредованного через воспалительные механизмы.

В последнее время с использованием микрокомпьютерной томографии высокого разрешения визуализирована объемная структура vasa vasorum и оценены воздействия (гиполипидемические агенты и ингибиторы эндотелина в гиперхолестеринемической модели атеросклероза у свиньи) на коронарную неоваскуляризацию vasa vasorum [16, 20]. Гиперхолестеринемия сочеталась с увеличением пространственной плотности vasa vasorum, окружающих атеросклеротическое повреждение [20], и неоваскуляризация, предшествующая развитию дисфункции эндотелия сосудов, отмечена на наиболее ранних стадиях атеросклеротического процесса [16]. Коронарную неоваскуляризацию vasa vasorum предупреждали с помощью применения симвастатина [50] и селективного антагониста эндотелиновых рецепторов типа А [15].

Прогрессирование атеросклеротического повреждения и нестабильная атеросклеротическая бляшка

Важным достижением последних двух десятилетий было признание того, что состав бляшки в большей степени определяет риск тромботических осложнений при остром коронарном синдроме, чем тяжесть стеноза [12]. Установлено, что разрыв атеросклеротического повреждения и образование тромба играют ключевую роль у около 70 % пациентов, умирающих от острого коронарного синдрома [48, 52].

Разрыв атеросклеротической бляшки зависит как от пассивных, так и активных факторов. Связанный с физическими силами пассивный разрыв бляшки наблюдают более часто, когда фиброзная капсула очень тонкая и в большой степени инфильтрирована пенистыми клетками и, следовательно, очень слабая. Однако процесс разрыва бляшки не является только механическим. Воспаление четко определяли на всех стадиях развития атеросклеротической бляшки, начиная с ее образования и заканчивая ее разрывом, ведущим к образованию тромба [23, 37]. Следовательно, нестабильность бляшки связана с морфологическими характеристиками, такими как большое содержание липидов, тонкая фиброзная капсула и высокое содержание воспалительных клеток. Активированные воспалительные клетки продуцируют протеолитические ферменты (такие как ММП), способные разрушать внеклеточный матрикс и в дальнейшем ослаблять фиброзную капсулу. При ее разрыве высокотромбогенное содержимое атеросклеротической бляшки взаимодействует с циркулирующей кровью и является пусковым механизмом формирования тромба. Изменения в геометрии разорвавшейся бляшки так же, как организация пристеночного тромба соединительной тканью, способствуют быстрому прогрессированию бляшки, ведущему к окклюзии.

У одной трети пациентов с острым коронарным синдромом, особенно в случаях внезапной коронарной смерти, отсутствуют разрывы богатых липидами уязвимых бляшек, определяются только поверхностные эрозии выраженно стенотических и фиброзных бляшек [48]. Тромбоз, возникающий вследствие разрыва атеросклеротической бляшки, обычно наблюдают в сосудах с меньшей степенью стеноза, который может быть невизуализирован при коронарной ангиографии. Тромбоз в месте эндотелиальной эрозии обычно наблюдается в местах с существовавшим стенозом высокой степени и является более характерным для женщин, больных молодого возраста и мужчин с некоторыми тромботическими факторами риска (курение, диабет, гиперхолестеринемия). Таким образом, формирование тромба при отсутствии разрыва бляшки может зависеть от гипертромбогенного состояния, запускаемого системными факторами, такими как повышенные уровни ЛПНП, курение, гипергликемия и другими, которые сочетаются с повышенной тромбогенностью крови. Так, сахарный диабет ассоциируется с увеличенной способностью тромбоцитов к агрегации, повышенным содержанием ингибитора активатора плазминогена (ИАП), фибриногена и фактора Виллебранда, а также сниженной активностью антитромбина III [33]. Кроме того, улучшение контроля гликемии сопровождалось снижением тромбогенности крови [29]. Имеются существенные доказательства связи между гиперлипидемией и гиперкоагуляционным и протромботическим состоянием [7, 32]; эта ассоциация была доказана нормализацией повышенной способности к гиперкоагуляции при лечении гиперхолестеринемии [7]. В последнее время сердечно-сосудистые факторы риска сочетаются с повышенной активностью тканевого фактора (ТФ) крови у людей [38].

