Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, желудочковые нарушения ритма сердца, внезапная смерть аритмического генеза, поздние потенциалы желудочков, неинвазивные предикторы

Наличие гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) принято связывать с повышенным риском внезапной смерти, которая может стать первым и единственным проявлением заболевания. Полагают, что ведущим механизмом внезапной смерти больных с ГКМП есть развитие сложных желудочковых нарушений ритма сердца (ЖНРС), исходящих из электрически нестабильного миокардиального субстрата [6, 9]. Длительное течение ГКМП, наряду с прогрессирующей гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ), характеризуется развитием коронарной микроангиопатии с массивным формированием субэндокардиальных и интрамуральных рубцов, которые при преходящем увеличении степени обструкции выносящего тракта (ВТ) ЛЖ могут создавать предпосылки к формированию динамического аритмогенного субстрата угрожающих жизни ЖНРС [8, 14].

Предполагают, что миокардиальному аритмогенному субстрату, характеризующемуся неоднородным замедлением и фрагментацией распространения электрического возбуждения в миокарде, могут соответствовать поздние потенциалы желудочков (ППЖ), представляющие собой высокочастотные низкоамплитудные сигналы, регистрирующиеся в пределах сегмента ST на ЭКГ на протяжении нескольких десятков миллисекунд [5, 13, 14].

Несмотря на то, что полученные в ходе многочисленных исследований данные позволяют достаточно точно оценить вероятность фатального исхода при ГКМП, проблема стратификации риска внезапной смерти аритмического генеза (ВСАГ) у больных с ГКМП далека от решения. Предполагают, что причинами этому служат гетерогенность клинических проявлений и структурно-функциональных особенностей ГКМП, множественностьвозможных патофизиологических механизмов развития и прогрессирования заболевания [7, 9].

Это исследование посвящено изучению возможностей неинвазивной оценки риска угрожающих жизни желудочковых нарушений ритма сердца у больных с гипертрофической кардиомиопатией на основе данных проспективного наблюдения.

Материал и методы

В исследование включено 69 больных (53 мужчины и 16 женщин, в возрасте 14–67 лет, в среднем (45,9±1,5) года). Диагноз ГКМП устанавливали при наличии гипертрофии миокарда ЛЖ с систолической обструкцией ВТ в покое или без обструкции (по данным допплерэхокардиографии) и при отсутствии артериальной гипертензии, порока клапанного аппарата сердца, ишемической болезни сердца.

В зависимости от наличия и выраженности гемодинамической обструкции ВТ ЛЖ больные были разделены на три группы: в 1-ю вошел 21 пациент с систолической обструкцией ВТ ЛЖ в покое (внутрижелудочковый градиент давления превышает 25 мм рт. ст.); во 2-ю – 35 больных с латентной (появляющейся после провоцирующих проб) обструкцией ВТ ЛЖ; в 3-ю – 13 больных без обструкции ВТ ЛЖ. У 4 пациентов (все отнесены к 1-й группе) установлен семейный характер ГКМП.

У больных с ГКМП наблюдали преимущественно диастолический вариант сердечной недостаточности (СН): у 15 – I функционального класса (ФК), у 40 – II ФК, у 10 больных – III ФК; у 4 пациентов признаков СН не выявлено.

Наряду с общепринятыми клиническими, инструментальными и лабораторными методами обследования больным проводили холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ в течение 24 ч с помощью компьютеризованного комплекса “Медиком-21” (Россия).

Эхокардиографию с допплерографией в непрерывном и импульсном режимах выполняли по стандартной методике на аппарате “Sim 5000 Plus” (“Esaote Biomedica”, Италия).

ППЖ выявляли с помощью сигнал-усредненной электрокардиографии (СУ ЭКГ) по методу M.B. Simson с использованием аппаратно-программного комплекса “Lexand HRC-01” (Россия) в положении исследуемого лежа на спине в трех ортогональных отведениях X, Y, Z по Франку [5]. Результаты СУ ЭКГ считали патологическими при наличии по меньшей мере 2 из 3 общепринятых критериев ППЖ: 1) fQRS (продолжительность фильтрованного сигнала комплекса QRS) более 114 мс; 2) LAS (Low Amplitude Signal – длительность высокочастотных низкоамплитудных (менее 40 мкВ) сигналов в конечной части комплекса QRS) более 38 мс; 3) RMS40 (Root Mean Square – среднеквадратичная амплитуда конечных 40 мс комплекса QRS) менее 20 мкВ

Препараты, потенциально способные повлиять на результаты СУ ЭКГ, во время проведения исследований не назначали.

