Ключевые слова: метаболический синдром, селективный b₁-адреноблокатор, бетаксолол

Как установлено в большинстве исследований, сочетание множественных факторов сердечно-сосудистого риска значительно ухудшает прогноз пациентов с сердечно-сосудистой патологией, в связи с чем проблема формирования метаболического синдрома (МС) как патологического состояния, объединяющего ожирение, артериальную гипертензию, инсулинорезистентность (ИР) и дислипидемию, стала особенно актуальной. ИР, проявляющаяся в виде сахарного диабета (СД), значительно усиливает патогенное влияние основных факторов риска, а выявление последнего ужесточает требования как к максимально допустимым величинам артериального давления (АД), так и к лечебным средствам, которые применяют с целью оптимизации прогноза пациента. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по артериальной гипертензии (2003), у больных с МС и СД лечение артериальной гипертензии (АГ) должно быть приоритетным и адекватным для достижения целевого уровня АД 130/80 мм. рт. ст. и меньше. Из всего арсенала антигипертензивной терапии препаратами выбора у больных с МС и СД предложено считать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов к ангиотензину ІІ, принимая во внимание их метаболическую нейтральность и наличие ренопротекторного эффекта. Длительное время считали, что b-адреноблокаторы, в связи с их потенциально неблагоприятным метаболическим воздействием противопоказаны при СД. Аргументами для резкого ограничения использования b₁-адреноблокаторов при данной патологии были: возможное увеличение риска развития гипогликемии, маскирование клинических проявлений гипогликемии, замедление восстановления уровня глюкозы после гипогликемии, увеличение степени ИР, отрицательное влияние на липидный обмен.

Однако отмечено, что селективные b₁-адреноблокаторы эффективны и безопасны при лечении больных с СД и ишемической болезнью сердца(ИБС). В исследовании Bezafіbrate Іnfarctіon Preventіon Study [2] с участием 2723 пациентов с СД и ИБС у больных, которые получали b₁-адреноблокаторы, зарегистрированы более низкая концентрация глюкозы натощак, снижение смертности по сравнению с пациентами, не принимавшими b₁-адреноблокаторы, при одинаковой гипогликемической терапии. В исследовании UKPDS через 9 лет не было выявлено различия в уровнях гликозилированного гемоглобина среди пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ и b-адреноблокаторы. В то же время именно назначение b₁-адреноблокаторов приводило к снижению общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, риска развития фатальных и нефатальных осложнений СД; смерти, связанной с СД; сердечной недостаточности и прогрессирования ретинопатии.

Заслуживает особого внимания использование селективных b₁-адреноблокаторов у женщин в менопаузальный период, когда за счет гипоэстрогенемии и относительной гиперандрогенемии в сочетании с появлением абдоминального ожирения формируются предпосылки для стойкой гиперфункции симпатоадреналовой системы и АГ. Отмечено, что назначение бетаксолола улучшает не только суточный профиль АД и содействует регрессу гипертрофии левого желудочка, но и улучшает вегетативний статус женщин указанной возрастной группы, не влияя при этом на чувствительность к инсулину [6, 8].

Одним из преимуществ селективных b₁-адреноблокаторов является метаболически нейтральное действие на липидный обмен [5, 9], что позволяет использовать бетаксолол в качестве эффективного и безопасного антиангинального препарата у больных с коронарным атеросклерозом. Как отмечено, бетаксолол имел высокую антиангинальную эффективность у 77,5 % больных со стабильной стенокардией ІІ–ІІІ функционального класса (ФК) при отсутствии существенных изменений характеристик углеводного и липидного обменов [1].

Таким образом, широкий спектр противопоказаний к применению b₁-адреноблокаторов с антигипертензивной целью у больных с МС можно считать устаревшим. Применение селективных b₁-адреноблокаторов, таких как бетаксолол, позволяет снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных с МС, при отсутствии нежелательных влияний на углеводный и липидный обмен.