Роль тканевого фактора

Тромбогенность разорвавшихся атеросклеротических бляшек модулируется содержанием ТФ и, более того, специфическое ингибирование пути образования ТФ значительно снижает тромбогенность [1]. Ингибирование ТФ замедляет образование тромба и гиперплазию интимы после коронарной ангиопластики в экспериментальной модели у свиньи [36]. При разрыве бляшки ее содержимое, богатое макрофагами и ТФ, попадая в кровь, контактирует с кровью и обусловливает возрастание ее тромбогенного потенциала [46]. ТФ, наиболее мощный триггер каскада коагуляции, взаимодействует с высоким сродством с факторами VII/VIIa, что ведет к активации факторов IX и X и, следовательно, инициирует как внутренний, так и внешний каскад коагуляции крови [31] с образованием тромбина, активацией тромбоцитов и отложением фибрина.

Содержание ТФ может играть решающую роль в распространении тромбоза. Более того, полиморфонуклеарные лейкоциты могли бы быть вовлечены в транспорт циркулирующего ТФ к тромбоцитам по CD15-зависимому механизму [32]. У пациентов с острым коронарным синдромом отмечена более высокая концентрация антигена ТФ в плазме крови по сравнению со значениями у больных со стабильной стенокардией и здоровых лиц [43]. Более того, циркулирующие ТФ-позитивные микрочастицы с прокоагулянтной активностью описаны у пациентов с острым коронарным синдромом [25, 26, 45].

Вследствие ключевой роли ТФ как инициатора внешнего пути коагуляции, ведущего к образованию тромба после повреждения сосуда, создание специфических ингибиторов пути его формирования обладает преимуществом над препаратами, которые воздействовали бы на нижележащие компоненты каскада коагуляции [8].

Один из основных вопросов связан с источником циркулирующего пула ТФ. Феномен апоптоза связывают с атеротромбозом и продукцией ТФ [26]. На начальном этапе развития фиброзной капсулы гладкомышечные клетки присутствуют в значительном количестве, но при прогрессировании повреждения отмечают их устойчивое снижение. Это уменьшение гладкомышечных клеток могло бы быть результатом программированной клеточной смерти или апоптоза [13], значительно снижая плотность фиброзной капсулы. Апоптоз макрофагов в области повреждения сосуда определяет практически всю активность ТФ, присутствующего в бляшке, и может быть главным фактором в инициировании каскада коагуляции после разрыва бляшки [18, 26].

Липопротеины высокой плотности

ЛПВП играют важную роль в обратном транспорте холестерина в стенке сосуда и ответственны за удаление свободного холестерина из крови [40, 41]. Низкая плазменная концентрация ЛПВП в плазме крови ассоциировалась с повышенным сердечно-сосудистым риском, но только недавно она была признана как основной фактор риска, требующий адекватного лечения [10].

В нескольких экспериментальных исследованиях продемонстрированы потенциальные антиатерогенные свойства ЛПВП, их способность предупреждать образование бляшки и даже вызывать ее регресс [40, 41]. Потенциальные механизмы действия ЛПВП были предметом интенсивных исследований, в результате которых установлено, что они изменяют в обратном направлении транспорт холестерина, нормализуют функцию эндотелия, оказывают противовоспалительный (снижают содержание цитокинов и молекул адгезии), антиоксидантный, антиапоптический и антипролиферативный эффекты. Показано, что у пациентов с гиперхолестеринемией фармакологическое воздействие, приводящее к возрастанию содержания ЛПВП в крови, способствует восстановлению нормальной функции эндотелия путем увеличения биодоступности оксида азота [44].

