В последние годы продолжительность жизни пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) неуклонно увеличивается. Это обусловлено современными возможностями ренопротекции и техническим совершенствованием диализа. Вместе с тем, качество жизни пациентов с ХПН существенно ниже, чем в популяции [1, 4], а риск смерти остается весьма высоким.

Основной причиной, уменьшающей продолжительность жизни пациентов с ХПН, является сердечно-сосудистая патология. Так, риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов в возрасте 24–34 лет, получающих диализ, равен таковому в популяции у лиц в возрасте 80 лет.

Основным клиническим проявлением сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ХПН является артериальная гипертензия (АГ), которую при этом рассматривают как причину и/или проявление ХПН. АГ выявляют у 60–70 % больных в консервативной стадии ХПН и у 90 % пациентов – в терминальной стадии ХПН [2, 6]. В большинстве случаев АГ имеет гиперволемический характер и лечится путем удаления избытка соли и жидкости с помощью диеты, салуретиков, гемодиализа и антигипертензивных препаратов. Последние эффективны благодаря вторичной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

У 5 % пациентов с ХПН наблюдают изолированную ренинзависимую гипертензию, не исчезающую после нормализации объема циркулирующей крови и натриевого баланса, что вызвано чрезмерной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Этот вид АГ часто приобретает черты “злокачественности” с тяжелым поражением сосудов глазного дна, центральной нервной системы и миокарда. В лечении ренинзависимой гипертензии, прежде всего, применяются модуляторы ренин-ангиотензиновой системы.

Выбор препаратов для лечения АГ у пациентов с ХПН невелик. На сегодняшнем этапе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) относят к препаратам первой линии, применяемым с целью ренопротекции. С назначением диализа к терапии АГ выдвигаются дополнительные требования. Наиболее значимыми среди них являются возможность выведения препаратов желудочно-кишечным трактом и их “диализируемость”. Этим требованиям отвечает спираприл (квадроприл, “AVD.pharma” (Германия), подразделение “Pliva Hrvatska d.o.o.”, Хорватия), хорошо зарекомендовавший себя для кратковременного и длительного лечения АГ. Спираприл является пролекарством ингибитора АПФ без сульфгидрильной группы. В организме спираприл быстро превращается в фармакологически активную форму – спираприлат.

После перорального приема спираприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация спираприла в плазме крови наступает в течение часа. С белками плазмы крови связывается на 86–91 %. Биотрансформация спираприла в спираприлат осуществляется в печени с помощью специфических эстераз. Средняя биодоступность препарата составляет 50 % (28–69 %). Спираприл выводится из организма преимущественно в виде спираприлата, лишь 3 % вещества выводится с мочой в неизмененном виде. Спираприлат прочно связывается с АПФ, что определяет длительный период его полувыведения из организма.

Основными фармакологическими эффектами спираприла, которые позволяют использовать его в лечении АГ, являются снижение артериального давления (АД), снижение общего периферического сопротивления сосудов и подавление активности симпатической нервной системы (исследования КВАДРИГА, CASSIS). Спираприл используют в нефрологии, поскольку он обладает антигипертензивными свойствами и возможностью обратного развития поражения сосудов, способностью снижать протеинурию, уменьшать гипертрофию левого желудочка, а также снижать активность симпатической системы [5, 8, 9]. Последнее свойство спираприла является основой для ренопротекции у пациентов с хроническими заболеваниями почек и ХПН.

Благодаря двойному механизму выведения (печень/почки) и способности снижать содержание фибриногена в плазме крови спираприл можно применять при прогрессирующих заболеваниях почек и ХПН. У пациентов с нормальной функцией почек использование спираприла в дозе 6–24 мг/сут не оказывает негативного влияния на клубочковую фильтрацию и клиренс креатинина. При этом почечный плазмоток не изменяется или даже слегка повышается.

