Ключевые слова: b-адреноблокаторы, микроальбуминурия, функция эндотелия, пожилой возраст, сердечная недостаточность

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается во всем мире одной из ведущих кардиологических проблем, являясь наиболее распространенным заболеванием среди людей пожилого возраста (5–15 % лиц старше 65 лет) [2, 9, 12] и основной причиной госпитализации и смертности в данной возрастной группе. Несмотря на успехи в лечении больных с ХСН, прогноз выживаемости по-прежнему остается неблагоприятным, независимо от этиологии [9]. Поэтому изучение механизмов развития и прогрессирования заболевания на фоне старения организма остается одной из актуальных проблем современной кардиологии [3]. Развитие ХСН в старших возрастных группах обусловлено во многом возрастными физиологическими изменениями [12]. В процессе старения уменьшается способность миокарда к диастолическому расслаблению при сохраненной систолической функции, повышается общее периферическое сопротивление сосудов [2]. Кроме того, происходит диффузное изменение микрососудов, повышение чувствительности к гуморальным нейромедиаторам на фоне нарушения структуры, геометрии и функции сосудов, так называемое ремоделирование сосудов, сопровождающееся изменением функционального состояния рецепторного аппарата и развитием дисфункции эндотелия [14]. Общепризнанным звеном в патогенезе ХСН является гиперактивация симпатоадреналовой системы, действие нейромедиаторов которой воспринимается и усиливается с помощью трансмембранной b-адренорецепторной системы [3]. Мембранные белки обусловливают структурно-функциональное состояние мембран, поскольку играют ведущую роль в регуляции ферментативных систем и рецепторных свойствклетки [7]. Формирование ХСН на фоне возрастных изменений влечет за собой изменение гуморальной рецепции, контроля биосинтеза и модификации некоторых белков [7], однако значение динамики спектра мембранных белков, их конформационной характеристики окончательно не установлено [4]. Данные об изменениях активности b-адренорецепторов под влиянием b-адреноблокаторов достаточно разноречивы: выявлено увеличение плотности b-адренорецепторов мембран при использовании метопролола, в то же время не наблюдали подобного эффекта под влиянием карведилола [3]. Если для пациентов более молодого возраста с нарушением систолической функции левого желудочка (ЛЖ) характер изменений рецепторного аппарата и стандарты терапии подтверждены многочисленными исследованиями, то для больных старшей возрастной группы (более 75 лет) с преимущественным изменением диастолической функции подобные стандарты не являются общепризнанными [1, 6, 10]. Также следует принять во внимание, что эффективность b-адреноблокаторов доказана при использовании оптимальных доз этих препаратов, достижение которых у больных старших возрастных групп зачастую невозможно из-за высокой частоты развития побочных эффектов [2].

Цель работы – оценить функциональное состояние b-адренорецепторов и полипептидного спектра мембран эритроцитов, их взаимосвязь с изменениями кардиогемодинамики и поражением органов-мишеней (дисфункция эндотелия сосудов, микроальбуминурия) у больных пожилого и старческого возраста с ХСН под влиянием комбинированной терапии.

Материал и методы

Обследованы 70 мужчин и 6 женщин в возрасте от 64 до 89 лет (в среднем (77,5±1,2) года) с ХСН І–ІІА стадии (по классификации Стражеско–Василенко) ІІ–ІІІ функционального класса (ФК) (по NYHA), длительность заболевания – 1–7 лет. У всех больных диагностирована артериальная гипертензия (АГ) ІІ–ІІІ стадии и ишемическая болезнь сердца (ИБС): стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК (по Канадской классификации); 28 пациентов перенесли в анамнезе (1–7 лет) инфаркт миокарда, у 7 – обнаружены нарушения мозгового кровообращения. Диагноз ИБС и АГ устанавливали на основании стандартных критериев с учетом объективных и дополнительных методов исследования. В исследование не включали больных с хроническим пиелонефритом и изменениями в общем анализе мочи, а также пациентов с сахарным диабетом. Группу контроля составили 10 лиц, сопоставимых по возрасту.