Проспективное наблюдение на основе данных повторных обследований и(или) анкетирования проводили за всеми включенными в исследование больными в течение 6–74 мес (в среднем (36,3±2,3) мес).

Анализ результатов исследований проводили с помощью системы баз данных FoxPro 2.6, статистическая обработка выполнена с использованием программного пакета Statistica 5.0 for Windows.

Результаты и их обсуждение

ППЖ были обнаружены у 9 (13 %) пациентов с ГКМП. ППЖ регистрировали у всех 9 (16,1 %) больных с обструктивной ГКМП. Так, ППЖ чаще выявляли у больных 1-й группы, нежели во 2-й группе (соответственно 5 (23,8 %) и 4 (11,4 %) пациента), однако различия не достигали уровня статистической значимости. При отсутствии признаков обструкции ВТ ЛЖ (3-я группа) ППЖ не обнаруживали. Наличие ППЖ было установлено у 3 из 4 пациентов с семейными проявлениями ГКМП.

Средний возраст больных с ГКМП с наличием ППЖ по сравнению с пациентами без ППЖ существенно не различался и составлял соответственно (43,3±3,8) и (46,3±1,6) года (P>0,05). Не обнаружено также существенных различий в частоте выявления ППЖ среди мужчин и женщин – соответственно 6 (11,3 %) и 3 (18,5 %) больных.

Сложные ЖНРС, включающие желудочковую экстрасистолию высоких градаций (ЖЭВГ) и спонтанную неустойчивую мономорфную желудочковую тахикардию (ЖТ), по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, наблюдали у 18 (26,1 %) больных с ГКМП.

У пациентов с ППЖ ЖЭВГ обнаруживали достоверно более часто по сравнению с пациентами без ППЖ (соответственно 55,5 и 21,7 %; P<0,05). У больных 1-й группы ЖЭВГ регистрировали достоверно чаще (57,1 %) по сравнению с пациентами 2-й и 3-й групп (соответственно 18,7 и 25 %; P<0,01). В то же время спонтанная неустойчивая ЖТ была выявлена у 1 больного с наличием ППЖ и у 1 с их отсутствием (в обоих случаях у пациентов была систолическая обструкция ВТ ЛЖ в покое).

Диагностическая чувствительность (ДЧ) обнаружения ППЖ, обусловливающих угрожающие жизни ЖНРС (55,5 %), и прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) (29,4 %) были относительно низкими, хотя диагностическая специфичность (ДС) (76,5 %) и прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) (90,7 %) оказались достаточно высокими.

Синкопальные состояния отмечали у 33,4 % больных с ГКМП, причем частота выявления больных с обструктивной ГКМП (33,9 %), в том числе с явной обструкцией в 1-й группе (28,5 %) и латентной – во 2-й группе (37,1 %), достоверно не отличалась от таковой (30,8 %) у больных с необструктивной ГКМП (3-я группа).

При наличии ППЖ синкопальные состояния отмечали у 6 (66,7 %) больных, тогда как при отсутствии ППЖ – у 17 (27,5 %) пациентов (P<0,05). Наличие ППЖ указывало на возможность возникновения синкопальных состояний с ДЧ 55,6 % и ПЦПР 26,5 %; при этом ДС и ПЦОР составили соответственно 72,5 и 94,9 %.

Показатели структурно-функционального состояния сердца больных с ГКМП в зависимости от выявления ППЖ представлены в таблице. При наличии ППЖ только средний показатель ИММ ЛЖ у больных с ГКМП достоверно превышал таковой у пациентов без ППЖ. В то же время прослеживали тенденцию к более высоким величинам ТМЖП при наличии ППЖ. Кроме того, показатель ИКДО/ИМM ЛЖ, характеризующий отношение объема полости ЛЖ к его массе, у больных с ГКМП и ППЖ превышал, хотя и недостоверно, ИКДО/ИМM ЛЖ у пациентов без ППЖ.

Таблица Показатели структурно-функционального состояния сердца у больных с гипертрофической кардиомиопатией в зависимости от наличия поздних потенциалов желудочков

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми у больных без ППЖ (Р<0,05). ДЛП – диаметр полости левого предсердия в систолу, КДР – конечно-диастолический размер ЛЖ, КСР – конечно-систолический размер, ТЗС – толщина задней (свободной) стенки в диастолу, ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу, ИКДО – индекс конечно-диастолического объема, ИКСО – индекс конечно-систолического объема, ИММ – индекс массы миокарда, ФВ – фракция выброса, ДПЖ – диаметр правого желудочка.

