Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) за останні 20 років стали незамінними препаратами в лікуванні серцево-судинних захворювань. На даний момент важко собі уявити лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями без застосування інгібіторів АПФ [1, 2, 7, 14, 15, 19, 29].

У роботі розглянуто сучасні підходи застосування інгібіторів АПФ у лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) з позиції доказової медицини.

Механізм дії інгібіторів АПФ закладено в їх назві – блокада ферменту, необхідного для перетворення ангіотензину І (біологічно малоактивної речовини) в ангіотензин ІІ (ефекторний гормон ренін-ангіотензинової системи). Крім того, при призначенні інгібіторів АПФ зростає вміст брадикініну, розпад якого каталізує АПФ, що приводить до вазодилатації, покращання функції ендотелію, активації тромболітичної активності крові [5, 9].

Результати нових досліджень показали, що ефективність інгібіторів АПФ у зменшенні серцево-судинної смертності і захворюваності рівнозначна порівняно з такою “старих” ефективних антигіпертензивних засобів першого ряду – діуретиків та b-адреноблокаторів (CAPPP, STOP-2, ALLHAT) [10, 11, 17]. Під впливом терапії інгібіторами АПФ протягом тривалого часу зменшувалася частота виникнення нових випадків цукрового діабету (CAPPP, HOPE) [11, 26, 27].

Протягом останнього десятиліття інгібітори АПФ стали “золотим стандартом” у лікуванні хворих із синдромом серцевої недостатності. Крім того, у дослідженні SOLVD-Prevention було показано позитивний вплив еналаприлу на серцево-судинні кінцеві точки у хворих із безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка, в тому числі із супутньою АГ [9, 13, 16]. Інгібітори АПФ мають доведений ренопротекторний ефект, що робить їх препаратами вибору при наявності ураження нирок [20, 23, 24]. Особливо це стосується хворих із цукровим діабетом [6, 21, 25]. Є відомості про уповільнення прогресування атеросклерозу під впливом тривалого прийому інгібіторів АПФ (у тому числі результати дослідження HOPE). Також показано позитивний вплив інгібітора АПФ (моексиприлу) у жінок після менопаузи [28].

У 2001 р. були оприлюднені дані дослідження PROGRESS [22]. Результати показали, що при застосуванні комбінації периндоприл/індапамід ризик розвитку повторного інсульту достовірно зменшувався на 28 %. При цьому зниження частоти виникнення інсульту не залежало від тяжкості та підтипу попереднього інсульту, а найбільш значним було зниження частоти виникнення геморагічних інсультів – на 50 %. Крім того, на фоні такої терапії частота розвитку серцево-судинних ускладнень, інфаркту міокарда та смертності загалом зменшилася на 26 %. Найбільш значним було зниження частоти розвитку інфаркту міокарда – на 38 %. У підгрупі пацієнтів, які не отримували діуретик, ризик розвитку інсульту знизився всього на 5 %. Залишається відкритим питання ефективності монотерапії периндоприлом (без індапаміду) у таких хворих. Аналіз відповідної підгрупи в дослідженні HOPE підтвердив можливість успішного лікування пацієнтів після інсульту інгібітором АПФ раміприлом [26]. Результати цих досліджень чітко продемонстрували необхідність призначення комбінації інгібітора АПФ та діуретика у хворих після перенесеного інсульту. В дослідженні ANBP-2, незважаючи на ідентичне зниження рівня артеріального тиску (АТ) у пацієнтів чоловічої та жіночої статі на фоні лікування діуретиком або еналаприлом, достовірне зниження (на 17 %) частоти розвитку основних серцево-судинних ускладнень АГ при застосуванні інгібітора АПФ спостерігали тільки у чоловіків, тоді як у жінок ефективність обох типів терапії була однаковою [30]. Ці дані підкреслюють, що на початку лікування АГ у хворих похилого віку чоловічої статі перевагу, можливо, слід віддавати інгібіторам АПФ.

