Декомпенсация сердечной деятельности, осложняющая течение острого инфаркта миокарда (ИМ), приводит к развитию застойной сердечной недостаточности (СН) [1]. Это осложнение встречается у 15–25 % больных с острым ИМ [2] и ассоциируется с частотой внутригоспитальной смертности 15–40 % [4] и летальностью в течение первого года 25–55 % [5]. Величина объема левого желудочка и фракции выброса у больных с острым ИМ являются важными прогностическими предикторами выживаемости [3]. В ранее проведенных исследованиях показано, что назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) больным с острым ИМ, осложненным систолической дисфункцией, уменьшает дилатацию левого желудочка и повышает фракцию выброса [7].

Экспериментальные исследования спираприла у больных с острым ИМ показали, что лечение этим препаратом в течение 3 нед приводило к ограничению дилатации левого желудочка, уменьшению массы левого желудочка и объема его в систолу и диастолу, а также улучшению фракции выброса [11]. У больных с тяжелой хронической СН однократный прием спираприла в дозе 6 мг реr оs вызывал артериальную и венозную вазодилатацию, улучшение клинического состояния больных, системной и региональной гемодинамики [6].

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании CASSIS продемонстрирована эффективность спираприла у больных с хронической СН. Через 12 нед лечения спираприлом отмечали статистически достоверное снижение летальности, тенденцию к снижению количества больших сердечно-сосудистых событий и сроков госпитализации по сравнению с плацебо. Отмечено, что спираприл имеет дозозависимое влияние на клиническое состояние больных с хронической СН [10]. Анализ результатов открытой фазы лечения спираприлом пациентов, участвовавших в исследованииCASSIS, через 2 года подтвердил, что спираприл – высокоэффективный ингибитор АПФ с хорошим профилем безопасности [9].

Наличие “классового” эффекта у ингибиторов АПФ предполагает возможность применения спираприла у больных с СН при остром ИМ. Однако в литературе этот вопрос освещен недостаточно.

Цель исследования – сравнить влияние спираприла и таблетированной формы изосорбида динитрата на показатели центральной и периферической гемодинамики у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным развитием сердечной недостаточности, с последующим наблюдением в течение 7 сут.

Материал и методы

В открытое контролируемое исследование включены 47 мужчин с острым ИМ с признаками СН (II функциональный класс по классификации Киллипа) в возрасте от 42 до 72 лет (в среднем (64,7±7,6) года). Диагноз ИМ устанавливали в соответствии с критериями ВОЗ, а СН – в соответствии с клинической симптоматикой, данными объективного обследования и показателями рентгенологического исследования.

В исследование не включали больных, которым было необходимо назначение дополнительных групп лекарственных средств, кроме таблетированного приема нитратов и ингибиторов АПФ: с острой левожелудочковой недостаточностью выше II ФК по классификации Киллипа, с систолическим артериальным давлением (САД) менее 100 мм рт. ст., бради- и тахиаритмиями и гиповолемией.

В 1-ю группу вошли 24 больных с острым ИМ, которым назначали спираприл. Пациенты поступили в клинику в среднем через (19,6±3,6) ч от начала ИМ. У всех больных выявлен ИМ с зубцом Q. У 14 больных отмечен ИМ передней локализации, у10 – нижней локализации. У 16 больных острому ИМ предшествовала ишемическая болезнь сердца. Артериальная гипертензия в анамнезе отмечена у 18 больных.

Во 2-ю группу вошли 23 больных с острым ИМ с признаками СН, которым назначали изосорбида динитрат. Время поступления включенных пациентов в клинику составило в среднем (20,1±4,7) ч от начала ИМ. У всех больных выявлен крупноочаговый (трансмуральный) ИМ. У 15 больных отмечен ИМ передней локализации, у 8 – нижней. Ишемическая болезнь сердца предшествовала развитию ИМ у 15 больных. Артериальная гипертензия в анамнезе отмечена у 17 больных.

Группу контроля составили 12 здоровых мужчин, средний возраст которых составил (58,4±6,4) года.

