Ключові слова: ангіотензинперетворюючий фермент, кардіогемодинаміка, ішемічна хвороба серця, фактори ризику

В атерогенезі, крім провідної ролі ліпопротеїнів, важливе патогенетичне значення мають й інші проатерогенні механізми – порушення функції гладком’язових клітин та клітин ендотелію, запалення, зміни в системі гемостазу, інсулінорезистентність. Причому всі вони не обов’язково безпосередньо пов’язані з порушеннями ліпідного обміну. Отже, йдеться про взаємозв’язок ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і ангіотензину ІІ (А II) що є ефекторною ланкою ренін-ангіотензинової системи (РАС) і системним фактором, що бере участь не тільки у формуванні клінічних ускладнень захворювань, які зумовлені атеросклерозом, а й безпосередньо в самому атерогенезі [1].

Відомо, що активація РАС може розглядатися як незалежний фактор ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) та її основних ускладнень [2]. У наш час вивчають вплив АПФ як основного компоненту РАС на розвиток атеросклерозу та ІХС [7].

Досі не з’ясовано, як активація РАС впливає на окремі ланки патогенезу атеросклерозу, яким чином через метаболічні і гемодинамічні розлади вона впливає на розвиток атеросклерозу та його ускладнень.

А ІІ з атерогенезом реалізується через виникнення й прогресування артеріальної гіпертензії (АГ), яка є визнаним фактором ризику атеросклерозу та ІХС і може поєднуватися з іншими факторами ризику ІХС і, насамперед, з метаболічними розладами (дисліпідемією, ожирінням, порушенням толерантності до глюкози, гіперурикемією).

Метою роботи було з’ясування можливого взаємозв’язку між активністю ангіотензинперетворюючого ферменту і кардіогемодинамічними параметрами та метаболічними розладами у пацієнтів з ішемічною хворобою серця й осіб з факторами ризику її розвитку.

Матеріал і методи

Обстежено 29 пацієнтів чоловічої статі віком від 36 до 67 років (у середньому (51,3±1,4) року), які перебували на лікуванні у клініці Інституту терапії з приводу ІХС (основна група). Діагноз ІХС встановлювали на підставі характерних скарг, даних анамнезу, фізикального обстеження та даних клініко-інструментальних методів дослідження (електрокардіографії, велоергометрії, ехокардіографії, добового моніторування електрокардіограми). Відповідно до результатів обстеження клінічним варіантом ІХС у всіх хворих була стабільна стенокардія напруження І–ІІІ функціонального класу (ФК). Стенокардію І ФК відзначали в 1 (3,4 %) пацієнта, ІІ ФК – у 4 (13,8 %), ІІІ ФК – у 24 (82,7 %) хворих. Інфаркт міокарда в минулому перенесли 20 (69 %) пацієнтів. У 22 (75,9 %) хворих діагностовано гіпертонічну хворобу ІІІ стадії, у 2 (6,9 %) – ІІ стадії (класифікація ВООЗ/МСАГ, 1999).

У всіх хворих зібрано соціальний та клініко-генеалогічний анамнез. На гіперкалорійний характер харчування вказали 20 (69 %) пацієнтів, на гіпокалорійний – 9 (31 %). Не курили взагалі 12 (41,4 %) обстежених, куріння в анамнезі відзначали у 17 (58,6 %) хворих, середній стаж куріння становив (11,5±1,7) року. Алкоголь не вживали 11 (37,9 %) осіб, споживали рідко, в малій кількості – 12 (41,4 %) обстежених, помірну кількість алкоголю споживали – 4 (13,8 %) хворих і зловживали алкоголем 2 (6,9 %) особи.

У 17 (58,6 %) хворих спадковий анамнез був необтяжений, у 8 (27,6 %) пацієнтів він був обтяжений за матір’ю, у 1 (3,4 %) хворого – за батьком, у 3 (10,3 %) – за обома батьками.

Антропометричні вимірювання включали визначення зросту, маси тіла, окружності талії (ОТ). Для діагностики ожиріння (ОЖ) і визначення його ступеня застосовували індекс маси тіла (ІМТ) або індекс Кетле, який обчислювали як відношення маси тіла (в кг) до зросту (в м), піднесеному до квадрата. ІМТ у межах 18,5–24,9 кг/м2 свідчив про нормальну масу тіла, надлишкову масу тіла (передожиріння) констатували при величині ІМТ 25,0–29,9 кг/м2. ОЖ І ступеня констатували при ІМТ 30,0–34,9 кг/м2, ОЖ ІІ ступеня – при ІМТ 35,0–39,9 кг/м2, ОЖ ІІІ ступеня – при ІМТ 40 кг/м2 і більше (ВООЗ, 1997). Нормальну масу тіла мали 3 (10,3 %) хворих, надлишкову – 15 (51,7 %), ОЖ І ступеня – 9 (31 %), ОЖ ІІ ступеня – 2 (6,9 %) хворих. ОТ, що перевищувала 1 м, виявлено у 20 (69 %) осіб, до 1 м – у 9 (31 %) хворих.

