Ключевые слова: артериальная гипертензия, брахиоцефальные артерии, стенозы артерий, эндотелин-1

Прогрессирование артериальной гипертензии (АГ) обусловливает увеличение цереброваскулярного и сердечно-сосудистого риска посредством усиления поражения органов-мишеней [7]. Считают, что одним из мессенджеров, обеспечивающих реализацию негативного влияния на структурно-функциональное состояние органов и тканей, является эндотелин-1 (ЭТ-1). ЭТ-1 – одна из наиболее активных прессорных субстанций, непосредственно приводящих к повышению уровня артериального давления [17]. Показано, что ЭТ-1 может участвовать в процессах ремоделирования сердца и сосудов, а также определять возникновение дисфункции эндотелия посредством интенсификация пролиферативных, митотических и провоспалительных процессов, активации Fas-зависимого апоптоза и оксидантного стресса [20, 21]. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови наиболее высока у больных с АГ, сочетающейся с атеросклеротическим поражением артерий, а также у больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторные ишемические атаки [15]. В связи с этим активацию эндотелиновой системы у больных с АГ можно рассматривать как один из важнейших факторов, определяющих отдаленный прогноз заболевания.

Целью настоящего исследования явилось изучение взаимосвязи между состоянием мозговой гемодинамики и уровнем эндотелина-1 в плазме крови у больных с артериальной гипертензией, сочетающейся со стенотическими поражениями брахиоцефальных артерий.

Материал и методы

Под нашим наблюдением находилось 100 больных с АГ и 50 практически здоровых лиц в возрасте 34–67 лет (в среднем (50,3±9,1) года. Критериями включения больных в группу наблюдениябыли верификация АГ, возраст больных более 18 лет, письменное добровольное согласие на участие в исследовании.

В качестве критериев исключения были использованы выраженные личностные и когнитивные нарушения, острые нарушения мозгового кровообращения и синкопальные состояния в течение 12 мес до рандомизации, мозговой инсульт или мозговые кровоизлияния в анамнезе, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, перенесенный инфаркт миокарда с зубцом Q, манифестированная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада II–III степени, фибрилляция предсердий, беременность.

Отобранные согласно критериям включения/исключения больные были распределены на две группы: 50 больных с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии и 50 больных с цереброишемической АГ (ЦИАГ), сочетающейся с документированным асимптоматическим стенозом (атеромой) брахиоцефальных артерий. Количество пациентов с мягкой АГ в 1-й и 2-й группах составляло соответственно 11 (22 %) и 13 (26 %), с умеренной – 28 (56 %) и 26 (52 %), с тяжелой – 11 (22 %) и 11 (22 %).

Всем больным была проведена дуплексная цветная импульсно-волновая допплерография брахиоцефальных артерий на аппарате “Sonoline Versa Plus” (“Siemens”, Германия) с фазированным датчиком 2,5 MГц. Верификация и измерения структурных характеристик и потоков крови в сонных артериях были проведены в соответствии с рекомендациями M. Gortler и соавторов [8]. Классификацию атером на классы проводили в соответствии с градацией J.M. De Bray, B. Glatt [5]. Расчет величины стеноза сонных артерий осуществляли в соответствии с критериями NASCET [16]. Изучение кровотока в бассейнах вертебральных артерий проводили по методу E. Bartels (1996) [3]. После обработкикривых не менее чем в трех кардиоциклах рассчитывали объемную скорость (FV) кровотока. Суммарную объемную скорость кровотока (еFV) рассчитывали путем сложения объемных скоростей внутренней сонной (ВСА) и позвоночной (ПА) артерий. Верификацию артерий Виллизиева круга проводили по общепринятым рекомендациям [1]. Проходимость передних и задних коммуникантных артерий оценивали с помощью компрессионных тестов по методу P. Hedera и соавторов [9, 10].

Уровень ЭТ-1 в плазме крови определяли радиоиммунологическим методом с помощью оригинальных тест-наборов фирмы “Amersham” (США). Образцы крови были взяты у всех обследованных лиц в предварительно охлажденные силиконовые пробирки в период между 8.00 и 9.00 и немедленно центрифугированы. Отобранную надосадочную жидкость замораживали и хранили при температуре –25 °С. Радиоиммунологический анализ с последующим расчетом экстинции проводили не позднее 72 ч после замораживания образцов плазмы крови.