Всем пациентам проводили допплерэхокардиографию на аппарате “HDI-1500” (“Phillips”, США) по стандартной методике [5]. Критерием систолической дисфункции считали снижение фракции выброса (ФВ) менее 40 % [1, 13]. Диастолическую дисфункцию верифицировали при ФВ более 45 % без выраженной дилатации ЛЖ и при наличии проявлений ХСН, в соответствии с рекомендациями рабочей группы Европейского общества кардиологов (1998) [13]. Функцию эндотелия оценивали ультразвуковым методом по реакции плечевой артерии на реактивную гиперемию с помощью линейного датчика с частотой излучения 5–12 MГц по стандартной методике [11]. Нормальной реакцией плечевой артерии считали ее дилатацию на фоне реактивной гиперемии более чем на 10 % от исходного диаметра (Dd) [11]. Все исследования проводились в утренние часы после предварительной отмены антигипертензивных препаратов в течение 2–3 сут.

Для изучения полипептидного спектра мембран эритроцитов исследовали венозную кровь натощак по ранее описанной методике [7]. Электрофорез мембранных белков эритроцитов проводили по методике U. Laemmli в модификации на пластине градиентного полиакриламидного геля в концентрации 7,5–17,5 % с добавлением 0,1 % раствора додецилсульфата натрия. Оценивали процентное отношение содержания белковых фракций у больных с ХСН и в группе контроля путем денситометрии на аппарате “Биан-170” (“Красногвардеец”, Россия). Ориентированность фрагментов мембранных белков эритроцитов оценивали в соответствии с рекомендациями T. Steck и J. Kant (1974). Функциональное состояние b-адренорецепции клеточных мембран эритроцитов (b-АРМ) определяли биохимическим методом, основанным на факте торможения гемолиза эритроцитов, помещенных в гипоосмотическую среду, с добавлением b-адреноблокатора с использованием набора реактивов “b-АРМ” (“АГАТ”, Россия) [8]. Исследование уровня экскреции альбумина осуществляли методом гетерогенного твердофазного одностадийного конкурентного анализа при помощи реактивов “Микроальбумин ЛРАП” (“Ольвекс диагностикум”, Россия) с использованием биохимического анализатора “Backman” (США). Микроальбуминурией (МАУ) считали уровень экскреции альбумина с мочой, превышающий 30 мг/сут [15].

Исследования проводили в начале лечения и через 3 мес. Помимо обязательного назначения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), для достижения состояния компенсации у 68 пациентов (89,5 %) применяли диуретики, у 14 (18, 4%) – дигоксин в дозе 0,125–0,250 мг/сут, у 72 (94,7 %) – препараты из группы нитратов. Больные с ХСН были разделены на 2 группы в зависимости от проводимой терапии: пациентам 1-й группы (n=32) назначали к стандартной терапии ингибитор АПФ эналаприла малеат в дозе 10–20 мг/сут (в среднем – (12,5±1,1) мг/сут), у больных 2-й группы (n=34) дополнительно использовали b-адреноблокатор метопролол. Начальная доза метопролола составляла 6,25 мг 2 раза в сутки с последующим увеличением, при удовлетворительной переносимости, на 12,5 мг каждые 2 нед. При усилении признаков задержки жидкости возвращались к предыдущей ступени титрования и увеличивали дозу диуретиков.

Результаты исследований обрабатывали с использованием программы Excel 2000, методом вариационной статистики с проведением корреляционного анализа, достоверность различий между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок.

Результаты и их обсуждение

Уровень десенситизации b-адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов (b-АРМ) в контрольной группе составлял 20–40 усл. ед. (в среднем – (25,1±1,3) усл. ед.), а у больных с ХСН он превышал нормальные показатели на 110 % (Р<0,01), что было расценено как проявление защитной десенситизации клеточных мембран приповышении активности симпатоадреналовой системы (рис. 1). У больных 1-й группы уровень функциональной активности b-адренорецепторов эритроцитов в ходе наблюдения не изменился (соответственно (54,3±3,4) и (51,6±4,1) усл. ед., Р>0,05), что соответствует данным литературы об отсутствии влияния ингибиторов АПФ на b-адренорецепторный аппарат [3].

Рис. 1. Уровень десенситизации b-адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов у больных под влиянием терапии с использованием b-адреноблокатора. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: D – в группе контроля; * – до лечения (P<0,05). То же на рис. 2, 3.