Пероксисомальные пролифераторактивированные рецепторы

Пероксисомальные пролифераторактивированные рецепторы (ППАР) являются ядерными рецепторами стероидных гормонов, которые действуют как лигандактивируемые факторы транскрипции, контролирующие экспрессию специфических генов, которые, в свою очередь, регулируют множество клеточных функций. ППАР рассматривают как ядерные транскрипционные регуляторы атеросклероза.

Описаны три подсемейства этих рецепторов с различным тканевым распределением и эффектами: ППАР-a, ППАР-b и ППАР-g. ППАР-g играют центральную роль в адипогенезе и метаболизме липидов и экспрессируются в больших количествах эндотелиальными и гладкомышечными клетками, лимфоцитами и макрофагами [17]. Активаторы ППАР-g могут уменьшать воспаление в атеросклеротической бляшке, ингибировать экспрессию молекул адгезии и цитокинов и снижать продукцию ММП [19, 30, 35]. Полученные данные свидетельствуют, что активаторы ППАР-g могут уменьшать тромбогенность путем снижения концентраций ИАП-1 и фибриногена и, таким образом, улучшатьфибринолиз. Кроме того, агонисты ППАР-g могут уменьшать образование эндотелина-1 – мощного вазоконстриктора и важного атерогенного стимула. Важным является способность ППАР-g уменьшать содержимое липидной бляшки путем усиления обратного транспорта холестерина и стимулирования генов, способствующих выходу свободного холестерина из бляшки и его транспорту в печень [6, 9].

Таким образом, в последнее время получены новые данные, которые позволили значительно расширить представления о механизмах развития атеротромбоза и сформулировать концепции, которые могут оказать существенное влияние на лечение атеросклеротического процесса.