Селективный b₁-адреноблокатор бетаксолол обладает выраженным кардиоселективным эффектом, благодаря своим липофильным свойствам быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и не поддается существенным изменениям во время первого прохождения через печень. Препарат имеет период полувыведения до 22 ч, незначительную индивидуальную вариабельность концентрации в плазме крови; его принимают 1 раз в сутки.

Целью исследования было изучение антигипертензивного эффекта бетаксолола у больных с метаболическим синдромом по результатам анализа суточного профиля артериального давления до и после лечения в сопоставлении с анализом углеводного, липидного спектра крови.

Материал и методы

В исследование были включены 30 пациентов (20 женщин и 10 мужчин) с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии и ожирением 1–2-й степени.

В 1-ю группу вошли 18 пациентов (средний возраст – (57,6 ±3,7) года) с сопутствующим СД или нарушением толерантности к глюкозе (НТГ). У всех больных с МС выявляли ИР, которую определяли с помощью индекса НОМА. Данный показатель рассчитывали по формуле: уровень инсулина натощак (МЕ/мл)ґглюкоза крови натощак (ммоль/л)/22,5. При индексе НОМА выше 3 усл. ед. диагностировали ИР. У 14 женщин этой группы отмечали проявления гипоэстрогенемии, возникшей в результате гистеровариэктомии или физиологического угасания репродуктивной функции яичников, что обусловило развитие менопаузального МС. Во 2-ю группу вошли 12 больных (средний возраст (53,2±2,7) года), у которых не были выявлены нарушения углеводного обмена и признаки ИР. Все исследуемые были сопоставимы по степени ожирения (средний индекс массы тела (ИМТ) в 1-й группе составил (34,6±2,3) кг/м2, во 2-й – (34,4±3,1) кг/м2) и выраженности абдоминального ожирения (окружность талии (ОТ) у пациентов 1-й и 2-й групп составляла в среднем соответственно (107±3) и (104,7±1,7) см).

У 11 пациентов ГБ сочеталась с ИБС, стабильной стенокардией напряжения I–II ФК.

В течение 3 мес пациентам 1-й и 2-й групп назначали бетаксолол (локрен, “Sanofi-Synthelabo”, Франция) в индивидуально подобранной дозе 5–20 мг/сут.

Пациентов с повышенной чувствительностью к бетаксололу, сердечной недостаточностью IIБ–III стадии, атриовентрикулярной блокадой 1–2-й степени, выраженной синусовой брадикардией, бронхиальной астмой, хроническими обструктивными заболеваниями легких, инфекционными и онкозаболеваниями в исследование не включали.

Использовали такие методы исследования: общеклиническое обследование, измерение уровней глюкозы и инсулина крови натощак и в нагрузочном глюкозотолерантном тесте, уровня глюкозы в гликемическом профиле, определение липидного спектра крови, суточное мониторирование АД, ЭКГ, велоэргометрию для верификации ИБС, двухмерную эхокардиографию.

Результаты и их обсуждение

В нашем исследовании доказано выраженное антигипертензивное действие бетаксолола как в дневное, так и в ночное время суток, которое оценивали через 3 мес терапии с помощью суточного мониторирования АД. Препарат одинаково эффективно снижал средние величины систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД в обеих исследуемых группах: в 1-й группе – соответственно на 18 и 22 %, во 2-й – соответственно на 15 и 14 % (табл. 1).

Таблица 1 Изменение показателей суточного мониторирования артериального давления у пациентов c гипертонической болезнью и ожирением на фоне лечения бетаксололом

Примечание. СО – стандартное отклонение.

К концу наблюдения в обеих группах в одинаковой степени уменьшались показатели вариабельности АД, но в большей степени бетаксолол влиял на показатели вариабельности САД. На фоне приема препарата в обеих группах отмечали приблизительно одинаковое снижение изначально повышенных среднесуточных показателей вариабельности САД. Наблюдали положительное влияние препарата на степень снижения ночного САД и ДАД у пациентов 1-й группы, у которых изначально отмечали недостаточное снижение АД в период сна (“non-dipper”). Это проявилось нормализацией величин суточного индекса (СИ) САД и ДАД. В то же время бетаксолол практически не изменял нормальный суточный профиль АД (“dipper”) у больных 2-й группы. Таким образом, бетаксолол одинаково эффективно снижал уровни САД и ДАД в обеих группах и позитивно влиял на характеристики суточного мониторирования АД.