По результатам СУ ЭКГ между параметрами fQRS, LAS и RMS40, с одной стороны, и ИММ ЛЖ и ТЗС ЛЖ, с другой, установлена достоверная множественная корреляция (в обоих случаях r=0,42; P<0,01), причем достоверную парциальную положительную корреляцию наблюдали с fQRS (соответственно 0,33 и 0,35; P<0,05) и отрицательную – с RMS40 (соответственно –0,40 и –0,38; P<0,01).

Одновременно была обнаружена достоверная (P<0,05) положительная множественная корреляция между параметрами СУ ЭКГ и ДЛП (r=0,37), КДР ЛЖ (r=0,38), КСР ЛЖ (r=0,35), свидетельствующая о более выраженных при наличии ППЖ проявлениях систолической обструкции ВТ ЛЖ. Таким образом, появление ППЖ у больных с ГКМП было тесно связано с выраженностью гипертрофии миокарда ЛЖ и наличием систолической обструкции ВТ ЛЖ.

Результаты клинического обследования и данные инструментальных методов исследования позволили выделить признаки, различающие больных с ГКМП в зависимости от наличия ППЖ. У больных с ГКМП с ППЖ и без них наблюдали наиболее достоверные различия только двух признаков (наличие систолической обструкции ВТ ЛЖ и синкопальных состояний), которые были подвергнуты многофакторному статистическому исследованию методом пошагового дискриминантного анализа с расчетом для каждого признака показателя l Уилкса, величина которого прямо пропорциональна значимости признака для выявления ППЖ. Результаты дискриминантного анализа показали, что обнаружение ППЖ у больных с ГКМП в наибольшей степени было связано с наличием синкопальных состояний (l=0,9398301, P<0,05) и систолической обструкции ВТ ЛЖ (l=0,9264882, P<0,05).

При проспективном наблюдении на протяжении более чем 6 лет установлено, что умерли 2 (2,9 %) пациента из 69 включенных в исследование, у которых при жизни регистрировали ППЖ.

В обоих наблюдениях (мужчины в возрасте 34 и 56 лет с семейными проявлениями ГКМП) зафиксирована ВСАГ через соответственно 8 и 14 мес после включения в исследование, предположительно вследствие ЖТ и(или) фибрилляции желудочков. Клинические проявления заболевания у этих пациентов характеризовались выраженной систолической обструкцией пути оттока из ЛЖ в покое, частыми синкопальными состояниями, ЖЭВГ и неустойчивой мономорфной ЖТ (у 56-летнего больного).

Повторные СУ ЭКГ, проведенные 21 больному через 4–42 мес от начала наблюдения, показали прежние результаты: у 8 пациентов, как и прежде, регистрировали ППЖ, отсутствовали ППЖ у 12 больных, у которых их и ранее не определяли. У одной 33-летней пациентки с семейными проявлениями ГКМП ППЖ впервые появились после хирургической вентрикуломиосептэктомии верхней трети межжелудочковой перегородки в области ВТ ЛЖ.

У 11 пациентов со сложными ЖНРС (у 8 – с ППЖ и у 3 – без них) проводили антиаритмическую терапию амиодароном в дозе 200 мг/сут после насыщающей дозы 600 мг/сут. Остальным больным с ГКМП назначали верапамил в суточной дозе 160–320 мг. Такие показатели СУ ЭКГ, как fQRS, LAS и RMS40 у больных с ГКМП под влиянием антиаритмической терапии существенно не изменились: до лечения составляли соответственно (115,5±4,2) мс, (25,5±3,3) мс и (54,9±10,1) мкВ, после лечения – (124,2±4,7) мс, (30,2±7,6) мс и (40,1±6,7) мкВ (P<0,05).

Таким образом, ППЖ обнаруживали у 13 % больных с ГКМП и у всех пациентов с гемодинамически значимой систолической обструкцией ВТ ЛЖ. По данным некоторых авторов, частота обнаружения ППЖ при ГКМП варьирует от 10 до 50 %, хотя в большинстве исследований ППЖ регистрируютне более чем у 20 % пациентов [3, 4, 14]. Весьма различаются и сведения о частоте ВСАГ при ГКМП, которая по суммарным данным составляет у взрослых 2–4 % в год, у детей – 4–7 % [7, 9]. В то же время большинство исследователей соглашаются с тем, что основной причиной внезапной смерти при ГКМП являются фатальные ЖНРС. Выявление больных с ГКМП и высоким риском ВСАГ остается проблемой, далекой от разрешения.

