КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, лечение, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, функциональное состояние почек

Основной задачей лечения артериальной гипертензии (АГ) является предупреждение сосудистых катастроф и поражения органов-мишеней [3, 4, 7]. Среди рекомендованных для широкой врачебной практики групп антигипертензивных средств ведущее место занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [4, 7, 9]. Препараты этой группы способны восстанавливать нейрогуморальную регуляцию в организме путем влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую, симпатоадреналовую, калликреин-кининовую системы [3, 4, 9]. ИАПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II, предотвращают распад брадикинина, стимулирующего образование оксида азота и простациклина, поэтому являются вазодилататорами смешанного типа и обладают антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами [4, 9]. ИАПФ особенно эффективны у пациентов с АГ, сердечной недостаточностью, постинфарктным кардиосклерозом, сахарным диабетом, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) [5, 10, 12]. В настоящее время в связи с увеличением частоты регистрации хронической почечной недостаточности вызывает интерес нефропротекторное действие препаратов этой группы [4, 10]. Одним из проявлений поражения почки при АГ является развитие протеинурии. Согласно исследованиям микроальбуминурию можно также рассматривать как маркер вероятного развития сосудистых катастроф [8]. Исследования в этой области, по нашему мнению, перспективны.

При длительном лечении хронических заболеваний предпочтение отдают лекарственным средствам с продолжительным действием [7, 9]. С этих позиций оптимальными среди ИАПФ являются препараты 2–3-го поколения, к которым относят спираприл. Спираприл – карбоксилсодержащий препарат, особенностями которого являются длительный период полувыведения (около 40 ч), что обусловливает действие однократно принятой дозы в течение 24 ч; двойной путь элиминации (50 % – печенью, 50 % – почками) [11]; способность снижать уровень фибриногена в плазме крови и тем самым улучшать реологические свойства крови [11]; низкая частота возникновения побочных эффектов [1, 5]. Спираприл может быть препаратом выбора у больных с поражением почек, пожилого и старческого возраста с поражением нескольких органов, также не выявлено значительных изменений фармакокинетики препарата при хронических заболеваниях печени [1].

Цель исследования: оценить эффективность использования спираприла у больных с АГ, влияние препарата на кардиогемодинамику и функциональное состояние почек.

Материал и методы

Обследованы 30 больных с АГ в возрасте 45–75 лет (в среднем (59,5±3,2) года) – 16 мужчин и 14 женщин. Длительность установленного заболевания – 5–18 лет. Диагноз АГ верифицировали после комплексного обследования путем исключения симптоматического характера АГ при уровне артериального давления (АД), превышающем 140/90 мм рт. ст. [7]. У 11 пациентов в возрасте в среднем (68,8±1,8) года АГ сочеталась с ишемической болезнью сердца (ИБС): стенокардией напряжения I–II функционального класса (согласно Канадской классификации). У всех больных выявлена АГ II стадии, у 18 (60 %) – умеренное повышение АД в исходном состоянии, у 12 (40 %) – значительное [4]. Критериями исключения из исследования были снижение фракции выброса (ФВ) менее 40 %, нарушение азотвыделительной функции почек, наличие в анамнезе гломерулонефрита и сахарного диабета. Контрольную группу составили 10 практически здоровых лиц.

Всем больным назначали ИАПФ спираприл (квадроприл, “AWD”, Германия) в дозе 3 мг один раз в сутки с последующим титрованием до 6 мг, стремясь к снижению уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст. [7]. При неэффективности лечения дополнительно со второй недели включали диуретик гипотиазид в дозе 12,5–25 мг/сут. У пациентов со стабильной стенокардией объем и дозы медикаментозного лечения не меняли в течение всего периода наблюдения: аспирин в дозе 100 мг/сут и b-адреноблокаторы (метопролол) получали 8 больных, статины (аторвастатин в дозе 10–20 мг/сут) – 6 пациентов. Длительность наблюдения составила 4 нед.

До назначения спираприла (на фоне предварительной отмены антигипертензивной терапии за 3–5 сут) и через 4 нед лечения проводили общее клиническое обследование больного, оценивали по стандартной методике уровень креатинина в крови и моче, рассчитывали клиренс креатинина и уровень клубочковой фильтрации, определяли содержание билирубина в сыворотке и трансферазы (АлТ, АсТ). Клиренс креатинина рассчитывали по формуле:

Исследовали суточную экскрецию с мочой белка методом гетерогенного твердофазного одностадийного конкурентного рецепторного анализа на биохимическом анализаторе фирмы “Backman” (США) с помощью набора реактивов (Россия). Эхокардиографическое исследование сердца осуществляли на аппарате “Sonos-1000” (“НР”, США), при этом определяли такие параметры [2]: конечно-систолический (КСР) и конечно-диастолический (КДР) размеры ЛЖ, КДР правого желудочка (ПЖ), толщину задней стенки левого желудочка (ТСЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), размер левого предсердия (ЛП), диаметр аорты (ДА), ударный объем сердца (УО), ФВ и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Полученные результаты обрабатывали с использованием методов вариационной статистики, достоверность различий значений оценивали при помощи t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