Згідно з Рекомендаціями Українського наукового товариства кардіологів (2001) [1] інгібітори АПФ мають таку характеристику.

Показання:

• молодий та середній вік;
• ознаки підвищення активності ренін-ангіотензинової системи;
• набряки;
• ренопаренхіматозна гіпертензія та початкова стадія ниркової недостатності;
• цукровий діабет 1-го типу (навіть у хворих з нормальним АТ);
• цукровий діабет 2-го типу та протеїнурія;
• значна гіпертрофія лівого шлуночка;
• перенесений інфаркт міокарда;
• дисфункція лівого шлуночка або серцева недостатність.

• гіперчутливість до препаратів;
• вагітність.

• стеноз ниркової артерії, особливо при двосторонніх стенозах або стенозі артерії єдиної нирки, у тому числі трансплантованої нирки;
• дифузні захворювання сполучної тканини;
• стенотичні вади серця;
• тяжка ниркова недостатність;
• гіперкаліємія (понад 5,5 ммоль/л).

• головний біль;
• кашель;
• ангіоневротичний набряк;
• слабкість;
• запаморочення;
• гіпотензія (у тому числі першої дози);
• гастроінтестинальні порушення (нудота, діарея);
• висипання на шкірі;
• гіперкаліємія;
• втрата або зміни смаку.

Хворі добре переносять препарати цієї групи. Слід пам’ятати про можливість розвитку кашлю, гіперкаліємії (особливо при нирковій дисфункції або призначенні калійзберігаючих діуретиків), ангіоневротичного набряку, нейтропенії, змін смаку. Інгібітори АПФ слід призначати із застереженням у хворих з підозрою на стеноз ниркових артерій – можливе різке зменшення перфузії нирок з виникненням або прогресуванням ниркової недостатності. Часто для підвищення ефективності лікування інгібіторами АПФ необхідно спочатку досягти активізації ренін-ангіотензинової системи за допомогою призначення жорсткої безсольової дієти, обмеження споживання натрію (кухонної солі) або прийому діуретиків (салуретиків). При тривалому застосуванні діуретиків для запобігання виникненню гіпотензії перед призначенням інгібіторів АПФ необхідно або зменшити дозу діуретика, або на деякий час його відмінити.

Характеристика окремих інгібіторів АПФ наведена в табл. 1.

Таблиця 1 Індивідуальні характеристики інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту

Примітка. * – перша цифра – початкова доза, друга – максимальна добова доза для цього препарату; ** – у нашій країні максимальна рекомендована доза раміприлу становить 10 мг, згідно з Американськими рекомендаціями – 20 мг.

У дослідженнях було показано, що інгібітори АПФ порівняно з іншими антигiпертензивними препаратами краще запобігали прогресуванню ураження нирок. Крім того, на фоні застосування інгібіторів АПФ кращим було виживання хворих із АГ та хронічними захворюваннями нирок, причому покращення виживання не пов’язане із впливом на рівень АТ.

Призначення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у спеціальних групах хворих

Ураження паренхіми нирок. Як есенціальна, так і АГ внаслідок ураження паренхіми нирок призводить до зменшення кількості функціонуючих нефронів. Навіть незначне підвищення рівня креатиніну в сироватці означає тяжке ураження нирок зі значним зниженням клубочкової фільтрації. Цей факт свідчить про важливість ранньої діагностики ураження нирок. Для цього необхідно ретельно контролювати показники загального аналізу сечі, протеїнурії (краще мікроальбумінурії), функціональних проб нирок, а при необхідності зміну їх структури. Цільовий рівень АТ у хворих з ураженням паренхіми нирок становить нижче 130/80 мм рт. ст., а при виявленні протеїнурії більше 1 г/добу – нижче 125/75 мм рт. ст. Метою терапії є також уповільнення прогресування нефросклерозу. Усі класи антигіпертензивних препаратів, знижуючи тиск, зменшують ступінь ураження нирок, але препаратами вибору є інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. Часто для досягнення цільового рівня АТ необхідно застосовувати комбінацію із двох або трьох препаратів.