Обнаружению ППЖ чаще сопутствовали синкопальные состояния, что напрямую не зависело от выраженности систолической обструкции ВТ ЛЖ и соответствовало более частому выявлению тяжелых ЖНРС у этих пациентов. Иначе говоря, отсутствие ППЖ у больных с ГКМП указывает на низкую вероятность развития электрической нестабильности миокарда и синкопальных состояний и является благоприятным прогностическим фактором. С другой стороны, наличие ППЖ у большинства больных с ГКМП сочетается с повышенным риском ЖНРС высоких градаций и синкопальных состояний.

Регистрация ППЖ не влияла на показатели летальности больных с ГКМП, которые оказались, по нашим данным, относительно низкими (общая смертность 2,9 % за более чем 6 лет наблюдения). Отсутствие ППЖ при ГКМП указывало на низкую вероятность развития электрической нестабильности миокарда, синкопальных состояний и ВСАГ [2].

Выявленные впервые ППЖ у больных с ГКМП регистрировали постоянно. У одной больной отмечено появление ППЖ после хирургического иссечения части межжелудочковой перегородки, что, очевидно, было обусловлено послеоперационными рубцовыми изменениями миокарда.

Появление ППЖ у больных с ГКМП в большей мере было связано с наличием гемодинамически значимой обструкции ВТ ЛЖ, нежели с другими показателями структурно-функционального состояния сердца. По-видимому, в основе возникновения ЖНРС при динамическом увеличении степени обструкции ВТ ЛЖ лежат изменения электрофизиологических свойств участков миокарда с фрагментированной электрической активностью, ответственных за появление ППЖ.

Таким образом, обнаружение ППЖ у больных с ГКМП, по-видимому, не может считаться надежным предиктором риска ВСАГ. Скорее, отсутствие ППЖ указывает на низкую вероятность угрожающих жизни ЖНРС [13]. Более значимыми факторами могут быть перенесенные ранее остановка сердца или устойчивая ЖТ [1, 6, 8], семейный анамнез ВСАГ [7], повторные синкопальные состояния[7], резко выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ [14], снижение артериального давления при физической нагрузке [12], неустойчивая бессимптомная ЖТ [11], генетические факторы [10]. Следует отметить, что прогностическое значение большинства клинических маркеров ВСАГ относительно невелико из-за низкой чувствительности и в значительной мере нечастого их выявления [9]. Отсутствие этих маркеров может свидетельствовать о низкой вероятности ВСАГ и сопутствующих ей фатальных ЖНРС [7].

В настоящее время считают, что риск ВСАГ у больных с ГКМП незначителен, если: 1) признаки СН отсутствуют или выражены в умеренной степени (I–II ФК, NYHA); 2) отсутствует семейный анамнез ВСАГ, связанной с ГКМП; 3) не было обусловленных ГКМП синкопальных состояний; 4) при холтеровском мониторировании ЭКГ не зафиксирована неустойчивая ЖТ; 5) градиент давления при систолической обструкции ВТ ЛЖ в покое менее 30 мм рт. ст.; 6) ДЛП по данным эхокардиографии составляет менее 4,5 см; 7) реакция артериального давления в ответ на физическую нагрузку нормальная; 8) гипертрофия миокарда ЛЖ выражена в умеренной степени (толщина стенки ЛЖ менее 2 см) [9].

У большинства больных с ГКМП благоприятный прогноз. Предполагают, что в этих случаях нет необходимости в активном медикаментозном лечении, направленном на предупреждение ВСАГ; более оправданны рациональная психотерапия и умеренное ограничение физических нагрузок [9].

Выводы

1. Поздние потенциалы желудочков обнаружены у 13 % обследованных с гипертрофической кардиомиопатией. Наличие поздних потенциалов желудочков в большей степени характерно для обструктивной формы гипертрофической кардиомиопатии.
2. Выявление поздних потенциалов желудочков при гипертрофической кардиомиопатии нельзя считать надежным предиктором риска внезапной аритмической смерти.
3. Отсутствие поздних потенциалов желудочков при гипертрофической кардиомиопатии является благоприятным прогностическим фактором, указывающим на низкую вероятность развития угрожающих жизни желудочковых нарушений ритма сердца, синкопальных состояний и внезапной смерти аритмического генеза.