Во 2-й группе у 31 (91,2 %) пациента на фоне приема метопролола в дозе 25–100 мг/сут (в среднем (55±2,7) мг/сут) отмечали положительную динамику клинического состояния, уменьшение уровня ФК ХСН, что соответствовало уровню b-АРМ 19–75 усл. ед. У 3 пациентов (8,8 %) после однократного приема метопролола в дозе 6,25 мг зарегистрировано резкое снижение артериального давления (АД) и уменьшение частоты сокращения сердца (ЧСС), в связи с чем препарат был отменен. Исходные уровни b-АРМ у этих больных были менее 19 и более 75 усл. ед. Под влиянием метопролола в группе больных с адекватной реакцией на b-адреноблокатор уровень b-АРМ в течение 10–15 сут снизился на 7–30 % по сравнению с исходным (в среднем – на 24,6 %, Р<0,05), что отражает повышение чувствительности адренорецепторов. При снижении уровня b-АРМ более чем на 35 % у 2 (5,8 %) пациентов дальнейшее увеличение дозы метопролола сопровождалось развитием гипотензии и брадикардии. Таким образом, уровень десенситизации b-АРМ может служить объективным прогностическим критерием, определяющим степень острой индивидуальной гемодинамической реакции при введении b-адреноблокатора на начальном этапе терапии. Это особенно важно у больных с ХСН старше 65 лет ввиду увеличения рискавозникновения побочных эффектов медикаментозной терапии.

Согласно полученным данным, старение влияет на изменение полипептидного спектра мембранных белков, в первую очередь, b-спектрина, актина, фосфопротеина 4.9 (рис. 2), которые являются основными структурными компонентами цитоскелета и обусловливают биофизические свойства клетки: пластичность, устойчивость к деформациям, а также микровязкость мембран [7]. Наблюдали достоверное снижение фракций b-спектрина, белка полосы 3 и повышение фракций актина. Связь белкового цитоскелета с мембраной эритроцита обеспечивается взаимодействием спектрин–анкирин–интегральный белок полосы 3, который проникает в липидный бислой мембраны [4]. Предполагают, что взаимодействие между белками цитоскелета и соответственно свойства мембраны эритроцита определяются уровнем фосфорилирования белковых компонентов [7]. Активация процесса фосфорилирования спектрина в комплексе спектрин–анкирин–белок полосы 3 приводит к развитию более прочных связей в системе спектрин – белок 4.1 – белок 4.9 и, как следствие, к повышению стабильности мембраны эритроцитов [4]. Под влиянием терапии у больных пожилого возраста с ХСН отмечали увеличение фракций a- и b-спектрина на 5 % (Р>0,05), фосфопротеина 4.9 – на 15 % (Р<0,05), белка полосы 3 – на 9 % (Р<0,05), при этом количество актина достоверно не изменялось, а анкирина – снизилось на 11 % (Р<0,05). Полученные результаты свидетельствуют об активации процесса фосфорилирования спектрина и повышении стабильности цитоскелета мембраны эритроцитов. Поскольку катехоламины через адренергические рецепторы воздействуют на аденилатциклазную систему, которая катализирует фосфорилирование мембранных белков эритроцитов, перспективным представляется изучение влияния b-адреноблокаторов на гуморальный контроль процессов фосфорилирования белков цитоскелета мембраны.

Рис. 2. Изменение полипептидного спектра мембран эритроцитов у больных пожилого возраста с ХСН под влиянием медикаментозной терапии.

У здоровых лиц пожилого возраста МАУ не была выявлена, при среднем уровне экскреции альбумина c мочой (5,2±0,4) мг/сут. У 26,6 % пациентов пожилого и старческого возраста с ХСН выявляли МАУ при уровне экскреции альбумина (34,5±1,9) мг/сут (Р<0,05). Это соответствует данным литературы о распространенности МАУ среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [15]. В настоящее время МАУ рассматривают как самостоятельный предиктор сердечно-сосудистого риска у лиц пожилого возраста, пациентов с сахарным диабетом и в популяции в целом, а также она является маркером генерализованной васкулопатии [15].