Аналіз даних дослідження REІN дозволив оцінити ефективність застосування інгібіторів АПФ у хворих з недіабетичним ураженням нирок з різним ступенем ниркової дисфункції [23]. Для дослідження ефективності раміприлу хворих розподілили залежно від ступеня дисфункції нирок на нижній, середній та верхній тертилі. При цьому спостерігали, що під впливом раміприлу швидкість зниження клубочкової фільтрації зменшувалася відповідно на 22, 22 та 35 %, частота розвитку кінцевої стадії ниркової недостатності – відповідно на 33 % (P<0,05), 37 та 100 % (P<0,01). Отже, ефект інгібітора АПФ досягався незалежно від вираженості ниркової дисфункції. Ризик виникнення кінцевої стадії хронічної ниркової недостатності та абсолютна кількість ускладнень, були найвищими у хворих з найгіршими початковими показниками функції нирок. Однак максимальний ренопротекторний ефект інгібітора АПФ спостерігали у хворих з початковими стадіями ниркової дисфункції при тривалому лікуванні (протягом 36 міс), яке приводило до стабілізації рівня клубочкової фільтрації та запобігало розвитку кінцевої стадії хронічної ниркової недостатності. Ренопротекторний ефект раміприлу був однаково виражений у хворих з АГ та без неї, але найбільший ефект спостерігали у хворих з АГ та значною протеїнурією (більше 2 г/добу). Протягом останніхроків ренопротекторні властивості було доведено також для більшості інших інгібіторів АПФ: лізиноприлу, периндоприлу, фозиноприлу, квінаприлу, спірaприлу та ін.

Таким чином, інгібітори АПФ є препаратами вибору і при розвитку ниркової недостатності, але при рівні креатиніну більше 3 мг/дл (260 мкмоль/л) їх застосування потребує обережності. На думку автора, вітчизняним кардіологам і терапевтам у хворих з ураженням нирок слід враховувати основні принципи застосування інгібіторів АПФ, затверджені в 2001 р. Американською асоціацією серця (American Heart Association) [14]:

1. Інгібітори АПФ покращують кровообіг у нирках та стабілізують рівень гломерулярної фільтрації у більшості пацієнтів, у тому числі із серцевою недостатністю.
2. Терапія інгібіторами АПФ показана хворим з діабетичною та недіабетичною нефропатією з екскрецією протеїну більше 1 г/добу.
3. На початку застосування інгібіторів АПФ може спостерігатися підвищення вмісту креатиніну в сироватці крові, особливо у хворих із серцевою недостатністю. Як правило, відразу ж після призначення препарату таке підвищення відзначають менше ніж у 10–20 % пацієнтів. Здебільшого вміст креатиніну не збільшується, початкова гіперкаліємія є наслідком змін ниркової гемодинаміки під впливом інгібіторів АПФ. Рівень креатиніну в більшості випадків швидко стабілізується, а потім знижується.
4. Терапія інгібіторами АПФ не протипоказана при будь-якому рівні креатиніну. Однак підвищення рівня креатиніну в сироватці частіше спостерігають при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих з уже існуючою хронічною нирковою недостатністю.
5. Розвиток гострої ниркової недостатності повинен спонукати лікаря до виявлення системної гіпотензії (середній АТ менше 65 мм рт. ст.), дефіциту об’єму екстрацелюлярної рідини або нефротоксичної дії ліків з метою корекції або припинення дії цих факторів. Спеціальну увагу слід приділяти клінічній ситуації при двосторонніх стенозах ниркових артерій високого ступеня або стенозі артерії єдиної нирки.
6. Терапію інгібіторами АПФ можна тимчасово призупинити на період, доки фактори, що сприяють розвитку гострої ниркової недостатності, будуть скориговані. В таких клінічних ситуаціях блокатори рецепторів ангіотензину не можуть бути повноцінною заміною. У міру того, як після корекції згаданих факторів зникають симптоми гострої ниркової недостатності, можна відновити терапію інгібіторами АПФ.
7. Гіперкаліємія є потенційним ускладненням лікування інгібіторами АПФ, особливо у хворих на діабет та хронічну ниркову недостатність. Рекомендується моніторування вмісту калію у сироватці крові, відповідне зменшення дієтичного споживання калію, а також уникнення призначення агентів, які можуть провокувати появу гіперкаліємії (наприклад калійзберігаючих діуретиків).

