Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ремоделирование полости левого желудочка, дилатация полости левого желудочка, дисфункция левого желудочка

В течение последних двадцати лет ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) были широко внедрены в клиническую практику кардиолога при лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности (СН) застойного типа, острого инфаркта миокарда (ОИМ). У больных с ОИМ проведены экспериментальные и клинические исследования по изучению влияния ИАПФ на аритмии, в том числе и реперфузионные, на размер зоны некроза [1, 2, 7, 12, 13, 23, 25], а также пилотные клинические исследования по оценке прямого миокардиоцитопротекторного эффекта этого класса препаратов [5].

В ряде многоцентровых исследований (SAVE, AIRE, TRACE, SMILE, CCS-1, CATS, ISIS-4, GISSI-3) отмечено снижение летальности в госпитальном периоде ОИМ и увеличение выживаемости в отдаленные сроки заболевания [4, 8, 9, 19–21, 24]. ИАПФ используют с целью профилактики ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), развития и прогрессирования СН. Однако группа ИАПФ неоднородна, состоит из препаратов липофильных и гидрофильных, с наличием сульфгидрильных групп, короткого и длительного действия. Применение большинства препаратов данной группы, таких как каптоприл, лизиноприл, трандалоприл, рамиприл доказало их клиническую эффективность у больных с ОИМ. Однако сравнения эффективности различных ИАПФ до настоящего времени не проводили. Единственное исследование по сравнению лизиноприла и зофеноприла (ZOF-7) закончено, однако его результаты не опубликованы.

Цель работы – сравнить эффективности применения различных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с первых суток острого инфаркта миокарда для профилактики дилатации полости левого желудочка.

Материал и методы

Обследованы 136 больных с ОИМ с зубцом Q, поступивших в первые 6 ч от начала заболевания (в среднем через 3,5 ч). Диагноз ОИМ устанавливали на основании клинических, электрокардиографических и биохимических критериев, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ и Европейского общества кардиологов [22]. В исследование включали всех больных, у которых были абсолютные показания для назначения ИАПФ (острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН) и/или передняя локализация инфаркта миокарда) и не было противопоказаний к их назначению.

Все пациенты получали базисную терапию – нитраты, b-адреноблокаторы, аспирин. Реваскуляризацию миокарда (фибринолитическую терапию или первичную коронарную ангиопластику) проводили у 71,9 % больных, гепаринотерапию (нефракционированный или низкомолекулярный гепарин) применяли у 89,1 % больных. Методом случайной выборки больные были разделены на три группы. В 1-й группе (n=61) применяли каптоприл (капотен, “Bristol-Myers Squibb”, Великобритания) в начальной дозе 6,25 мг 3–4 раза в сутки (75 мг/сут максимально, в среднем (32,60±1,18) мг/сут), во 2-й группе (n=37) назначали эналаприл (эднит, “Gedeon Richter”, Венгрия) в дозе 5–40 мг/сут (в среднем (14,45±1,74) мг/сут), в 3-й группе (n=38) – периндоприл (престариум, “Servier”, Франция) в дозе 2–8 мг/сут (в среднем (4,00±0,22) мг/сут). У всех больных проводили тщательное клиническое обследование с прикроватным мониторированием артериального давления в первые сутки ОИМ.

У всех больных изучали параметры внутрисердечной гемодинамики на аппарате “Toshiba-SSН 40А” (Япония) с расчетом конечно-диастолического индекса (КДИ), конечно-систолического индекса (КСИ) ЛЖ и фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Развитие ранней постинфарктной дилатации (РПД) оценивали по приросту КДИ к десятым суткам ОИМ более чем на 10 % от исходного, дисфункцию ЛЖ определяли при снижении ФВ менее 40 %. Статистический анализ проводили с помощью t-критерия Стьюдента на компьютере IBM PC с использованием программ статистического анализа Microsoft Excel.