Дисфункцию эндотелия выявляли у 20 % лиц контрольной группы и у 93 % пациентов с ХСН (Р<0,01); при этом у всех больных с МАУ и у 83 % пациентов с нормальным уровнем экскреции альбумина. Можно предположить, что дисфункция эндотелия предшествует появлению МАУ и может являться прогностически более чувствительным маркером поражения органов-мишеней [15]. Выявлена тесная корреляция между дисфункцией эндотелия и величиной b-АРМ (r=0,84; Р<0,05), а также маркерами систолической – ФВ (r=0,55; Р<0,05), и диастолической дисфункции – соотношением Е/А_МК (r=0,51; Р<0,05), временем замедления раннего диастолического наполнения (DTE) (r=0,52; Р<0,05). Выявлена также корреляционная зависимость между МАУ и дисфункцией эндотелия (r=0,42; Р<0,05), маркерами гипертрофии ЛЖ (толщиной задней стенки (ТЗС) ЛЖ (r=0,58; Р<0,05) и конечно-диастолическим размером (КДР) ЛЖ (r=0,54; Р<0,05)), а также тесная корреляция с ФВ ЛЖ (r=0,52; Р<0,05), маркерами диастолической дисфункции (Е/А_МК) (r=0,63; Р<0,05) и временем изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT) (r=0,65; Р<0,05).

В исходном состоянии различий между группами наблюдения по частоте регистрации МАУ не выявлено. В 1-й группе исходная МАУ была выявлена у 25,7 % больных, во 2-й – у 26,3 % (Р>0,05), при этом под влиянием терапии ингибиторами АПФ отмечали снижение частоты регистрации МАУ на 67,7 %, а при комбинации ингибитора АПФ с b-адреноблокатором – на 74,5 % (Р<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика уровня альбуминурии под влиянием терапии у больных пожилого и старческого возраста с ХСН.

Под влиянием терапии с использованием ингибитора АПФ частота регистрации дисфункции эндотелия также снизилась на 22,7 % (Р<0,05), а в группе больных, получавших комбинированную терапию, – на 55,6 % (Р<0,05), что позволяет предположить усиление эффекта ингибитора АПФ и b-адреноблокатора на функциональное состояние эндотелия сосудов.

В контрольной группе диастолическая дисфункция ЛЖ была зарегистрирована у 33 % лиц при неизмененных величинах показателей КДР, диаметра (Д) левого предсердия (ЛП) и отсутствии признаков гипертрофии ЛЖ (таблица). У больных с ХСН наблюдали увеличение частоты регистрации диастолической дисфункции ЛЖ до 95,2 %, что ассоциировали с дилатацией полости ЛП у 61,9 % больных (Р<0,05), а также с развитием гипертрофии ЛЖ у 85,7 % (Р<0,05). Систолическую дисфункцию выявляли у 24,9 % больных с ХСН и не выявляли у лиц контрольной группы, что согласуется с данными других исследований о превалировании нарушений диастолической функции ЛЖ в возникновении ХСН с возрастом [2, 9].

Таблица Показатели интракардиальной гемодинамики и параметров вазодилатации плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией (Dd) у больных пожилого и старческого возраста с ХСН

Примечания. * – Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе; ° – до лечения (P<0,05). КСР – конечно-систолический размер; ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки.

Изменения кардиогемодинамики под влиянием терапии в обеих группах носили однонаправленный характер. В течение 3 мес наблюдений ФВЛЖ практически не изменилась как под влиянием ингибиторов АПФ, так и в результате комбинированной терапии (см. таблицу). Изменения диастолической дисфункции были более выражены у пациентов, которые принимали ингибитор АПФ, чем у больных, которым назначали комбинированную терапию: достоверно уменьшение IVRT – соответственно на 22,3 и 16,4 %, (Р<0,05), DTE – соответственно на 16,1 и 7,0 % (Р<0,05), а также увеличением соотношения Е/А_МК – соответственно на 28,4 и 7,2 % (Р<0,05).

Таким образом, у больных пожилого и старческого возраста с ХСН под влиянием терапии с использованием ингибитора АПФ отмечали достоверное снижение МАУ и положительную динамику диастолической функции ЛЖ, при этом комбинация с b-адреноблокатором более эффективно воздействует на дисфункцию эндотелия, уровень функциональной активности b-адренорецепторов эритроцитов, что требует дальнейшего изучения.

Выводы

1. У больных с хронической сердечной недостаточностью старших возрастных групп наблюдают десенситизацию b-адренорецепторов клеточных мембран эритроцитов, выраженность которой может служить объективным прогностическим критерием для определения степени острой индивидуальной гемодинамической реакции при назначении b-адреноблокаторов.
2. Под влиянием комплексной терапии с использованием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и b-адреноблокатора отмечают усиление ее эффекта на функцию эндотелия сосудов и функциональное состояние b-адренорецепторов эритроцитов, при этом использование b-адреноблокатора не влияет на коррекцию микроальбуминурии.