При виникненні ниркової недостатності перевагу слід віддавати препаратам зі шляхом виведення не через нирки або з мінімальним виведенням через нирки: раміприл, спіраприл, фозиноприл. Дозу інших ліків необхідно зменшити.

Цукровий діабет. Важливим є лікування хворих з діабетом 1-го типу, оскільки вони мають дуже високий ризик розвитку ниркової недостатності. Цільовим у них є АТ нижче 130/80 мм рт. ст., а при наявності протеїнурії – нижче 125/75 мм рт. ст. Інгібітори АПФ є препаратами вибору, їх ренопротекторний ефект дуже добре доведений у цієї категорії пацієнтів. Початок застосуванню інгібіторів АПФ при ураженні нирок було покладено у 80-ті роки групами H.-H. Parvіng та S. Bjork, які досліджували ефективність каптоприлу у пацієнтів з інсулінозалежним цукровим діабетом [4, 21]. Роботами перших було показано, що застосування каптоприлу порівняно з плацебо достовірно зменшувало альбумінурію та уповільнювало прогресування ураження нирок. Застосування цих препаратів у хворих з діабетом 1-го типу навіть із нормальним рівнем АТ запобігає прогресуванню ураження нирок. Як альтернативу інгібіторам АПФ можна розглядати антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. При цьому потрібно дуже жорстко контролювати тиск. При необхідності застосовують комбінації різних препаратів, ураховуючи їх метаболічний профіль.

Успіхи, досягнуті при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих із цукровим діабетом 1-го типу, спонукали до більш широкого вивчення їх ефективності при діабеті 2-го типу. Численні дослідження показали, що застосування інгібіторів АПФ у хворих з АГ та цукровим діабетом 2-го типу порівняно з плацебо приводило до значного зниження мікро- та макроальбумінурії. У численних прямих порівняльних дослідженнях ефективності інгібіторів АПФ і препаратів інших класів першого ряду (діуретиків, b-адреноблокаторів та антагоністів кальцію) було показано достовірно більш виражене зниження екскреції білка з сечею при застосуванні інгібіторів АПФ. З огляду на ефективне зниження мікро- та макроальбумінурії при АГ та цукровому діабеті 2-го типу, більшість експертів зробили висновок про прямі нефропротекторні властивості інгібіторів АПФ у такого контингенту хворих [27].

Вважають, що пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу і АГ потребують більш жорсткого контролю АТ – цільовий рівень нижче 130/85 мм рт. ст., а при наявності протеїнурії – 125/80 мм рт. ст. Перевагу віддають інгібіторам АПФ та блокаторам рецепторів ангіотензину ІІ. Результати досліджень ABCD та FACET поставили під сумнів можливість застосовування антагоністів кальцію як монотерапії у хворих з АГ з цукровим діабетом 2-го типу [6, 25]. Вважають, що їх можна призначати під контролем метаболічних показників, а краще у комбінації з інгібіторами АПФ та блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ. У більшості досліджень для досягнення цільового рівня АТ у пацієнтів з ураженням нирок призначали більше 3 препаратів одночасно. У наш час інтенсивно вивчають можливість одночасного застосування комбінації інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ у хворих з ураженням нирок та/або цукровим діабетом.