Вміст глюкози в капілярній крові визначали глюкозооксидазним методом. Тест толерантності до глюкози проводили за стандартними рекомендаціями (ВООЗ, 1991). За даними тесту порушення толерантності до глюкози (ПТГ) зафіксовано в 1 (3,4 %) хворого, цукровий діабет 2-го типу – в 1 (3,4 %) пацієнта.

Рівень сечової кислоти в сироватці крові та креатиніну визначали відповідно фотометричним методом та методом Поппера, концентрацію електролітів у плазмі крові (Na+ та К+), активність АПФ у сироватці крові – відповідно фотометричним і калориметричним методами.

Ферментативним методом на автоаналізаторі визначали вміст у сироватці крові загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Вміст холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) розраховували за формулою W.T. Friedewald: ХС ЛПНЩ = ЗХС – (ХС ЛПВЩ + + ТГ/5).

Коефіцієнт атерогенності (КА) сироватки крові обчислювали за формулою А.М. Клімова:

КА = (ЗХС – ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ.

Фенотипування дисліпопротеїнемії (ДЛП) здійснювали за класифікацією Фредріксона.

За фенотипом ДЛП пацієнти розподілені таким чином: нормоліпідемія відзначена у 7 (24,1 %) хворих, ДЛП IV типу – в 1 (3,4 %), ізольована гіпоальфахолестеринемія (ГАХС) – у 4 (13,8 %), поєднання ДЛП ІІа типу і ГАХС – у 4 (13,8 %) пацієнтів, поєднання ДЛП ІІb типу і ГАХС – у 2 (6,9 %), ДЛП ІІа типу – в 11 (37,9 %) хворих.

Частоту скорочень серця (ЧСС) реєстрували у всіх обстежених аускультативно при фізикальному обстеженні. Систолічний (САТ) і діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск вимірювали аускультативним способом за методикою С.М. Короткова.

Кардіогемодинаміку досліджували на двомірному ехокардіографі “Aloka” (Японія). Визначали такі параметри кардіогемодинаміки: кінцево-систолічний розмір (КСР) і кінцево-систолічний (КСО) об’єм лівого шлуночка (ЛШ), кінцево-діастолічний розмір (КДР) та кінцево-діастолічний об’єм (КДО) ЛШ, ударний об’єм (УО), фракцію викиду (ФВ), фракцію укорочення передньозаднього розміру ЛШ (ФУ), час викиду крові ЛШ та об’ємну швидкість викиду. Додатково автоматично реєстрували діаметри лівого передсердя (ЛП) і аорти (Да), діастолічні товщини міжшлуночкової перегородки (ТМШП) й задньої стінки ЛШ (ТЗС ЛШ).

Усі пацієнти з різних причин за 2–3 тиж до запрошення на стаціонарне обстеження припинили дотримування дієти і не вживали ліпідознижувальні засоби. Бета-адреноблокатори та інгібітори АПФ у цей період пацієнти приймали нерегулярно, переважно за потребою.

До складу групи порівняння увійшло 20 осіб чоловічої статі віком від 32 до 59 років (у середньому (50,6±2,3) року) без клініко-інструментальних ознак ІХС. За статтю, віком, основними факторами ризику (артеріальна гіпертензія, ДЛП, ожиріння, калорійність харчування, паління, споживання алкоголю, спадковість) група порівняння була зіставна з основною.

Статистичну обробку матеріалу проводили за допомогою програми Statistica for Windows 95. Обчислювали середні величини, середнє квадратичне відхилення. Аналіз проводили за t-критерієм Стьюдента, коефіцієнтом кореляції Пірсона. Різницю вважали достовірною при P<0,05.