К концу наблюдения эффективность монотерапии спираприлом (средняя доза (5,7±0,2) мг/сут) отмечена у 19 больных (63,3 %); комбинированной терапии с гипотиазидом (средняя доза (18,0±1,0) мг/сут) – у 23 пациентов (76,7 %). Оптимальный уровень систолического АД (САД) на фоне монотерапии спираприлом достигнут у 21 (70 %) пациента, диастолического АД (ДАД) – у 23 (76,7 %) больных. Через 4 нед отмечено достоверное (Р<0,01) снижение САД на 29,9 %, ДАД – на 21,6 %.

У больных с исходным значительно повышеным уровнем АД в ходе терапии САД снизилось на 28,4 % (со (189,44±4,12) до (136,25±4,06) мм рт. ст., Р<0,01), у больных с исходным умеренно увеличенным уровнем АД – на 22,7 % (с (164,08±2,57) до (126,67±3,56) мм рт. ст.). Первоначальная доза (3 мг) была эффективной для коррекции АД у 3 (10 %) больных. Через 1 нед оптимальный уровень АД достигнут у 6 (20 %) пациентов: по сравнению с исходным САД снизилось на 13,2 %, ДАД – на 13,7 % (Р<0,05), через 2 нед – у 18 (60 %) больных при снижении САД на 27 % и ДАД на 21,6 % (Р<0,05). Таким образом, эффективность антигипертензивного препарата увеличивается. Достоверного различия между показателями АД через 2 и 4 нед терапии не выявлено (рис. 1), что свидетельствует о реализации клинического действия спироприла через 10–14 сут. Полученные нами результаты согласовываются с данными исследования по использованию спираприла в клинической практике в Германии [5]: 85,2 % пациентов получали спираприл в дозе6 мг/сут. В течение 12 нед терапии САД в среднем снизилось на 28,6 мм рт. ст. и ДАД – на 14,7 мм рт. ст., степень снижения АД зависела от его исходного уровня. Результаты рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследований антигипертензивного влияния спираприла в дозе 1–24 мг в сутки у больных с легкой и умеренной АГ [8] показали, что оптимальной является доза 6 мг один раз в сутки. Ее увеличение до 24 мг/сут не оказывает дополнительного клинического эффекта, а доза 3 мг имеет более слабое действие и не обеспечивает надежного снижения АД в течение 24 ч, поэтому ее следует применять только у больных с высоким риском развития осложнений фармакотерапии ИАПФ и, в основном, в начале лечения.

 
Рис. 1. Изменение уровня артериального давления под влиянием терапии спираприлом. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения (Р<0,01); ° – через 2 нед терапии (Р<0,05).

По данным эхокардиографии за период наблюдения достоверных изменений показателей структурно-функционального состояния миокарда не выявлено (табл. 1). Отмечен вазодилатирующий эффект препарата в виде достоверного уменьшения ОПСС на 10,3 % (Р<0,05) на фоне тенденции к увеличению УО и снижению частоты сокращений сердца (ЧСС).

Таблица 1 Изменение показателей кардиогемодинамики у больных с артериальной гипертензией под влиянием терапии спираприлом

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (P<0,05). То же в табл. 2.

Использование спираприла в течение 4 нед на фоне снижения АД обусловливало увеличение уровня клубочковой фильтрации на 14 % (Р<0,05) и тенденцию к повышению клиренса креатинина (табл. 2), что можно объяснить преимущественно влиянием препарата на капилляры нефрона за счет коррекции активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в условиях плавного снижения АД [6, 10]. У 15 (50 %) пациентов в исходном состоянии выявлена суточная протеинурия, превышающая 30 мг, из них у 6 (20 %) больных – свыше 300 мг/сут. Протеинурию расценивали как фактор риска возникновения осложнений сердечно-сосудистой системы [20]. У здоровых лиц контрольной группы протеинурию не выявляли. Большее количество пациентов с протеинурией в нашем исследовании по сравнению с популяционными, вероятно, связано с включением в него больных с более высоким уровнем АД.

Таблица 2 Изменение показателей функционального состояния печени и почек у больных с артериальной гипертензией под влиянием спираприла

В конце наблюдения зарегистрировано уменьшение суточной протеинурии у больных с АГ на 61,2 % (Р<0,01) (рис. 2); у 4 (26,6 %) больных показатель нормализовался (меньше 30 мг/сут), у 7 (46,7 %) установился в диапазоне 30–300 мг/сут. Полученные результаты подтверждают нефропротекторный эффект спираприла, что согласуется с данными литературы [3, 5]. Достоверное снижение уровня креатинина в плазме крови у больных с нефропатией и повышение клиренса креатинина позволило считать спираприл препаратом выбора при лечении АГ с поражением почек [5].