Полученные данные обрабатывали методами вариационной статистики с использованием программы SPSS для Windows’98. Результаты представлены в виде среднего значения (M), ошибки средней (m). Достоверность различий количественных данных устанавливали путем проверки “нулевой” гипотезы с использованием Р-критерия. Проверку статистической значимости различий для частотных показателей проводили с использованием c2-критерия, между двумя медианами – с помощью U-критерия Манна–Уитни. За величину a-ошибки (ba) принято значение 0,05, за величину b-ошибки (bb) – значение 0,2.

Результаты и их обсуждение

Анализ полученных результатов показал, что у всех больных с АГ средние величины еFV и FV в ВСА и ПА были достоверно ниже, чем у здоровых лиц (табл. 1). Это ассоциировалось с прогрессирующим увеличением концентрации ЭТ-1 в плазме крови, достоверно превышающей контрольный уровень только у больных с ЦИАГ. У пациентов с ГБ плазменный пул этого гормона существенно отличался от уровня у здоровых лиц. В табл. 2 представлены данные о взаимосвязи между величиной объемного мозгового кровотока и уровень ЭТ-1 плазмы крови у больных с ГБ и ЦИАГ различной степени тяжести. Увеличение степени тяжести ГБ ассоциируется с прогрессирующим повышением FV в бассейнах брахиоцефальных артерий, плазменный пул ЭТ-1 при этом остается фактически стабильной величиной. Напротив, у больных с ЦИАГ увеличение степени тяжести АГ сопровождается достоверным снижением как еFV, так и FV в ВСА и ПА, что ассоциируется с прогрессирующим повышением плазменного пула ЭТ-1, достигающего достоверно наибольших значений в когорте больных с тяжелой АГ. Существенный интерес представляет взаимосвязь тяжести стенотических поражений брахиоцефальных артерий, величины объемного мозгового кровотока и концентрации ЭТ-1 в плазме крови (табл. 3). Анализ полученных данных показал, что у больных с ЦИАГ увеличение количества стенотических поражений брахиоцефальных артерий ассоциируется с достоверным снижением еFV и статистически значимым повышением плазменного пула ЭТ-1.

Таблица 1 Величина суммарного объемного мозгового кровотока и уровень эндотелина-1 плазмы крови у здоровых лиц и больных с артериальной гипертензией

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – у здоровых лиц; ° – у больных с ГБ (P<0,05).

Таблица 2 Состояние объемного кровотока и уровень эндотелина-1 плазмы крови у больных с гипертонической болезнью и цереброишемической артериальной гипертензией в зависимости от степени тяжести

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – у больных с мягкой АГ; ° – у больных с умеренной АГ (P<0,05).

Таблица 3 Величина суммарного объемного кровотока у больных с цереброишемической артериальной гипертензией

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми при изолированном стенозе сонных артерий (P<0,05–0,01).

Пошаговый регрессионный анализ позволил выявить наличие тесной взаимосвязи между уровнем ЭТ-1 в плазме крови и величиной артериального давления (r=0,62; P<0,02), еFV (r=-0,82; P<0,05) и количеством пораженных брахиоцефальных артерий (r=0,88; P<0,05) только в когорте больных с ЦИАГ. У пациентов с ГБ ассоциации между концентрацией ЭТ-1 в плазме крови, еFV и тяжестью АГ установлено не было.

Таким образом, полученные данные демонстрируют негативную роль ЭТ-1 в интенсификации процессов ремоделирования артерий у больных с АГ независимо от степени ее тяжести. В связи с этим увеличение концентрации ЭТ-1 в плазме крови может быть рассмотрено в качестве одного из дополнительных факторов стратификации больных с АГ в группы высокого риска развития мозговых осложнений, поскольку величина еFV может не в полной мере отражать тяжесть цереброваскулярной недостаточности.

Рядом предшествующих исследований было установлено, что у больных с АГ ухудшение цереброваскулярной реактивности [13] и снижение объемной мозговой перфузии являются сильнымипредикторами цереброваскулярных катастроф [12, 14]. Известно также, что в основе нарушений процессов ауторегуляции мозгового кровотока при АГ могут лежать опосредованные механическими, нейрогуморальными, иммунологическими и липидными влияниями дисфункции эндотелия процессы ремоделирования артерий, а также возникновение окклюзионно-стенотических поражений брахиоцефальных артерий [2, 3, 6, 11].