Литература

1. Badimon J.J., Lettino M., Toschi V. et al. Local inhibition of tissue factor reduces the thrombogenecity of disrupted human atherosclerotic plaques: Effects of tissue factor pathway inhibitor on plaque thrombogenecity under flow conditions // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 1780-1787.
2. Barker S.G., Talbert A., Cottam S. et al. Arterial intimal hyperplasia after occlusion of the adventitial vasa vasorum in the pig // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1993. – Vol. 13. – P. 70-77.
3. Burke A.P., Kolodgie F.D., Farb A. et al. Morphological predictors of arterial remodeling in coronary atherosclerosis // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 297-303.
4. Calabresi L., Gomarashi M., Villa B. et al. Elevated soluble cellular adhesion molecules in subjects with low HDL-cholesterol // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2002. – Vol. 22. – P. 656-661.
5. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Nat. Med. – 2000. – Vol. 6. – P. 389-395.
6. Chinetti G., Gbaguidi F.G., Griglio S. et al. CLA-1/SR-BI is expressed in atherosclerotic lesion macrophages and regulated by activators of peroxisome proliferator-activated receptors // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2411-2417.
7. Corti R., Badimon J.J. Value of desirability of hemorheological-hemostatic parameter changes as endpoints in blood lipid-regulating trials // Curr. Opin. Lipidology. – 2001. – Vol. 12. – P. 629-637.
8. Corti R., Fuster V., Badimon J.J. Strategy for ensuring a better future for the vessel wall // Eur. Heart J. Suppl. – 2002. – Vol. 4. – P. 31-41.
9. Corti R., Osende J., Fuster V. et al. PPAR-gamma agonist induces regression of atherosclerotic plaques: In vivo study by high resolution MRI // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2002. – Vol. 39. – P. 248-249.
10. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486-2497.
11. Fayad Z.A., Fuster V., Fallon J.T. et al. Noninvasive in vivo human coronary artery lumen and wall imaging using black-blood magnetic resonance imaging // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 506-510.
12. Fuster V., Fayad Z.A., Badimon J.J. Acute coronary syndrome: Biology // Lancet. – 1999. – Vol. 353 (Suppl. 2). – P. 5-9.
13. Geng Y.J. Biologic effect and molecular regulation of vascular apoptosis in atherosclerosis // Curr. Atheroscler. Rep. – 2001. – Vol. 3. – P. 234-242.
14. Glagov S., Weisenberg E., Zarins C.K. et al. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries // New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1371-1375.
15. Herrmann J., Best P.J., Ritman E.L. et al. Chronic endothelin receptor antagonism prevents coronary vasa vasorum neovascularization in experimental hypercholesterolemia // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2002. – Vol. 39. – P. 1555-1561.
16. Herrmann J., Lerman L.O., Rodriguez-Porcel M. et al. Coronary vasa vasorum neovascularization precedes epicardial endothelial dysfunction in experimental hypercholesterolemia // Cardiovasc. Res. – 2001. – Vol. 51. – P. 762-766.
17. Hsueh W.A., Jackson S., Law R.E. et al. Control of vascular cell proliferation and migration by PPAR-gamma: A new approach to the macrovascular complications of diabetes // Diabetes care. – 2001. – Vol. 24. – P. 392-397.
18. Hutter R., Sauter B., Fallon J.T. et al. Macrophages and vascular stellate cells in human carotid plaques are prone to apoptosis and tissue factor expression // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 37. – P. 288-290.
19. Jiang C., Ting A.T., Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines // Nature. – 1998. – Vol. 391. – P. 82-86.
20. Kwon H.M., Sangiorgi G., Ritman E.L. et al. Enhanced coronary vasa vasorum neovascularization in experimental hypercholesterlemia // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 1551-1556.
21. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 365-372.
22. Libby P., Aikawa M. Evolution and stabilization of vulnerable atherosclerotic plaques // Japan Circulation J. – 2001. – Vol. 65. – P. 473-479.
23. Libby P., Simon D.I. Inflammation and thrombosis: The clot thickens // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1718-1720.
24. Lusis A.J. Atherosclerosis // Nature. – 2000. – Vol. 407. – P. 233-241.
25. Mallat Z., Benamer H., Hugel B. et al. Elevated levels of shed membrane microparticles with procoagulant potential in the peripheral circulating blood of patients with acute coronary syndromes // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 841-843.
26. Mallat Z., Tedgui A. Current perspective on the role of apoptosis in atherothrombotic disease // Circulat. Res. – 2000. – Vol. 88. – P. 998-1003.
27. Martin J.F., Booth R.F., Moncada S. Arterial wall hypoxia following thrombosis of the vasa vasorum is an initial lesion in atherosclerosis // Eur. J. Clin. Invest. – 1991. – Vol. 21. – P. 355-359.
28. Moreno P.R., Purushothaman R.K., Fuster V., O’Connor W.N. Increased incidence of internal elastic lamina rupture and intimal changes in complex atherosclerotic lesions: Understanding the remodeling paradox and plaque disruption // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2002. – Vol. 39. – P. 249-251.
29. Osende J.I., Badimon J.J., Fuster V. et al. Blood thrombogenecity in type 2 diabetes mellitus patients is associate with glycemic control // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 38. – P. 1307-1312.