У пациентов с ХПН нет необходимости в коррекции средней терапевтической дозы спираприла. Согласно данным литературы, применение спираприла в дозе 6 мг на протяжении 4 нед улучшало почечную перфузию у 69 % пациентов с клиренсом креатинина 30–79 мл/мин и у 21 % пациентов с клиренсом креатинина меньше 30 мл/мин, что объясняется известной постклубочковой вазодилатацией при приеме препарата. У пациентов, получающих программный гемодиализ, через 24 ч после окончания процедуры отмечали снижение концентрации спираприлата в плазме крови на 38 %, а при амбулаторном диализе – на 23 % [7].

Цель исследования – изучение эффективности и переносимости спираприла при лечении артериальной гипертензии у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе.

Материал и методы

В открытое рандомизированное одноцентровое контролируемое исследование включено 22 пациента (16 мужчин и 6 женщин) с АГ 2-й степени на фоне ХПН. Пациенты находились на лечении в отделении хронического гемодиализа ГДКБ № 1 г. Киева. Средний возраст пациентов составил (32±6) лет. Формированию ХПН предшествовали: гипертоническая болезнь – у 6 пациентов, сахарный диабет 1-го типа – у 3 пациентов, аутосомно-рецессивный поликистоз почек – у 4, гломерулонефрит – у 7 и врожденная аномалия развития почек, хронический пиелонефрит – у 2 пациентов. Все пациенты получали диализ, три раза в неделю, длительностью не менее 4 ч с достижением Kt/V более 1,4.

Средняя продолжительность АГ у пациентов с ХПН составила (4,3±1,5) года, средний уровень гемоглобина – (83±14) г/л, что в совокупности позволило констатировать у всех больных наличиесиндрома сердечно-сосудистой анемии. В исследование не включали пациентов с пороками клапанов сердца, системными заболеваниями соединительной ткани, а также с выраженной сердечной недостаточностью (III–IV класса по классификации NYHA).

При оценке стадии АГ придерживались рекомендаций ВОЗ/МОАГ (1999) [2]. Средний уровень систолического АД (САД) до назначения спираприла составлял (167±12) мм рт. ст., диастолического (ДАД) – (110±8) мм рт. ст.

До назначения спираприла пациенты принимали препараты следующих групп: ингибиторы АПФ (эналаприл, моноприл, периндоприл), антагонисты рецепторов ангиотензина II (лозартан, ирбесартан), блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин, амлодипин). Период “вымывания” до назначения спираприла составил 2 нед.

Начальную дозу спираприла титровали от 3 до 9 мг в сутки с последующим сочетанием, при необходимости, с дилтиаземом (180–240 мг/сут) до достижения целевого уровня АД 130/90 мм рт. ст.

Общая длительность применения спираприла в представленном исследовании составила 2 мес с контрольными визитами пациента каждые 2 нед.

Эффективность лечения оценивали по динамике АД, фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), общей артериальной податливости (ОАП) – отношению ударного объема к пульсовому АД [3]. Для оценки качества жизни регистрировали данные опроса больных по показателям сна, двигательной активности и работоспособности. Результаты опроса больных оценивали по 2-бальной шкале: 1 балл – неудовлетворительно; 2 балла – удовлетворительно.

Контрольную группу для оценки достоверности изменений гемодинамических параметров составили 20 практически здоровых лиц в возрасте 15–52 лет (в среднем (33±7) года). Математическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета современных статистических прикладных программ. Достоверность оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, а также непараметрического критерия c2. Различия считали достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Через 1 нед после назначения спираприла в дозе 3–9 мг/сут (в среднем 6 мг/сут) положительный эффект – снижение АД – был зарегистрирован у 41 % больных. У 59 % пациентов потребовалось одновременное увеличение дозы до 9–12 мг/сут и назначение дилтиазема в суточной дозе 180–240 мг. Спираприл в дозе 6–12 мг при однократном приеме в виде монотерапии или в комбинации с дилтиаземом обеспечил снижение АД до (142±8)/(85±5) мм рт. ст. через 1 мес и до (125±6)/(80±5) мм рт. ст. через 2 мес лечения (рисунок). Клинически значимых изменений частоты сокращений сердца (ЧСС) не отмечено.

Рисунок. Подбор антигипертензивной терапии для достижения целевого уровня артериального давления (меньше 130/90 мм рт. ст.).