Считалось, что b-адреноблокаторы оказывают неблагоприятное метаболическое воздействие (маскирование и удлинение гипогликемии, усугубление ИР, повышение уровня триглицеридов (ТГ), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)) у пациентов с СД и НТГ. Однако появление кардиоселективных b₁-адреноблокаторов существенно изменило ситуацию [3]. Поэтому основной задачей нашего исследования стало изучение влияния бетаксолола на показатели углеводного и липидного обменов у пациентов с МС.

У пациентов 1-й группы в исходном состоянии наблюдали повышение уровня глюкозы крови натощак – (6,4±1,1) ммоль/л – и в гликемическом профиле – до (10,3±1,7) ммоль/л (табл. 2). У таких больных отмечают наличие гиперинсулинемии ((22,3±6,2) МЕ/мл), которая приводит вначале к снижению чувствительности, а затем к блокаде инсулиновых рецепторов, в результате чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью, что еще усиливает ИР (индекс НОМА (6,3±1,2) усл. ед.). Через 3 мес приема бетаксолола у данной категории пациентов отмечали нормализацию уровней глюкозы и инсулина крови натощак – соответственно (5,4±0,4) ммоль/л и (16,9±3,8) МЕ/мл. У пациентов 1-й группы с СД не возникало необходимости повышать дозы пероральных антидиабетических препаратов, оптимизация указанных характеристик обусловлена, очевидно, строгим соблюдением пациентами необходимых диетических рекомендаций, что привело к снижению ИМТ, ОТ, уменьшению выраженности ИР и индекса НОМА до (4,0±1,1) усл. ед.

Таблица 2 Изменения показателей углеводного обмена у пациентов с гипертонической болезнью и ожирением на фоне терапии бетаксололом

У пациентов 2-й группы при лечении бетаксололом в течение 3 мес не нарушались показатели уровня глюкозы натощак, в гликемическом профиле и не увеличивался риск возникновения гипогликемии. В отличие от неселективных b-адреноблокаторов, способных увеличивать ИР, в нашем исследовании показана тенденция к снижению индекса НОМА до (2,2±0,8) усл. ед. под действием бетаксолола. Таким образом, можно утверждать, чтокардиоселективный b₁-адреноблокатор бетаксолол не оказывает клинического воздействия на углеводный обмен и не повышает ИР, как при исходно повышенных, так и при нормальных показателях данного состояния.

Одним из проявлений МС является дислипидемия, которая может усиливаться при назначении неселективных b-адреноблокаторов. Однако эти изменения выражены несущественно либо целиком отсутствуют при применении селективных b₁-адреноблокаторов [4, 6]. К концу нашего исследования была выявлена тенденция к снижению уровня общего холестерина в 1-й и 2-й группах соответственно до (5,7±0,3) и (5,4±0,7) ммоль/л, что, очевидно, было связано со снижением степени ожирения (ИМТ, ОТ) у больных в обеих группах и строгим соблюдением липидоснижающей диеты (табл. 3).

Таблица 3 Изменение показателей липидного обмена у пациентов с гипертонической болезнью и ожирением на фоне терапии бетаксололом

 
Практически не было выявлено изменений уровней ТГ, ЛПВП, липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности в сыворотке крови при применении бетаксолола в течение 3 мес. Наше исследование подтвердило метаболическую нейтральность и эффективность терапии бетаксололом у пациентов с МС.

Таким образом, можно утверждать, что селективный b₁-адреноблокатор бетаксолол является эффективным и безопасным антигипертензивным препаратом для лечения больных с АГ и пациентов с МС, в том числе с менопаузальным, при котором превалирует гиперактивация симпатоадреналовой системы у женщин на фоне климактерических расстройств.