Всем больным с ИМ назначали гепарин (1000–1500 ЕД/ч), аспирин в дозе 125 мг в сутки; внутривенную инфузию нитроглицерина через инфузионную систему, болевой синдром купировали наркотическими и ненаркотическими анальгетиками. Тромболитическую терапию у больных не проводили в связи с поздним поступлением. После включения больных в исследование отменяли инфузию нитроглицерина за 1 час до начала исходного измерения.

Больные 1-й группы принимали комбинированную терапию. Им назначали спираприл (квадроприл, “АWD.pharma” (Германия), подразделение компании “Pliva Hrvatska d.o.o.”, Хорватия). Начальную дозу спираприла определяли по уровню САД: при САД 100–140 мм рт. ст. – 3 мг (13 больных); при САД 140–160 мм рт. ст. – 6 мг (11 больных), после чего следовал непрерывный курс лечения в указанных дозах в течение 7 сут. Кроме спираприла, больные 1-й группы принимали изосорбида динитрат в дозе 60 мг/сут в 3 приема, начиная после повторного (через 4 ч) измерения показателей гемодинамики.

Больные 2-й группы принимали монотерапию изосорбида динитратом в начальной дозе 20 мг, с дальнейшим ее увеличением до 60 мг/сут в 3 приема.

Всем пациентам, помимо клинического обследования, проводили регистрацию стандартной электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиографию (с использованием эхокамеры “ТИ628А”) по общепринятой методике (1987) и тетраполярную грудную реографию (с помощью реографа “Р4-02”) по методу W. Kubichek и соавторов в модификации Ю.Т. Пушкаря и соавторов (1976). После регистрации исходных данных выполняли острую фармакодинамическую пробу (ОФП) с изучаемым препаратом и повторно определяли параметры гемодинамики на максимуме действия (через 2–4 ч послеприема) препаратов, затем ежедневно в течение 7 сут.

Статистическую обработку полученных данных проводили стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета статистических программ. Различие количественных показателей оценивали с помощью сравнения средних величин по критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Анализ полученных данных показал, что возникновение острой СН при ИМ сопровождается определенными изменениями показателей центральной гемодинамики. В исходных условиях у больных наблюдали снижение сердечного индекса (СИ) в среднем на 29,5 % (P<0,05), уменьшение ударного индекса (УИ) в 1,6 раза по сравнению с таковыми у здоровых лиц. Этому соответствовало компенсаторное повышение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) в 2,3 раза по сравнению с таковым в группе контроля (таблица). По исходным клинико-гемодинамическим показателям больные обеих групп не имели статистически достоверных различий.

Таблица Динамика показателей центральной и периферической гемодинамики у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным СН

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с исходными данными (P<0,05–0,001). АДср. – среднее артериальное давление; ЧСС – частота сокращений сердца.

При анализе исходных уровней АД (три измерения в течение 1 ч до проведения ОФП) между группами больных достоверных различий не выявлено. При проведении ОФП с изосорбида динитратом и спираприлом время изменения САД и АДср. различалось. В ОФП со спираприлом максимальное снижение САД (на (11,5±8,6) мм рт. ст.) и АДср. (до (89,7±3,6) мм рт. ст.) наблюдали через (4,0±0,6) ч. В ОФП с изосорбида динитратом наибольшее снижение уровня АДср. (до (84,7±3,8) мм рт. ст.) и САД (на (13,5±3,5) мм рт. ст.) отмечено через (1,5±0,7) ч. Эпизодов значимого снижения АД, требующих медикаментозной коррекции, не выявлено. Отмеченные различия во времени снижения САД и АДср. при приеме спираприла и изосорбида динитрата, по-видимому, связаны с их фармакокинетическими особенностями действия. Так, изосорбида динитрат быстро всасывается, и период полувыведения препарата составляет 5–8 ч, нарастание эффектов спираприла (активная форма – спираприлат) происходит в течение 3–4 ч с длительной диссоциацией препарата из тканей в течение 30 ч [3].

Через 4 ч после приема спираприла отмечено достоверное снижение ОПСС на 21,6 % (P<0,001), что свидетельствует об артериальной вазодилатации. Снижение посленагрузки на сердце сопровождалось повышением УИ на 21,1 % (P<0,05) и СИ – на 12,3 % (P<0,05). Наблюдали тенденцию к уменьшению ЧСС. Изменение уровней АДср. в обеих группах больных не достигло достоверных различий.