1. Амосова Е.Н., Воронков Л.Г., Дзяк Г.В. и др. Лечение больных с сердечной недостаточностью. Инструкция для врача-практика // Доктор. – 2001. – № 4(8). – С. 52-56.
2. Горохова С.Г. Оптимизация диагностики хронической сердечной недостаточности в пожилом возрасте // Клин. геронтология. – 2001. – № 12. – С. 46-53.
3. Красникова Т.Л., Габрусенко С.А. b-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности // Успехи физиол. наук. – 2000. – Т. 31, № 2. – С. 35-50.
4. Курята О.В. Роль гіпертонічної хвороби та віку в динаміці поліпептидного складу мембран еритроцитів // Укр. мед. альманах. – 1999. – Т. 2, № 2. – С. 84-86.
5. Митьков В.В., Сандриков В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. – М.: Видар, 1998. – Т. 5. – 360 с.
6. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И.М., Александрова А.Ю. Застойная хроническая сердечная недостаточность с нормальной систолической функцией левого желудочка // Кардиология. – 2001. – № 1. – С. 85-90.
7. Сторожок С.А., Соловьев С.В. Структурные и функциональные особенности цитоскелета мембраны эритроцита // Вопросы мед. химии. – 1992. – № 2. – С. 14-17.
8. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Новый метод прогнозирования и оценки эффективности b-адреноблокаторов у больных гипертонической болезнью // Кардиология. – 1997. – № 8. – С. 10-130.
9. Aurigemma G.P., Gottdiener J.S., Shemanski L., Kitzman D. Predictive value of systolic and diastolic function for incident congestive heart failure in the elderly: the cardiovascular health study // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 37, № 4. – Р. 1042-1048.
10. Bristow M.R., O’Connell J.B., Gilbert E.M. et al. Dose response of chronic b-blocker treatment in heart failure from either idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy // Circulation. – 1994. – Vol. 88. – P. 1632-1642.
11. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
12. Cleland J.G., Tendera M., Adamus J. et al. Perindopril for elderly people with chronic heart failure: the PEP-CHF study. ThePEP Investigators // Eur. J. Heart Fail. – 1999. – Vol. 1. – P. 211-217.
13. European Study Group on Diastolic Heart Failure. How to diagnose diastolic heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – № 19. – Р. 990-1003.
14. Florya V., Mareev V., Belenkov Yu. et al. Peripheral vascular remodeling as a mechanism of exercise limitation in patients withchronic heart failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl. A). – P. 64.
15. Wachtell K., Palmieri V., Olsen M.N. et al. Urine albumin/creatinine ratio and echocardiographic left ventricular structure and function in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Losartan Intervention for Endpoint Reduction // Amer. Heart J. – 2002. – Vol. 143, № 2. – P. 319-326.

Level of activity b-adrenoreceptors, polypeptide compound of membranes erythrocytes, microalbuminuria and endothelial function in elderly patients with congestive heart failure and their changes under treatment

A.V. Kuryata, E.V. Soya

The aim – to assess function of b-adrenoreceptors and changes of polipeptide compound of membrane erythrocytes, as well as relationship between cardiohaemodynamic, endothelial dysfunction and microalbuminuria in elderly patients with congestive heart failure (CHF). 76 patients with CHF of II–III functional classes at the age 64–89 years have been observed (age (77,5±1,2) years). The level of microalbuminuria, activity of b-adrenoreceptors, changes of polipeptide compounds of membrane erythrocytes and Doppler echocardiography have been performed before and in 3 months of the treatment. The standard treatment in all patients included angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), in case of necessity – diuretics and digoxin. In 32 patients enalapril was prescribed in dosage 10–20 mg daily (mean dosage – (12,5±1,1) mg daily), in 34 – metoprolol was added to the basic treatment after haemodynamic stabilization. The dosage was up-titrated from 12,5 to 100 mg daily (mean dosage – (55,0±2,7) mg daily). We found correlation between activity of b-adrenoreceptors erythrocytes, microalbuminuria, endothelial dysfunction and left ventricular hypertrophy. Besides, we have found more considerable improvement of endothelial dysfunction and function of b-adrenoreceptors in erythrocytes after treatment with ACEI and b-adrenoblockers. There were no additional effects for microalbuminuria after using of b-adrenoblockers in elderly patients with CHF.