Рис. 2. Изменения показателя суточной протеинурии у больных с артериальной гипертензией под влиянием лечения спираприлом: * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,01).

Лечение спираприлом характеризовалось хорошей переносимостью. У большинства пациентов отмечали уменьшение клинических проявлений АГ: головной боли, сердцебиения, слабости, головокружения. Значимых побочных реакций, которые бы послужили причиной отмены препарата, не зарегистрировано: у одного пациента отмечен кашель и у одного – покраснение лица. Через 4 нед также не выявлено ухудшения показателей, отражающих функциональное состояние печени: уровней билирубина, АсТ, АлТ и мочевины, остаточного азота (см. табл. 2), что свидетельствует о безопасности препарата. Не зафиксировано развития симптоматической гипотензии. В клиническом опыте использования спираприла в Германии переносимость препарата большинством пациентов (95,3 %) была оценена как очень хорошая, частота нежелательных побочных эффектов – 2,9 % [5]. Врачи заявили о намерении продолжать лечение спираприлом у 1647 (92,9 %) пациентов и не продолжать – у 182 (3,6 %).

Таким образом, спираприл – пролонгированный ИАПФ с двойным путем элиминации – является эффективным антигипертензивным средством с вазодилатирующим эффектом, положительно влияющим на функциональное состояние почек, обладающим хорошей переносимостью.

Выводы

1. Спираприл в суточной дозе 6 мг один раз в сутки способствовал нормализации артериального давления у 63,3 % пациентов с артериальной гипертензией, он обладает сосудорасширяющим свойствами и отличается хорошей переносимостью.
2. На фоне снижения артериального давления спираприл вызывает уменьшение суточной протеинурии и увеличение клубочковой фильтрации, что отражает нефропротекторные свойства препарата.

1. Амосова Е.Н. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертензии. Спираприл (квадроприл) – новый препарат с улучшенной переносимостью // Укр. кардіол. журн. – 2001.– № 3 (Додаток). – С. 15-20.
2. Бобров В.О., Стаднюк Л.А., Крижанівський В.О. Ехокардіографія. – К.: Здоров’я, 1997. – 152 с.
3. Дзяк Г.В., Колесник Т.В. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – спираприл в кардиологии // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 3 (Додаток). – С. 24-29.
4. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия: Практическое руководство / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2001. – 176 с.
5. Шмидт И., Крауль Х. Применение спираприла у пациентов с артериальной гипертонией – клинический опыт в Германии // Терапевт. архив. – 2000. – № 10. – С. 14-18.
6. Grass P., Gerbean C., Kutz K. Spirapril: pharmakokinetic properties and drug interaction // Blood Pressure. – 1994. – Vol. 3 (Suppl. 2). – P. 7-12.
7. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17. – P. 151-183.
8. Haydur K.B. Single-day administration of spirapril and spiraprilat in the treatment of essential hypertension. A multicentre double-blind comparision of 1, 6,12, and 24 mg of spirapril once daily // Blood Pressure. – 1994. – Vol. 13 (Suppl. 2). – P. 41-46.
9. Kaplan N.M. Clinical Hypertension. – 8th. ed. – Baltimore: Williams and Wilkins, 2002. – 638 p.
10. Lewis E.G., Hunsicrer L.G., Bain R.P., Ronde R.D. The effects on angiotensin-converting-enzyme inhibition in diabetic nephropathy // New Engl. Med. – 1993 – Vol. 329. – P. 1462.
11. Sneetnam P.M., Thomas H. F., Qarnell W.Q. Fibrinogen viscositi and 10-year incidence of ichemic heart disease // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P. 1814-1820.
12. The heart outcomes prevention evaluation study investigators. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction and stroke in high risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 324. – P. 145-153.

Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitor spirapril in patients with arterial hypertension and its influence on functional status of kidneys

A.V. Kuryata, K.G. Karapetyan, N.A. Karaulova, S.I. Zadunayev

The purpose of examination – to estimate efficiency of spirapril in treatment of patients with arterial hypertension (АH), influence of the drug on cardiohemodynamics and functional state of kidneys. We included 30 patients with АH at the age of 45–75 years (median (59,5±3,2) years), 16 men and 14 women. Spirapril has been used in median dosage (5,7±0,2) mg daily. We studied state of cardiohemodynamics by method of echocardiography; daily proteinuria (ELISA), creatinine, urea, transferases. The antihypertensive effect of treatment with spirapril during 4 weeks was achieved in 63,3 %, stable antihypertensive effect was detected since 2 weeks. The drug caused diminished peripheral resistance of vessels and enlarged glomerular filtration of kidneys. The decrease of index of daily proteinuria by 61,2 % (P<0,01) was detected. Considerable complications of the treatment were not registered. In conclusion, spirapril is an effective antihypertensive drug with nephroprotective properties and good acceptability.