Результаты и их обсуждение

Данные анамнеза и данные о локализации и глубине ОИМ у больных всех групп представлены в таблице. Достоверных различий между группами не выявлено.

Таблица Сравнительная характеристика больных с острым инфарктом миокарда

Примечание. ХНК – хроническая недостаточность кровообращения.

При применении исследуемых препаратов не отмечали клинически значимой гипотензии (снижение систолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст., сопровождающееся клинической симптоматикой или требующее медикаментозной коррекции). У больных исследуемых групп не выявлено побочных эффектов препаратов и ни один из ИАПФ не был досрочно отменен в связи с непереносимостью.

При клиническом наблюдении больных в первые сутки ОИМ выявляли одинаковую частоту регистрации клинических проявлений ОЛЖН во всех исследуемых группах. Так, ОЛЖН регистрировали у 45,9 % больных 1-й группы, 37,5 и 41,3 % больных соответственно 2-й и 3-й групп. К третьим суткам наблюдали умеренное недостоверное снижение частоты регистрации ОЛЖН во всех исследуемых группах (соответственно 34,4; 35,1; 28,2 %). На седьмые и десятые сутки ОИМ происходило дальнейшее снижение проявлений ОЛЖН до уровня 15 % от исходного, при этом оно не отличалось между группами.

При проведении динамической эхокардиографии показано, что только у больных 2-й группы к десятым суткам ОИМ зарегистрировано достоверное увеличение показателя КДИ (с (74,2±2,2) до (81,8±3,8) мл/м2, P<0,01). В 1-й и 3-й группах больных к десятым суткам динамики КДИ не отмечено. Исходная величина КДИ и его значение на 10-е сутки ОИМ составляли в 1-й группе соответственно (65,9±2,5) и (64,1±2,1) мл/м2, в 3-й – (67,8±2,1) и (70,5±1,6) мл/м2.

При оценке частоты развития РПД полости ЛЖ (увеличение КДИ в динамике первых 10 сут ОИМ более чем на 10 %) достоверных различий не получено: в 1-й группе РПД регистрировали у 31,2 % больных, во 2-й – у 35,1 %, в 3-й – у 27,6 %.

Частота сочетанного развития дилатации с дисфункцией миокарда ЛЖ, которую рассматривают в качестве критерия “патологического” ремоделирования сердца, в группах достоверно различается. Так, частота выявления сочетанного развития дилатации с дисфункцией миокарда ЛЖ в 3-й группе составляет 10,3 %, во 2-й – 21,6 % (P<0,05), в 1-й – 18 % (P<0,1) (рисунок).

Рисунок. Влияние различных ИАПФ на частоту выявления ранней дилатации и дисфункции левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда.

Полученные данные о более выраженной эффективности ИАПФ третьего поколения в предупреждении “патологического” ремоделирования могут свидетельствовать о наличии дополнительных эффектов препаратов этого поколения, в частности периндоприла. Наиболее выражено влияние периндоприла на тканевую ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Он накапливается в стенке сосудов и значительно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) в эндотелии сосудов и их адвентиции, как и в плазме крови [11]. Непосредственная блокада тканевого АПФ предотвращает тканевые и органные нарушения, связанные с гиперактивацией РААС.

Следующим дополнительным эффектом периндоприла может быть более выраженное влияние на образование брадикинина [14]. Несмотря на то, что блокада распада брадикинина характерна для всего класса препаратов, есть данные литературы об усилении вазодилатирующего эффекта брадикинина именно под влиянием периндоприла [14]. Данный эффект препарата может приводить к нормализации функции эндотелия венечных артерий, улучшению тканевой перфузии, что может способствовать уменьшению выраженности процессов ремоделирования ЛЖ. На уровне органов и тканей ангиотензин II оказывает множество негемодинамических эффектов, не связанных с уровнем артериального давления. Стимуляция РААС на тканевом уровне приводит к нарушению архитектоники клеток, гипертрофии и гиперплазии мышечных клеток кровеносных сосудов, оказывая антипролиферативное действие на клетки эндотелия, вызывает увеличение удельного веса внеклеточного коллагенового матрикса, повышение выработки некоторых цитокинов, стимуляцию миграции макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов, активацию высвобождения ингибитора тканевого активатора плазминогена, ингибирование высвобождения оксида азота. Все вышеуказанное приводит к гипертрофии миокарда, дилатации полости ЛЖ, ремоделированию периферических сосудов, усилению атерогенеза, свертывающего потенциала крови и агрегации тромбоцитов, изменению генетического ответа миоцитов, ведущего к программированной смерти – апоптозу [3, 6, 10, 15–18, 26].