Супутні серцево-судинні захворювання і ускладнення артеріальної гіпертензії

Гіпертрофія лівого шлуночка. Розвиток гіпертрофії лівого шлуночка при АГ є значною мірою компенсаторною реакцією, яка дозволяє серцю долати збільшення післянавантаження [16]. Однак, в епідеміологічних дослідженнях було доведено, що гіпертрофія лівого шлуночка є незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинної захворюваності та смертності без урахування рівня АТ [3]. На сучасному етапі розвитку кардіології ехокардіографія є найбільш доступним та адекватним методом оцінки гіпертрофії, незважаючи на деякі його обмеження [18]. Антигіпертензивнe лікування усіма препаратами першої лінії приводить до зменшення товщини стінки та маси міокарда лівого шлуночка, тобто до регресу гіпертрофії лівого шлуночка. Між ступенем регресу ехокардіографічних ознак гіпертрофії лівого шлуночка і зменшенням ризику розвитку серцево-судинних ускладнень існує зв’язок, що не залежить від ступеня зниження АТ. Дані метааналізу проведених досліджень ефективності препаратів першої лінії показали, що найбільший регрес гіпертрофії лівого шлуночка спостерігають при лікуванні інгібіторами АПФ. Згідно з останніми дослідженнями регрес гіпертрофії лівого шлуночка при лікуванні антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ подібний такому при застосуванні інгібіторів АПФ.

Дисфункція лівого шлуночка та серцева недостатність. У хворих з АГ структурні зміни міокарда лівого шлуночка у поєднанні з впливом ішемії при атеросклерозі вінцевих артерій можуть призвести до дисфункції лівого шлуночка та серцевої недостатності. У ряду хворих симптоми серцевої недостатності можуть виникати внаслідок діастолічної дисфункції при нормальній величині фракції викиду. Результати епідеміологічних досліджень демонструють, що приблизно у 20 % усіх хворих із серцевою недостатністю її розвиток безпосередньо пов’язаний з АГ [3]. Не викликає сумніву, що адекватний контроль АТ покращує функціональний стан міокарда та запобігає прогресуванню дисфункції лівого шлуночка та серцевої недостатності. Протягом останнього десятиліття інгібітори АПФ стали “золотим стандартом” для лікування хворих із синдромом серцевої недостатності. Крім того, у дослідженні SOLVD-Prevention було показано позитивний вплив еналаприлу на серцево-судинні кінцеві точки у хворих з безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка, в тому числі з супутньою АГ. При непереносності інгібіторів АПФ їх можна замінити на антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ. Результати новітніх досліджень показали, що карведилол (COPERNICUS) і бісопролол (CIBIS-ІІ) можуть з успіхом застосовуватися для лікування хворих з дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю. Подібні дані отримано і стосовно ретардної форми метопрололу (MЕRІT-HF). Слід підкреслити, що в усіх цих дослідженнях b-адреноблокатори застосовували на фоні базисної терапії інгібіторами АПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ.

Ішемічна хвороба серця. Хворі з ішемічною хворобою серця і АГ мають дуже високий ризик виникнення подальших серцево-судинних ускладнень і смерті. Слід наголосити, що доведено залежність між частотою розвитку ускладнень і рівнем АТ. Значну частину загальновідомих антиангінальних ліків успішно використовують для терапії АГ. З огляду на механізми дії, препаратами вибору повинні стати b-адреноблокатори та антагоністи кальцію. Результати великих багатоцентрових досліджень ефективності інгібіторів АПФ у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю (SOLVD-Treatment, SOLVD-Prevention, SAVE) показали зменшення приблизно на 20 % частоти розвитку інфаркту міокарда, коронарних подій і коронарної смерті. Ці дослідження власне не вивчали ефективність антигіпертензивного лікування, але їх результати дуже важливі, з огляду на те, що включали пацієнтів з високим ризиком та застосовували антигіпертензивні препарати першої лінії. У деяких пацієнтів з АГ та супутньою значною гіпертрофією лівого шлуночка можна спостерігати стенокардію без достовірних ознак коронарного атеросклерозу внаслідок дисбалансу між доставкою та споживанням кисню у міокарді. Лікування у таких випадках повинно бути направлене на зниження АТ, регрес гіпертрофії лівого шлуночка, раціональне зменшення частоти скорочень серця.