Результати та їх обговорення

Результати визначення активності АПФ у пацієнтів з ІХС у поєднанні з АГ та іншими факторами ризику і осіб групи порівняння свідчать, що в обох групах середні величини показника (відповідно (33,4±6,9) та (31,6±8,1) мкмоль·хв-1·л-1) не набагато перевищували норму (30 мкмоль·хв-1·л-1). Можливо, це пов’язано з використанням хворими і особами групи порівняння інгібіторів АПФ в анамнезі при виникненні гіпертензивних станів. З іншого боку, методики визначення як концентрації, так і активності АПФ не є абсолютно точними, що також необхідно враховувати. Це особливо стосується визначення активності АПФ, оскільки відомо, що, на відміну від концентрації, на активність АПФ впливають численні зовнішні фактори (природні активатори й інгібітори) та структурні особливості молекули АПФ. Крім того, у методиці визначення активності АПФ є певні обмеження [7].

Аналіз взаємозв’язку між активністю АПФ і віком обстежених в обох групах не встановив суттєвої кореляції між показниками (r=-0,120; P>0,05 для хворих і r=-0,136; P>0,05 для групи порівняння). Можливо, це пов’язано з тим, що активність АПФ з віком знижується незалежно від наявності в анамнезі АГ. Вважають, що до зниження активності АПФ при наявності у пацієнта АГ в анамнезі призводять ураження ендотелію судин, яке спричиняється тривалим існуванням АГ, і старіння [6].

Відомо, що в сироватці крові, активність АПФ відносно невелика і підтримується надходженням із тканин (у першу чергу легенів), яке зумовлює генералізоване утворення А ІІ [3]. Таким чином, виявлені кореляційні зв’язки між активністю АПФ і показниками кардіогемодинаміки (КСО ЛШ, КДО ЛШ та швидкістю циркулярного укорочення міокарда – Vcf) в обох групах опосередковуються безпосереднім впливом А ІІ на серце (табл. 1). А ІІ сполучається з рецепторами, які розташовані на мембрані гладком’язових клітин, спричиняючи скорочення останніх. Крім того, пептид впливає на регуляцію водно-сольового балансу, скорочувальну функцію міокарда, а також бере участь у біосинтезі норадреналіну й інших фізіологічно активних речовин. А ІІ може діяти як фактор росту, зумовлюючи гіпертрофію судин і серця, яка поєднується з АГ [15]. У нашому випадку про вплив А ІІ на гіпертрофію міокарда ЛШ свідчить прямий кореляційний зв’язок між активністю АПФ і ТМШП й ТЗС ЛШ у діастолу як у пацієнтів з ІХС і АГ в анамнезі, так і в осіб групи порівняння.

Таблиця 1 Коефіцієнт кореляції між активністю АПФ і кардіогемодинамічними параметрами

Примітка. * – p<0,05. Те саме в табл. 2.

Доведено, що існує прямий інотропний вплив А ІІ на кардіоміоцити, який пов’язують з підвищенням внутрішньоклітинної концентрації кальцію [13]. Про інотропний вплив А ІІ на міокард у нашому дослідженні свідчить прямий кореляційний зв’язок між активністю АПФ та Vcf в основній групі та групі порівняння.

Результати дослідження можливого взаємозв’язку між активністю АПФ і метаболічними розладами у пацієнтів з ІХС і АГ в анамнезі та іншими факторами ризику і в осіб групи порівняння наведено в табл. 2.

Таблиця 2 Коефіцієнт кореляції між активністю АПФ і метаболічними показниками

В основній групі і групі порівняння існував тісний прямий кореляційний зв’язок між рівнями ЗХС, ХС ЛПНЩ в сироватці крові й активністю АПФ, що, можливо, пов’язано з утворенням А ІІ. Вважають, що і А ІІ, і ХС ЛПНЩ є важливими ланками патогенезу атеросклерозу та серцево-судинних захворювань, а АГ і гіперхолестеринемія взагалі тісно пов’язані між собою, що доведено антигіпертензивною дією ліпідознижувальної терапії [8]. В експерименті продемонстровано стимулюючий вплив ХС ЛПНЩ на експресію гена рецептора до А ІІ [16]. Поряд з акти вацією рецепторів А ІІ 1-го типу, гіперхолестеринемія підвищує вазоконстрикцію у відповідь на стимуляцію А ІІ [12]. Це пояснює, чому активність АПФ корелює з вмістом ЗХС і ХС ЛПНЩ у сироватці крові незалежно від наявності у пацієнта ІХС.

Цікавим, на наш погляд, є зворотний кореляційний зв’язок між концентрацією в сироватці крові ХС ЛПВЩ й активністю АПФ в обох групах обстежених. Можливо, пояснити це можна антиоксидантними властивостями ЛПВЩ та здатністю А ІІ не тільки підвищувати опосередковану макрофагами оксидацію ЛПНЩ, а й посилювати захоплення клітинами окиснених ЛПНЩ за допомогою скевенжер-рецепторів [9, 11].