Более оптимальная блокада периндоприлом приведенных выше эффектов на тканевом уровне, по-видимому, может лежать в основе его большей, по сравнению с каптоприлом и эналаприлом, эффективности в профилактике раннего постинфарктного ремоделирования полости ЛЖ и развития дисфункции миокарда ЛЖ. При этом следует отметить ограничения данного исследования, касающееся возможной несопоставимости дозировок разных ИАПФ. В нашей работе не были использованы максимально переносимые дозировки препаратов ввиду их назначения в ранние сроки заболевания, поэтому нельзя исключить увеличение эффективности действия препаратов по мере возрастания их доз. Следует отметить, что средние назначаемые дозы периндоприла были ниже переносимых и рекомендуемых.

Таким образом, эффективность ИАПФ разных поколений, отличающихся друг от друга длительностью действия, тропностью, влиянием на тканевую РААС, в профилактике “патологического” раннего ремоделирования полости ЛЖ различается. Эффекты препаратов первых поколений (каптоприла и эналаприла) были практически сопоставимы. ИАПФ последней генерации периндоприл достоверно отличается от каптоприла и эналаприла как по влиянию на средние показатели КДИ, так и по профилактике развития дисфункции ЛЖ.

Литература

1. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. et al. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332, № 2. – P. 80-85.
2. Baur L., Schipperheyn J., van der Wall E. et al. Beneficial effect of enalapril on left ventricular remodeling in patients with a severe residual stenosis after acute anterior wall infarction // Eur. Heart J. – 1997. Vol. 18. – P. 1313-1321.
3. Chabielska E., Matys T., Kucharevwicz I. et al. The involvement of AT2-receptor in the antithrombotic effect of losartan in renal hypertensive rats // J.R.A.A.S. – 2000. – Vol. 1. – P. 263-267.
4. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral captopril versus placebo among 13634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1) // Lancet. – 1995. – Vol. 345, № 8951. – P. 686-687.
5. Di Pasquale P., Cannizzaro S., Scalzo S. et al. Effect of different ACE inhibitors, captopril and delapril, in the early phases of acute anterior myocardial infarction // Clin. Drug Invest. – 1999. – Vol. 17, № 5. – P. 347-355.
6. Dzau V.J., Pratt R., Gibbons S. et al. Molecular mechanisms of angiotensin in the regulation of vascular and cardiac growth // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1989. – Vol. 21 (Suppl. III). – P. 7.
7. Ertl G., Kloner R.A., Alexander R.W., Braunwald E. Limitation of experimental infarct size by an angiotensin-converting enzyme inhibitor // Circulation. – 1982. – Vol. 65. – P. 40-48.
8. GISSI-3. Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – P. 1115-1122.
9. ISIS Collaborative Group. A randomized factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. – 1995. – Vol. 345, № 1995. – P. 669-685.
10. Johnston C.I. Renin-angiotensin system: dual tissue and hormonal system for cardiovascular control // J. Hypertension. – 1992. – Vol. 10 (Suppl. 7). – P. 13-26.
11. Jonhston C.I., Mendelsohn F.A.O. et al. Inhibition ACE in plasma and tissue // J. Hypertension. – 1988. – Vol. 18 (Suppl. 3). – P. 18-22.
12. Judutt B.I., Khan M.I., Judutt S.I., Blinston G.E. Effect of enalapril on ventricular remodeling and function during healingafter anterior myocardial infarction in the dog // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 802-812.
13. Liang C.S., Gavras H., Black J. Renin-angiotensin system inhibition in acute myocardial infarction in dogs: effects on systemic hemodynamics, myocardial blood flow, segmental myocardial function and infarct size // Circulation. – 1982. – Vol. 66. – P. 1249-1255.