В ранее проведенном исследовании показано, что прием спираприла приводит к уменьшению давления заклинивания в легочной артерии, что свидетельствует о снижении преднагрузки на сердце. В данной работе уже после однократного приема 3–6 мг спираприла наблюдали снижение артериального тонуса сосудов, что сопровождалось улучшением параметров насосной функции сердца – повышением величины сердечного выброса посредством роста УИ, что является важным прогностическим фактором у больных с острым ИМ. Увеличение сердечного выброса при лечении спираприлом происходило благодаря достоверному снижению посленагрузки, что подтверждается данными настоящего исследования, и преднагрузки, что выявлено в ранее проведенном исследовании [11], а не вследствие положительного инотропного действия препарата.

Следует отметить, что влияние спираприла на показатели гемодинамики в большей степени зависело от дозы препарата. Изменения уровня САД и ОПСС были достоверно (P<0,05) выше у пациентов, получавших спираприл в дозе 6 мг, по сравнению с таковыми у больных, принимавших спираприл в дозе 3 мг. В ОФП с 3 мг спираприла ОПСС снижалось на 18,5 % (P<0,05), при приеме 6 мг спираприла – на 25,6 % (P<0,05). При этом УИ увеличивался соответственно на 14,2 % (P<0,05) и 24,6% (P<0,05). Уровень САД в обеих подгруппах больных незначительно (P>0,05) уменьшался, ДАД достоверно снижался на 12 мм рт. ст. только при приеме 6 мг спираприла. У одного пациента после приема 6 мг спираприла АД уменьшилось до 90/70 мм рт. ст. без ухудшения клинического статуса и не потребовало дополнительного назначения лекарственных средств и коррекции в последующем дозы спираприла. В ОФП наблюдали тенденцию к уменьшению ЧСС независимо от дозы спираприла. Полученные данные у больных с острым ИМ с умеренной СН в остром периоде подтверждают, что увеличение дозы спираприла сопровождалось благоприятным влиянием на показатели гемодинамики – увеличением сердечного выброса, уменьшением ОПСС, и согласуются с данными, полученными у больных с хронической СН.

В ОФП с изосорбида динитратом снижение ОПСС на 11,2 %, не достигало достоверных различий. В соответствии с ранее проведенными исследованиями терапевтический потенциал изосорбида динитрата, видимо, реализуется преимущественно посредством венодилатации. Динамика УИ и СИ носила характер тенденции.

Таким образом, в ОФП со спираприлом наблюдали существенное снижение посленагрузки на сердце, что сопровождалось достоверным увеличением параметров сердечного выброса и тенденцией к уменьшению ЧСС. Изосорбида динитрат – препарат с преимущественным венодилатирующим эффектом и снижающий преднагрузку на сердце. В данной работе не отмечено достоверного изменения ОПСС и сердечного выброса при однократном приеме изосорбида динитрата.

Отмеченные различия гемодинамических эффектов изосорбида динитрата и спираприла предполагают возможность их комбинированного применения у больных с острым ИМ, осложненным развитием СН.

На 7-е сутки от начала заболевания наблюдали улучшение клинического состояния пациентов обеих групп: уменьшение одышки, сердцебиения и количества застойных хрипов в нижних отделах легких, прекращение ночного кашля.

На 7-е сутки от начала заболевания в группе больных, получавших изосорбида динитрат, выявлена тенденция к снижению ЧСС (на 12 %; P>0,05), достигшая достоверных различий в группе комбинированной терапии (на – 18,3 %, P<0,05). Добавление к спираприлу изосорбида динитрата способствовало большему уменьшению ЧСС, по-видимому, вследствие благоприятного влияния на величину исходно сниженного сердечного выброса. Так, в группе пациентов, принимавших только изосорбида динитрат, изменение УИ было недостоверным. Комбинированная терапия изосорбида динитратом и спираприлом у больных с острым ИМ с признаками умеренной СН приводила к значительному возрастанию УИ на 30,9 % (P<0,05). При этом между группами УИ достоверно не различался.

Уменьшение ЧСС и повышение УИ сопровождалось благоприятным влиянием на СИ. У больных, получавших изосорбида динитрат, изменения СИ не достигли достоверных различий. В группе комбинированной терапии прирост СИ составил 28 % (P<0,01).