Выводы

1. Выявлена высокая антигипертензивная эффективность и метаболическая нейтральность бетаксолола у пациентов с метаболическим синдромом.
2. Обнаружено, что у пациентов с метаболическим синдромом, в том числе с менопаузальным, применение бетаксолола в течение 3 мес снижало среднесуточное систолическое и диастолическое артериальное давление, нормализовывало показатели вариабельности и суточного профиля артериального давления. У пациентов с артериальной гипертензией без метаболического синдрома бетаксолол снижал до целевых уровней среднесуточное систолическое и диастолическое артериальное давление, не нарушая при этом его суточную вариабельность.
3. Установлено, что применение бетаксолола в течение 3 мес у больных с метаболическим синдромом, в том числе с менопаузальным, характеризовалось метаболической нейтральностью по отношению к показателям углеводного обмена, индекса НОМА, липидного профиля.

1. Лутай М.І., Лисенко А.Ф. Антиангінальний ефект кардіоселективного блокатора b-адренорецепторів препарату Локрен (бетаксолол) при лікуванні хворих на стабільну стенокардію // Укр. мед. часопис. – 2003. – № 1. – С. 9-14.
2. Маньковський Б.Н. Лечение артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. – К.: Морион, 2001. – 72 с.
3. Поливода С.Н., Черепок А.А., Соловьюк А.О. Динамика суточного профиля артериального давления и вариабельности ритма сердца у пациентов с гипертонической болезнью под влиянием бетаксолола // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 3. – С. 66-70.
4. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия. Практическое руководство. – К.: Морион, 2001. – 256 с.
5. Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Мищенко Л.А. и др. Оценка влияния бетаксолола (Локрена) на суточный профиль артериального давления и церебральную гемодинамику у пациентов с гипертонической болезнью // Укр. мед. часопис. – 2002. – № 3. – С. 46-51.
6. Целуйко В.И., Ляшенко А.Я. Эффективность бетаксолола при лечении метаболического синдрома Х // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 5. – С . 24-27.
7. Bystrova M.M., Britov A.N., Eliseeva N.A. et al. Haemodynamic and metabolic effects of hormonal replacement therapy in treated hypertensive menopausal women // J. Hypertension. – 2001. – № 6 (Suppl. 2). – P. 81.
8. Dabrovski R., Wozniak J., Kowalik I. et al. Higer efficacy of betaxolol in working women in comparison with men with mild hypertension // J. Hypertension. – 2003. – № 6 (Suppl. 4). – P. 316.
9. Guidelines for Management of Hypertension-2003 // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21, № 6. – P. 1011-1053.
10. Williams R.L., Goyle K.K., Herman T.S. et al. Dose-dependent effects of betaxolol in hypertension: double-blind, multicenter study // J. Clin. Pharmacology. – 1992. – Vol. 32, № 4. – Р. 360-367.

Е.I. Mitchenko, V.Yu. Romanov

The estimation of clinical efficiency and pharmacological properties of betaxolol was carried out in 30 patients (20 women and 10 men) with essential hypertension of II stage and adiposity of I–II stage. 1st group included 18 patients, age (57,6±3,7) years, with accompanying diabetes or impairment tolerance to a glucose (IТG). All patients of 1st group had signs of insulin resistance (НОМА index > 3). In 2nd group there were 12 patients, age (53,2±2,7) years without signs of impairment of carbohydrate metabolism and insulin resistance (IR). Antihypertensive efficiency and safety of betaxolol was determined at chronic 3 mounths treatment, with subjective evaluation of the status by patients, definitions of lipids levels in blood, monitoring of blood pressure, ECG and 24-hours ECG monitoring, echocardiography. Efficiency and metabolic neutrality of betaxolol in patients with metabolic syndrome was proved by reduction of blood pressure during 24 hours, normalization of parameters of variability and daily structure of blood pressure, absence of changes of carbohydrate metabolism and НОМА index, as well as lipid profile.