Результаты настоящего исследования наглядно свидетельствуют о том, что у больных с АГ имеет место вариабельность суммарного объемного кровотока, во многом зависящая от тяжести стенотических поражений магистральных брахиоцефальных артерий и фактического уровня системного артериального давления. При этом у больных с ГБ наибольшую еFV регистрируют при тяжелой гипертензии, тогда как у пациентов с ЦИАГ – при мягкой. Это свидетельствует о более глубоком нарушении ауторегуляции мозгового кровотока у больных с ЦИАГ независимо от тяжести АГ. Так, при возникновении мягкой гипертензии уже существует достаточно глубокое снижение еFV, ассоциированное с повышением линейных скоростей кровотока в бассейне средней мозговой артерии, не только по сравнению с пациентами с ГБ, но и по сравнению со здоровыми лицами. Известно, что снижение FV в бассейне сонных артерий является независимым фактором риска возникновения инсульта. В связи с этим формирование у больных с ЦИАГ уменьшения еFV является признаком глубокого нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения и может рассматриваться как предиктор возникновения цереброваскулярных осложнений [14, 18, 19]. Отмеченные нарушения мозговой гемодинамики были зарегистрированы у пациентов без клинических признаков нарушения мозгового кровообращения с достоверно более высоким уровнем ЭТ-1 в плазме крови, чем тот, который обычно регистрируют у здоровых лиц и больных с АГ без сопутствующих стенотических поражений брахиоцефальных артерий.

Таким образом, гемодинамическая неоднородность у пациентов с АГ ассоциируется с увеличением плазменного пула ЭТ-1 при формировании стенотического поражения артерий. Все это свидетельствует о необходимости проведения скрининговых обследований для верификации стенотических поражений брахиоцефальных артерий и стратификации больных в группу высокого цереброваскулярного риска, независимо от наличия/отсутствия клинических признаков нарушения мозгового кровообращения непосредственно в момент осмотра или в анамнезе. При необходимости скрининга большого контингента лиц в качестве маркера стенотических поражений артерий у больных с АГ можно использовать оценку плазменного пула ЭТ-1.

Выводы

1. Формирование артериальной гипертензии независимо от тяжести сопровождается прогрессирующим снижением суммарного объемного мозгового кровотока.
2. Увеличение тяжести артериальной гипертензии без сопутствующих стенотических поражений брахиоцефальных артерий не приводит к достоверному снижению суммарного объемного мозгового кровотока и элевации плазменного пула эндотелина-1.
3. Возникновение окклюзионно-стенотических поражений брахиоцефальных артерий у больных с артериальной гипертензией ассоциируется не только с выраженным снижением суммарного объемного мозгового кровотока, но и с прогрессирующим повышением концентрации эндотелина-1 в плазме крови.
4. Уровень эндотелина-1 плазмы крови может быть рассмотрен в качестве чувствительного маркера стенотических поражений брахиоцефальных артерий и одного из дополнительных факторов стратификации больных с артериальной гипертензией в группы высокого цереброваскулярного риска.