У дослідженні HOPE (n=9297) показано ефективність інгібітора АПФ раміприлу у хворих віком понад 55 років з високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень: після інфаркту міокарда, при наявності цукрового діабету, АГ, інсульту, ураження периферичних судин [10]. Частота розвитку комбінованої точки, яка враховувала основні серцево-судинні ускладнення та смерть, була на 22 % нижче, ніж у групі плацебо. В дослідженні EUROPA (n=12218) подібні дані було отримано при застосуванні іншого інгібітора АПФ периндоприлу: зниження ризику розвитку комбінованої кінцевої точки становило 20 % [8]. У цьому дослідженні пацієнти були дещо молодшими за хворих, включених у дослідження HOPE, у них рідше відзначали цукровий діабет і АГ. Середній вік пацієнтів становив 60 років, 64 % хворих перенесли інфаркт міокарда до включення у дослідження. Подібні результати, отримані у цих дослідженнях, дозволили більшості експертів говорити про “класовий” ефект інгібіторів АПФ у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (особливо після перенесеного інфаркту міокарда).

Цереброваскулярні захворювання. Виявлення ознак цереброваскулярних уражень у хворих з АГ визначає жорстку необхідність призначення антигіпертензивного лікування [12].

Як уже зазначалося, результати дослідження PROGRESS показали, що лікування комбінацією периндоприл/індапамід достовірно знижувало (на 28 %) ризик розвитку повторного інсульту. Причому зниження частоти виникнення інсульту не залежало від тяжкості та підтипу попереднього інсульту, а найбільш значним було зниження частоти виникнення геморагічних інсультів – на 50 %. Аналіз відповідної підгрупи пацієнтів у дослідженні HOPE підтвердив можливість успішного лікування пацієнтів після інсульту інгібітором АПФ раміприлом. Результати цих досліджень чітко продемонстрували необхідність призначення комбінації інгібітора АПФ та діуретика у хворих з перенесеним інсультом.

Ураження периферичних артерій. АГ є одним з провідних факторів, які призводять до розвитку атеросклерозу сонних та периферичних артерій, у тому числі оклюзійних уражень і аневризм. На теперішній час дуже мало даних, які доводили б можливість антигіпертензивного лікування запобігати цим процесам. Логічно, що для лікування хворих з ураженням периферичних артерій перевагу віддають препаратам з хорошим вазодилататорним ефектом: антагоністам кальцію, a-адреноблокаторам, інгібіторам АПФ. Є відомості про уповільнення прогресування атеросклерозу під впливом тривалого прийому інгібіторів АПФ (у тому числі результати дослідження HOPE), антагоністів ангіотензину ІІ [27].

У табл. 2 ми підсумували доступні докази та рекомендації щодо лікування спеціальних груп пацієнтів.

Таблиця 2 Рекомендації для призначення антигіпертензивних препаратів у спеціальних клінічних ситуаціях (адаптовано за JNC-7)

Примітка. Д – діуретики; ББ – бета-адреноблокатори; ІАПФ – інгібітори АПФ; БРАІІ – блокатори рецепторів ангіотензину ІІ; АА – антагоністи альдостерону; ЄТК – Європейське товариство кардіологів; ААС – Американська асоціація серця; АДА – Американська асоціація діабетологів; ААН – Американська асоціація нефрологів; ? – питання не вивчене, є позитивні результати поодиноких досліджень.