На 7-е сутки от начала заболевания изменение СИ происходило на фоне уменьшения периферического тонуса сосудов. Так, ОПСС уменьшилось у больных 1-й группы на 28,1 % (P<0,001), во 2-й группе – на 13,5 % (P<0,01). Следует отметить, что большее снижение ОПСС в группе комбинированной терапии компенсировалось возрастанием УИ и недостоверным изменением САД и АДср. Причем большее снижение САД наблюдали у пациентов с исходными значениями САД 140–160 мм рт. ст.

Увеличение сердечного выброса под действием комбинированной терапии происходило вследствие снижения пред- и посленагрузки на сердце благодаря реализации вазодилатирующего эффекта обоих препаратов. Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ, с одной стороны, обусловлено снижением содержания в крови мощного вазоконстриктора – ангиотензина II – с другой, увеличением в крови концентрации брадикинина, вызывающего выраженную вазодилатацию, преимущественно венозную. Кроме того, брадикинин является стимулятором синтеза простациклина, который, в свою очередь, также оказывает сосудорасширяющее действие.

Таким образом, комбинированное назначение спираприла и изосорбида динитрата больным с острым ИМ, осложненным развитием умеренной СН, является безопасным и оказывает благоприятное воздействие на клинико-гемодинамические показатели, более выраженное, чем монотерапия изосорбида динитратом. Все это позволяет считать спираприл действенным средством для лечения острой СН, осложняющей течение острого ИМ.

Выводы

1. Назначение спираприла больным с острым инфарктом миокарда, осложненным развитием сердечной недостаточности, с первых суток заболевания сопровождалось улучшением клинического состояния больных и параметров центральной гемодинамики (снижением преднагрузки на сердце и общего периферического сопротивления сосудов, что приводило к повышению сердечного выброса).
2. Применение изосорбида динитрата внутрь у больных с первых суток острого инфаркта миокарда, осложненного острой левожелудочковой недостаточностью, благоприятно влияло на клинико-гемодинамические показатели. Отмечено снижение преднагрузки на сердце и общего периферического сопротивления сосудов, что не сопровождалось существенным изменением сердечного выброса.
3. Комбинированное назначение спираприла и изосорбида динитрата пациентам с первых суток инфаркта миокарда, осложненного развитием левожелудочковой недостаточности, безопасно и наиболее эффективно при синдроме малого выброса.

1. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. – М., 1998. – 158 с.
2. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium medicum. – 1999. – Т. 1, № 3. – С. 109-147.
3. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Достижения в лечении сердечной недостаточности (по результатам многоцентровых исследований). – М., 2000. – 85 с.
4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. – М., 1999. – 253 с.
5. Скворцов А.А., Мареев В.Ю. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных, перенесших острый инфаркт миокарда // Росс. мед. журн. – 1999. – № 15. – С. 739-744.
6. Bellissant E., Annane D., Pussard E. et al. Systemic, pulmonary, brachial, renal and hepatosplanchnic hemodynamic effects of spirapril in severe congestive heart failure // Fundam. Clin. Pharmacology. – 1996. – Vol. 10, № 2. – P. 127-135.
7. Maggioni A.P. et al. Very early administration of ACE-inhibitors in acute myocardial infarction // Int. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 65 (Suppl. 1). – P. 61-64.
8. Opie L.H. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. The advance continues. – 3 ed. – N.Y.: Authors’ Publishing House, 1999. – 275 p.
9. Widimsky J., Jerie P., Kremer H.J. et al. Therapy of heart failure with spirapril – the open phase of the CASSIS study. Analysis of the 2nd year extension of the CASSIS study // Vnitr. Lek. – 1997. – Vol. 43, № 6. – P. 359-362.
10. Zierhut W., Rudin M., Robertson E. et al. Time course of spirapril-induced structural and functional changes after myocardial infarction in rats followed with magnetic resonance imaging // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1993. – Vol. 21, № 6. – P. 937-946.
11. Widimsky J., Kremer H.J., Jerie P., Uhlir O. Crech and Slovak spirapril intervention study (CASSIS). A randomized, placebo and active-controlled, double-blind multicentre trial in patients with congestive heart failure // Eur. J. Clin. Pharmacology. – 1995. – Vol. 49, № 1–2. – P. 95-102.