30. Pasceri V., Wu H.D., Willerson J.T., Yeh E.T. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activators // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 235-238.
31. Rauch U., Nemerson Y. Tissue factor, the blood, and the arterial wall // Trends Cardiovasc. Med. – 2000. – Vol. 10. – P. 139-143.
32. Rauch U., Bonderman D., Bohrmann B. et al. Transfer of tissue factor from leukocytes to platelets is mediated by CD15 and tissue factor // Blood. – 2000. – Vol. 96. – P. 170-175.
33. Rauch U., Crandall J., Osende J.I. et al. Increased thrombus formation relates to ambient blood glucose and leukocyte count in diabetes mellitus type 2 // Amer. J. Cardiology. – 2000. – Vol. 86. – P. 246-249.
34. Rauch U., Osende J.I., Chesebro J.H. et al. Statins and cardiovascular diseases: The multiple effects of lipid-lowering therapy by statins // Atherosclerosis. – 2000. – Vol. 153. – P. 181-189.
35. Ricote M., Li A.C., Willson T.M. et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation // Nature. – 1998. – Vol. 391. – P. 79-82.
36. Roque M., Reis E.D., Fuster V. et al. Inhibition of tissue factorreduces thrombus formation and intimal hyperplasia after porcine coronary angioplasty // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 2303-2310.
37. Ross R. Atherosclerosis: An inflammatory disease // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 115-126.
38. Sambola A., Hathcock J., Osende J. et al. Increased circulating tissue factor and blood thrombogenecity in type 2 diabetes // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2002. – Vol. 39. – P. 202-204.
39. Sata M., Saiura A., Kunisato A. et al. Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis // Nat. Med. – 2002. – Vol. 8. – P. 403-409.
40. Shah P.K., Kaul S., Nilsson J., Cercek B. Exploiting the vascular protective effects of high-density lipoprotein and its apolipoproteins: An idea whose time for testing is coming. Part II // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2376-2383.
41. Shah P.K., Kaul S., Nilsson J., Cercek B. Exploiting the vascular protective effects of high-density lipoprotein and its apolipoproteins: An idea whose time for testing is coming. Part II // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2498-2502.
42. Silence J., Lupu F., Collen D., Lijnen H.R. Persistence of atherosclerotic plaque but reduced aneurysm formation in mice with stromelysin-1 (MMP-3) gene inactivation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2001. – Vol. 21. – P. 1440-1445.
43. Soejima H., Ogawa H., Yasue H. et al. Heightened tissue factor associated with tissue factor pathway inhibitor and prognosis in patients with unstable angina // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 2908-2913.
44. Spieker L.E., Sudano I., Hurlimann D. et al. High-density lipoprotein restores endothelial function in hypercholesterolemic men // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1399-1402.
45. Tedgui A., Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall // Circulat. Res. – 2000. – Vol. 88. – P. 877-887.
46. Toschi V., Gallo R., Lettino M. et al. Tissue factor modulates the thrombogenecity of human atherosclerotic plaques // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 594-599.
47. Tronc F., Mallat Z., Lehous S. et al. Role of matrix metalloproteinases in blood flow-induced arterial enlargement: Interaction with NO // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 102. – P. 120-126.
48. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P. et al. Lessons from sudden coronary death: A comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20. – P. 1262-1275.
49. Ware J.A. Too many vessels? Not enough? The wrong kind? The VEGF debate continues // Nat. Med. – 2002. – Vol. 7. – P. 403-404.
50. Wilson S.H., Herrmann J., Lerman L.O. et al. Simvastatin preserves the structure of coronary advential vasa vasorum in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 415-418.
51. Worthley S.G., Helft G., Fuster V. et al. Serial in vivo MRI documents arterial remodeling in experimental atherosclerosis // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 586-589.
52. Zaman A.G., Helft G., Worthley S.G., Badimon J.J. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease // Atherosclerosis. – 2000. – Vol. 149. – P. 251-266.

Atherothrombosis: current view on pathogenetic concepts and therapeutic targets

A.N. Korzh

The review article is devoted to new views on pathogenetic mechanisms and potential targets for treatment of atherothrombosis. Despite crucial advances in our knowledge of the pathogenetic mechanisms and the availability of effective diagnostic and treatment modalities, atherothrombosis remains the leading cause of morbidity and mortality. Atherothrombosis defines a disease of the large arteries that is characterized by the tendency to accumulate lipids, inflammatory cells, smooth muscle cells and extracellular matrix within the subendothelial space, and progress in an unpredictable way to different stages. The molecular and biological mechanisms involved in the initiation and progression of atherothrombosis have been extensively studied during the past decades, leading to the introduction of new concepts that form the base for the actual research efforts in the field of the vascular biology.