Знайдено залежність між рівнем ЗХС і ДАТ у пацієнтів обох груп (відповідно r=0,729, P<0,001; r=0,611, P<0,001), що, можливо, пояснюється потенціюючим впливом гіперхолестеринемії на чутливість стінки судин до вазоконстрикторів [10].

Взаємозв’язок між активністю АПФ та ІМТ в обох групах, можливо, пояснюється активацією симпатичної нервової системи і РАС при надлишковій масі тіла та ожирінні [14]. Не спостерігали залежності між рівнем глюкози натще, ОТ й активністю АПФ як у пацієнтів з ІХС, так і з факторами ризику її розвитку, що, можливо, пояснюється відсутністю прямих і опосередкованих ознак інсулінорезистентності у більшості обстежених (по 1 пацієнту з ІХС і цукровим діабетом 2-го типу і по 1 пацієнту з ІХС і ПТГ в обох групах). Отже, А ІІ є вазоактивним гормоном РАС і сприяє активації глікогенолізу й глюконеогенезу в печінці. Більше того, А ІІ негативно впливає на капілярний кровоток, тим самим погіршує утилізацію глюкози метаболічно активними клітинами. Звідси випливає, що підвищення концентрації А ІІ в крові, а відповідно й АПФ, супроводжується розвитком компенсаторної гіперінсулінемії [4]. Не відзначено також кореляційного зв’язку між рівнем сечової кислоти в сироватці крові, який часто підвищується при синдромі інсулінорезистентності, та активністю АПФ в обох групах обстежених. Не знайдено також залежності між активністю АПФ й концентраціями електролітів Na+ i К+ у сироватці крові.

Однак виявлено залежність між рівнем креатиніну в сироватці та активністю АПФ як в основній групі, так і в групі порівняння (відповідно r=0,655, P<0,001, і r=0,566; P<0,01). І це не випадково, оскільки відомо, що внутрішньониркова гемодинаміка значною мірою опосередковується РАС. Невеликий надлишок А II в крові на ранніх етапах АГ призводить до підвищення тиску в гломерулярних капілярах, котре зберігається, незважаючи на зменшення ниркового кровотоку, завдяки збільшенню утворення А ІІ. Суттєве збільшення вмісту А ІІ в крові призводить до вазоконстрикції артеріол і зниження тиску в гломерулярних капілярах, що зменшує гломерулярну фільтрацію і є головною причиною затримки Na+ нирками, підвищення рівня креатиніну і сечовини [5]. Наявність кореляційної залежності між активністю АПФ у сироватці крові, яка не набагато відрізнялася від норми, і вмістом креатиніну в сироватці крові в обох групах (середній показник не перевищував норму і становив відповідно (0,073±0,002) і (0,072±0,002) ммоль/л) свідчить про те, що на рівень креатиніну, можливо, впливає навіть невеликий надлишок А ІІ у крові.

Висновки

1. Як у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, так і в осіб з факторами ризику її розвитку між активністю ангіотензинперетворюючого ферменту в сироватці і ступенем гіпертрофії міокарда, його скорочувальною функцією і такими кардіогемодинамічними показниками, як кінцево-систолічний і кінцево-діастолічний об’єми лівого шлуночка, існує взаємозв’язок, що реалізується через ангіотензин ІІ, утворення якого визначається активністю ангіотензинперетворюючого ферменту.
2. Серед метаболічних розладів незалежно від наявності ішемічної хвороби серця на активність ангіотензинперетворюючого ферменту впливають дисліпопротеїнемія і надлишкова маса тіла пацієнта.