Як видно з таблиці, інгібітори АПФ мають доказову базу для призначення усім хворим з АГ та наявністю ускладнень або цукрового діабету. Якщо враховувати, що сучасні Європейські (EHS–ESC, 2003) та Американські рекомендації (JNC-7, 2003) з лікування АГ не заперечують можливість використання інгібіторів АПФ у пацієнтів з підвищеним АТ без ускладнень та спеціальних показань – як препаратів першого контакту, то можна зробити висновок, що інгібітори АПФ можна призначати майже усім хворим на АГ, у тому числі при наявності ускладнень та супутнього цукрового діабету.

Література

1. Рекомендації Українського товариства кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – К., 2001. – 54 с.
2. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии. – К.: Либідь, 2003. – 504 с.
3. Смірнова І.П., Горбась І.М., Кваша О.О. Артеріальна гіпертензія: епідеміологія і статистика // Укр. кардіол. журн. – 1998. – № 6. – С. 3-8.
4. Bjork S., Nyberg G., Mulec H. et al. Beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on renal function in patients with diabetics with nephropathy // Brit. Med. J. – 1986. – Vol. 293. – P. 471-474.
5. Cardiovascular prescribing guide. – 5th ed. – Medical Economics Company, 2001. – 577 p.
6. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. The effect of nisildipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin dependent diabetes and hypertension // New Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 645-652.
7. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
8. Fox K.M., EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782-788.
9. Hansson L., Hedner T. Hypertension Manual 2000. – Layout Bohlin Production AB, 2000. – 128 p.
10. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. for the STOP-Hypertension study group. Randomized trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2study (STOP-Hypertension-2) // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – Р. 1751-1756.
11. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. et al. for CAPPP Study Group. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 611-616.
12. Hansson L., Zanchetti A. et al. for the HOT Study Group. Effects of intense blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension. Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – Р. 1755-1762.
13. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure // The council on high blood pressure research American Heart Association. – 2003. – 532 p.
14. Kaplan N.M. Management of hypertension. – 5th ed. – Dallas: Essential Medical Information System, Inc., 1993. – 171 p.
15. Laragh J.H., Brenner B.M. Hypertension. – N.Y.: Raven Press, 1995. – 3219 p.
16. Left ventricular hypertrophy / Ed. D.J. Sheridan. – London: Chirchill Livingstone, 1998. – 209 p.
17. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – Р. 2981-2997.
18. Mayet J., Coats A.S. Diagnosis and investigation of essential and secondary hypertension // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 372-377.
19. Moser M. Clinical management of Hypertension. – 5th ed. – Caddo: Professional Communications, Inc., 1999. – 256 p.
20. National Kidney Foundation. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Executive Summary. – N.Y., 2002. – 94 p.
21. Parving H.-H., Hommel E., Smidt U.M. Protection of kidney function and decrease in albuminuria by captopril in insulin dependent diabetics with nephropathy // Brit. Med. J. – 1988. – Vol. 297. – P. 1086-1091.
22. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1033-1041.
23. Ruggenenti P., Perna A., Remuzzi G. ACE inhibitors to prevent end-stage renal disease: when to start and why possibly never to stop: a post hoc analysis of the REIN trial results. Ramipril Efficacy in Nephropathy // J. Amer. Soc. Nephrology. – 2001. – Vol. 12. – P. 2832-2837.
24. Schoolwerth A.C., Sica D.A., Ballerman B.J., Wilcox C.S. Renal considerations in angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. AHA Scientific Statement // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1985-1991.
25. Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcomes results of the Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. – 1998. – Vol. 21. – P. 597-603.
26. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 324. – P. 145-153.
27. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results from the HOPE study and the MICRO-HOPE substudy // Lancet. – 2000. – Vol. 255. – P. 253-259.
28. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. US Department of Health and Human Service. NIH Publication No. 03-5233, 2003. – 34 p.
29. 1999 WHO–ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 11. – P. 905-916.
30. Wing L.M.H., Reid C.M., Ryan P. et al. for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angiotension-converting-enzime inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly // New Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 348. – P. 583-592.