1. Амосова Е.Н. Кардиомиопатии. – К.: Книга плюс, 1999. – 425 с.
2. Легконогов А.В. Клиническое и прогностическое значение поздних потенциалов желудочков сердца у больных гипертрофической кардиомиопатией // Терапевт. арх. – 1998. – № 4. – С. 20-24.
3. Шипилова Т., Удрас А., Лаане П., Кайк Ю. Течение и исходы гипертрофической кардиомиопатии при 15-20-летнем наблюдении // Кардиология. – 1996. – № 1. – С. 42-46.
4. Яновский Г.В., Яновский А.Д., Соловьян А.H., Терзов А.И. Поздние желудочковые потенциалы и функциональное состояние левого желудочка у больных с гипертрофической кардиомиопатией // Кардиология. – 1992. – № 5. – С. 11-12.
5. Cain M.E., Anderson J.L., Arnsdorf M.F. et al. Signal-averaged electrocardiography. ACC expert consensus document // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 27. – P. 238-249.
6. Elliott P.M., Sharma S., Varnava A. et al. Survival after cardiac arrest or sustained ventricular tachycardia in patients with hypertrophic cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 33. – P. 1596-1601.
7. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy. A systematic review // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 1308-1320.
8. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy and sudden death: new perspectives on risk stratification and prevention with the implantable cardioverter-defibrillator // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1979-1983.
9. Maron B.J., McKenna W.J., Danielson G.K. et al. ACC/ESC Expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1–27.
10. Maron B.J., Moller J.H., Seidman C.E. et al. Impact of laboratory molecular diagnosis on contemporary diagnostic criteria for genetically transmitted cardiovascular diseases: hypertrophic cardiomyopathy, long-QT syndrome, and Marfan syndrome. A statement for healthcare professionals from the Councils on Clinical Cardiology, Cardiovascular Disease in the Young, and Basic Science, American Heart Association // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 1460-1471.
11. Maron B.J., Olivotto I., Spirito P. et al. Epidemiology of hypertrophic cardiomyopathy-related death: revisited in a large non-referral-based patients population // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 858-864.
12. Olivotto I., Maron B.J., Montereggi A. et al. Prognostic value of systemic blood pressure response during exercise in a community-based patient population with hypertrophic cardiomyopathy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 33. – P. 2044-2051.
13. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom-Lundqvist C. et al. Task Force on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1374-1450.
14. Spirito P., Bellone P., Harris K.M. et al. Magnitude of left ventricular hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 1778-1785.
15. Vester E.G., Emschermann C., Stobbe U. et al. Late potentials and heart rate variability in heart muscle disease // Eur. Heart J. – 1994. – Vol. 15 (Suppl. C). – P. 25-33.

Non-invasive risk evaluation of the life-threatening ventricular arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy

A.V. Legkonogov

This study was dedicated to non-invasive risk evaluation of the life-threatening ventricular arrhythmias (VA) in hypertrophic cardomyopathy (HCM). Complex VA arising from electrically unstable myocardial substrate are considered as the main cause of sudden arrhythmic death (SAD) in the patients with HCM. Development of the re-entrant life-threatening VA is related to anisotropic repolarization properties of pathologically changed myocardium, manifested by high-frequency low-amplitude delayed fractionated electrical activity and represented as late ventricular potentials (LVPs) on the signal-averaged ECG (SAECG). 69 patients (pts) with HCM were studied: 53 males and 16 females, mean age (45,9±1,5) years, range 14–67 years. Of those, 56 pts had left ventricle (LV) outflow tract (OT) systolic obstruction, and 13 pts had non-obstructive HCM. They were examined by means of clinical evaluation, SAECG, Holter ECG monitoring, Doppler-echocardiography. LVPs were detected in 9 pts (13,0 %), and in all cases they had LV OT systolic obstruction. LVPs formation was accompanied with more frequent detection of high-grade ventricular extrasystoles comparatively with pts without LVPs (respectively 55,5 % vs 21,7 %; Р<0,05). Spontaneous non-sustained ventricular tachycardia was revealed in 2 pts, one of them had positive LVPs, and another hadn’t (in both cases there was LV OT systolic obstruction). Negative LVPs were a favorable prognostic factor showing low probability of life-threatening VA, syncope and SAD. Positive LVPs were strongly connected with LV hypertrophy and LV OT systolic obstruction. Positive LVPs seems to be considered as non-reliable predictor of life-threatening VA and SAD in HCM patients. Most likely, that LVPs absence indicates a low risk of fatal VA development.