1. Aaslid R., Markwalder T.M., Nornes H. Non-invasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries // J. Neurosurg. – 1982. – Vol. 57. – P. 769-774.
2. Aaslid R., Lindegaad K.F., Sorteberg W., Nornes H. Cerebral autoregulation dynamics in humans // Stroke. – 1989. – Vol. 20. – P. 45-52.
3. Bartels E. Vertebral sonography // Neurosonology / Eds. C.H. Tagler, V.L. Babikian, C.R. Gomez. – St. Louis: Mosby, 1996. – P. 83-100.
4. Bornstein N.M., Norris J.W. Benign outcome of carotid occlusion // Neurology. – 1989. – Vol. 39. – P. 6-8.
5. De Bray J.M., Glatt B. Quantification of atheromatous stenosis in the extracranial internal carotid artery // Cerebrovasc. Diseases. – 1995. – Vol. 5. – P. 414-426.
6. Derdeyn C.P., Yundt K.D., Videen T.O. et al. Increased oxygenextraction fraction is associated with prior ischemic events in patients with carotid artery occlusion // Stroke. – 1998. – Vol. 29. – P. 745-758.
7. Glynn R.J., L’Italien G.J., Sesso H.D. et al. Development of predictive models for long-term cardiovascular risk associated with systolic and diastolic blood pressure // Hypertension. – 2002. – Vol. 39. – P. 105-110.
8. Gortler M., Niethammer R., Widder B. Differentiating subtotal carotid artery stenosis from occlusion by color-coded duplex sonography // J. Neurology. – 1994. – Vol. 241. – P. 301-305.
9. Hedera P., Bujdakova J., Traubner P. Compressions of carotid and vertebral arteries in assessment of intracranial collateral flow: correlation between angiography and transcranial Doppler ultrasonography // Angiology. – 1994. – Vol. 45. – P. 1039-1045.
10. Hedera P., Bujdakova J., Traubner P. Effect of collateral flow patterns on outcome of carotid occlusion // Eur. Neurology. – 1995. – Vol. 35. – P. 212-216.
11. Hennerici M., Hulsbomer H.B., Rautenberg W., Hefler H. Spontaneous history of asymptomatic internal carotid occlusion // Stroke. – 1986. – Vol. 17. – P. 718-722.
12. Kaiser D.R., Mullen K., Bank A.J. Brachial artery elastic mechanics in patients with heart failure // Hypertension. – 2001. – Vol. 38. – P. 1440-1445.
13. Karnik R., Valentin A., Ammerer H.P. et al. Evaluation of vasomotor reactivity by transcranial Doppler and acetazolamide test before and after extracranial-intracranial bypass in patients with internal carotid artery occlusion // Stroke. – 1992. – Vol. 23. – P. 812-817.
14. Klijn C.J.M., Kappelle L.J., Tulleken C.A.F., van Gijn J. Symptomatic carotid artery occlusion: a reappraisal of hemodynamic factors // Stroke. – 1997. – Vol. 28. – P. 2084-2093.
15. Masaoka H., Suzuki R., Hirata Y. et al. Raised plasma endothelin in aneurysmal subarachnoid haemorrhage // Lanset. – 1989. – Vol. 2. – P. 1402.
16. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 445-453.
17. Petersson J., Hanson G.C., Lindberg B.F., Hogestatt E.D. Contractile effect of big endothelin-1 and its conversion to endothelin-1 in rabbit cerebral arteries // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacology. – 1996. – Vol. 354. – P. 656-661.
18. Powers W.J., Tempel L.W., Grubb R.L. Influence of cerebral hemodynamics on stroke risk: one year of follow-up of 30 medically treated patients // Ann. Neurology. – 1989. – Vol. 25. – P. 325-330.
19. Widder B., Kornhuber H.H. Extra-intracranial bypass surgery in carotid artery occlusions: who benefits? // Neurol. Psych. Brain Res. – 1994. – Vol. 2. – P. 126-131.
20. Yanagizawa M., Inou A., Ishikawa T. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. – 1988. – Vol. 332. – P. 411-415.

The interrelation between endothelin-1 plasma activity and brain blood flow volume in patients with arterial hypertension associated with asymptomatic brachiocephalic arteries stenosis

V.A. Vizir, A.E. Berezin, E.I. Poplenkin

The aim of the study was to investigate interrelation between brain hemodynamics and edothelin-1 plasma level in hypertension patients with brachiocephalic arteries stenosis. 100 hypertension patients and 50 health volunteers aged from 34 to 67 years were inspected. All patients were randomized into two groups with 50 subjects in each group. The first group included patients with essential hypertension, the second group – patients with arterial hypertension associated with brachiocephalic arteries stenosis. We carried out color duplex pulse-wave Doppler of brachiocephalic arteries according to conventional methods. Arterial hypertension was associated with decrease of total brain blood flow velocity (еFV), especially in hypertensive patients with stenosis of brachiocephalic arteries. The evolution of arterial hypertension from mild to severe independent on its etiology is accompanied by increase of blood flow velocity (BFV) and resistive index (RI) in cerebral media arteries (CMA). We detected interrelation between еFV and value of total brachiocephalic arteries stenosis (r=-0,86; P<0,01).

In conclusion, the evolution of essential hypertension severity is associated with еFV increase, which does not achieve level of health volunteers, and moderate increase of BFV in СМА. On the other hand, progressive decrease of еFV and significant increase of BFV in СМА in hypertension patients with brachiocephalic arteries stenosis were documented.