1. Аронов Д.М. “Система” ангиотензинпревращающий фермент – ангиотензин II, атеросклероз и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента // Терапевт. арх. – 2000. – № 12. – С. 5-7.
2. Визир В.А., Березин А.Е. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и перспективы их применения в целях ограничения и реверсии патологического ремоделирования миокарда // Укр. мед. часопис. – 1998. – № 2 (4). – С. 138-145.
3. Гомазков О.А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты // Кардиология. – 1997. – № 11. – С. 58-63.
4. Диденко В.А., Симонов Д.В. Связь концентрации инсулина с состоянием РАС и клинической картиной гипертонической болезни // Терапевт. арх. – 1999. – № 1. – С. 26-31.
5. Малая Л.Т., Горб Ю.Г. Хроническая сердечная недостаточность: достижения, проблемы, перспективы. – Х.: Торсинг, 2002. – 768 с.
6. Малая Л.Т., Горб Ю.Г., Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения. – К.: Здоровья, 1994. – 624 с.
7. Шахнович Р.М., Ефремов Е.Е., Игнашенкова Г.В. и др. Фенотип ангиотензинпревращающего фермента при различных формах ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2000. – № 6. – С. 18-22.
8. Abetel G., Poget P.N., Bonnabry J.P. Antihypertensive effect of a cholesterol-lowering agent (fluvastatin). Pilot study // Schweiz. Med. Wochenschr. – 1998. – Vol. 128. – P. 272-277.
9. Bosse Y., Vohl M.C., Dumont M. et al. Influence of the angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism on lipoprotein / lipid response to gemfibrozil // Clin. Genet. – 2002. – Vol. 62, № 1. – P. 45-52.
10. Howes L.G., Abbott D., Straznicky N.E. Lipoproteins and cardiovascular reactivity // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1997. – Vol. 44. – P. 319-324.
11. Marian A.J., Safavi F., Ferlic L. et al. Interactions between angiotensin-I converting enzyme insertion/deletion polymorphism and response of plasma lipids and coronary atherosclerosis to treatment with fluvastatin // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 35, № 1. – P. 89-94.
12. Nickenig G., Jung O., Strehlow K. et al. Hypercholesterolemia is associated with enhanced angiotensin AT1-receptor expression // Amer. J. Physiology. – 1997. – Vol. 41. – P. 2701-2707.
13. Pieske B., Hasenfuss G., Duis J. Angiotensin-II increases contractility in human atrial myocardium via an AT1-receptor subtype-mediated increase in intracellular Ca2+ transients // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P. 500-501.
14. Sartori C., Scherrer U. Insulin, nitric oxide and the sympathetic nervous system: at the crossroads of metabolic and cardiovascular regulation // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17. – P. 1517-1525.
15. Waeber B., Brunner H.R. Cardiovascular hypertrophy: role of angiotensin II and bradykinin // J. Cardiovasc. Pharm. – 1996. – Vol. 27. – P. 36-40.
16. Yang B.C., Phillips M.I., Mohuczy D. et al. Increased angiotensin II type 1 receptor expression in hypercholesterolemic atherosclerosis in rabbits // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1998. – Vol. 18. – P. 1433-1439.

The relationship between angiotensin-converting enzyme activity and cardiohemodynamic values and metabolic disturbances in patients with ischemic heart disease and persons with its risk factors

V.A. Chernyshov, I.I. Yermakovych, S.V. Belozyorova, S.P. Molotyagina

The purpose of the work is to study possible relationship between angiotensin-converting enzyme (ACE) activity, cardiohemodynamic values and metabolic disturbances in patients with ischemic heart disease (IHD) and persons with its risk factors. 29 males aged 36 to 67 (average 51,3±1,4) years old with stable angina pectoris of II–III functional classes (24 – combined with arterial hypertension of II–III stage) were examined. 20 males aged 32 to 59 (average 50,6±2,3) years without IHD were included into the comparison group. Standard anthropometrical measures, oral glucose tolerance test, detection of serum uric acid and creatinine levels, evaluation of serum electrolytes and ACE activity were used. Total cholesterol (TC), triglycerides (TG) and high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels had been evaluated by enzyme method. In patients with IHD as well as in persons with its risk factors there was a relationship between the degree of myocardial hypertrophy and contractility, systolic and diastolic left ventricle volumes and serum ACE activity. In the main group and group of comparison a close correlation between ACE activity and TC (r=0,549; Р<0,05 and r=0,503; Р<0,05), low density lipoprotein cholesterol (r=0,618; Р<0,01 and r=0,593; Р<0,05, correspondingly) and inverse correlation with HDL (r=-0,555; Р<0,01 and r=-0,491; Р<0,05) had been revealed. In both groups diastolic blood pressure depended on serum TC concentration (r=0,729; Р<0,001 and r=0,611; Р<0,001, correspondingly) and ACE activity depended on body mass index (r=0,320; Р<0,05 and r=0,326; Р<0,05). There was also a relationship between serum creatinine and ACE activity in both groups. In conclusion, in patients with IHD as well as in persons with its risk factors a relationship between ACE activity and myocardial hypertrophy, contractility, systolic and diastolic left ventricle volumes may be mediated by angiotensin II influence on myocardium. Among the metabolic factors, dyslipoproteinemia and body mass index are related to serum ACE activity.