14. Mombouli J.V., Vanhoutte P.M. Heterogeneity of endothelium-dependent vasodilator effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors: role of bradykinin generation during ACE-inhibition // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1992. – Vol. 20 (Suppl. 9). – P. 74-83.
15. Nakajima M., Hutchinson H.G., Fujinaga M. et al. The AT2-receptor antagonizes the growth effects of the AT1 receptor: gain of function study using gene transfer // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1995. – Vol. 92. – P. 10663-10667.
16. Paquet J.-L., Baudouin-Legros M., Brunellee G., Meyer P. Angiotensin II-induced proliferation of aortic myocytes in spontaneously hypertensive rats // J. Hypertension. – 1990. – Vol. 8. – P. 565-572.
17. Schelling P., Fisher H., Ganten G. Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? // J. Hypertension. – 1991. – Vol. 9. – P. 3-15.
18. Stoll M., Stecklings U.M., Paul M. et al. The AT2 receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cell // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 95. – P. 651-657.
19. Sutton M., Pfeffer M., Moye L. et al. Cardiovascular death and left ventricular remodeling two years after myocardial infarction. Baseline predictors and impact of long-term use of captopril: information from the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 3294-3299.
20. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity // Lancet. – 1993. – Vol. 342, № 8875. – P. 821-828.
21. The TRACE Study Group. The Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study: rationale, design, and baseline characteristics of the screened population // Amer. J. Cardiology. – 1994. – Vol. 73. – P. 44-50.
22. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 28-66.
23. Van Gilst W.H., De Gaeff P.A., Wesseling H., de Langen C.D.J. Reduction reperfusion arrhythmias in the ischemic isolated rat heart by angiotensin-converting enzyme inhibitors: a comparison of captopril, enalapril and HOE 498 // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1986. – Vol. 8. – P. 722-728.
24. Van Gilst W., Kingma H., Peels K. et al on behalf of the CATS Investigators. Which patients benefits from early angiotensin-converting enzyme inhibition after myocardial infarction? // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 28. – P. 114-121.
25. Wierzchowiecki M., Poprawski K., Krzys T. et al. Left ventricular dysfunction and dilatation after myocardial infarction. Effects of captopril treatment // Kardiol. Pol. – 2000. – Vol. 53. – P. 202-207.
26. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Natl. Acad. S. – 1996. – Vol. 93. – P. 156-160.

Comparative evaluation of the efficacy of different generation of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with acute myocardial infarction: influence on process of early dilatation of left ventricular cavity

А.N. Parkhomenko, О.I. Irkin, S.P. Kushnir, О.О. Solyarik, Ya.М. Lutay

Efficiency of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) in acute myocardial infarction (AMI) has been proved by many clinical trials. In comparison with placebo, the efficiency has been proved for captopril, enalapril, lisinopril, ramipril and some other ACEIs, but there are no data about comparison of different ACEIs. This study compared efficiency of captopril, enalapril and perindopril. The results are based on observation of 136 patients with AMI. The evaluation of the efficiency of the medications was performed by impact on clinical course of AMI, prophylactics of postinfarction dilatation of left ventricular cavity and its dysfunction. It was shown that ACEIs of different generations, having differences of effect duration and tissue activity, have different efficiency in prevention of postinfarction remodeling of left ventricle. Efficiency of captopril and enalapril is similar, but perindopril has a more significant impact on volumes of heart cavities, in prevention of left ventricular dilatation and dysfunction.