Результаты влияния спираприла на гемодинамические параметры пациентов с АГ на фоне ХПН представлены в табл. 1.

Таблица 1 Влияние спираприла на гемодинамические параметры у пациентов с артериальной гипертензией на фоне хронической почечной недостаточности

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05). То же в табл. 2.

До назначения спираприла у больных с терминальной ХПН ОАП и ФВ ЛЖ были значительно ниже, чем в контрольной группе. На фоне назначения спираприла эти показатели постепенно приближались к данным контрольной группы. Через 2 мес применения спираприла в дозе 3–12 мг у пациентов отмечали выраженную положительную динамику ФВ ЛЖ при незначительном увеличении ОАП.

Результаты переносимости спираприла по опросу больных представлены в табл. 2.

Таблица 2 Регистрация данных опроса больных, получавших лечение спираприлом

 
Анализ данных опроса больных с терминальной ХПН до назначения спираприла продемонстрировал, что снижение работоспособности было зарегистрировано у 72,7 % больных, двигательной активности – у 68,2 % и нарушения сна – у 77,3 % больных.

При приеме спираприла в течение 2 мес отмечали тенденцию к улучшению качества жизни больных с терминальной ХПН, находящихся на программном гемодиализе, что выражалось в достоверном улучшении работоспособности (у 63,6 %) и нормализации сна (у 59,1 %) пациентов.

Использование спираприла у больных с ХПН продемонстрировало его хорошую переносимость и незначительное количество побочных действий в виде зуда, головной боли и головокружения (по одному пациенту). Такое частое побочное действиеингибиторов АПФ, как кашель, не отмечали ни у одного пациента. Ни в одном случае также не потребовалось отмены препарата.

Таким образом, применение спираприла в качестве монотерапии или в комбинации с дилтиаземом в течение 2 мес у пациентов с АГ 2-й степени на фоне ХПН приводит к:

• достоверному снижению АД с достижением целевых значений 130/90 мм рт.ст.;
• действенному снижению нагрузки на сердце, проявляющемуся повышением ФВ ЛЖ и незначительным повышением ОАП;
• улучшению качества жизни больных.

Литература

1. Васильева И.А. Качество жизни больных с хронической почечной недостаточностью // Нефрология. – 2003. – № 1. – С. 26-40.
2. Іванов Д. Чи існує ідеальний препарат вибору в лікуваннігіпертензії? // Ліки України. – 2004. – № 1. – С. 47-51.
3. Шутов А.М., Кондратьева М.И., Сперанская С.М., Ивашкина Т.Н. Артериальная податливость у больных с хронической почечной недостаточностью и гипертонической болезнью с сохранной функцией почек // Нефрология. – 2002. – № 1. – С. 35-39.
4. Apostolou T., Vrissis P., Poulopoulos A. et. аl. Quаlity of life in HD patients. Use of a gene and a renal disease specific instrument // Nephrol. Dial. Transplant. – 2002. – Vol. 17 (Suppl. 1). – P. 296-297.
5. Arend U., Albrecht S., Meisel E., Schmidt J. Influence of ACE inhibitor spirapril on left ventricular hypertrophy // Fortschr. Med. Orig. – 2002. – Vol. 120, № 40. – P. 147-150.
6. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. Arterial calcifications, arterial stiffness and cardiovascular risk in end-stage renal disease // Hypertension. – 2001. – Vol. 38. – P. 938-942.
7. Elliott H.L. The ACE inhibitor spirapril in chronic renal failure, hypertension and diabetic nephropathy // Ter. Arkh. – 2000. – Vol. 72, № 10. – P. 78-82.
8. Jardine A.G., Elliott H.L. ACE inhibition in chronic renal failure and in the treatment of diabetic nephropathy: focus on spirapril // Cardiovasc. Pharmacology. – 1999. – Vol. 34 (Suppl. 1). – P. 31-34.
9. Segura J., Christiansen H., Campo C., Ruilope L.M. How to titrate ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers in renal patients: according to blood pressure or proteinuria? // Curr. Hyper. Rep. – 2003. – № 5. – P. 426-429.