Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия, симвастатин, гиполипидоснижающий эффект, безопасность терапии, клинические исследования

Атеросклероз и его осложнения – основные причины сердечно-сосудистой смертности. Одним из ведущих факторов риска развития атеросклероза является гиперхолестеринемия. Согласно основным европейским и американским рекомендациям [5, 10, 11, 13], статины относят к наиболее эффективным ингибиторам эндогенного синтеза холестерина (ХС). Они ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА), основной фермент, регулирующий синтез ХС на стадии превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Они нормализуют липидный обмен, улучшают состояние стенки сосуда и снижают активность проатерогенных иммунных и воспалительных процессов у больных с атеросклеротическими поражениями любых локализаций, в том числе в сочетании с сахарным диабетом, на фоне как стабильного течения ишемической болезни сердца (ИБС), так и после перенесенных острых коронарных синдромов [10, 11]. Результаты 6 крупномасштабных клинических исследований (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, 4S, CARE, LIPID, HPS), которые длились в среднем около 5,4 года и охватили около 30 000 больных, показали достоверное и значительное снижение общей (с 9 до 30 %) и коронарной (с 20 до 42 %) смертности, количества инфарктов миокарда (ИМ) (с 25 до 37 %), реваскуляризаций (с 24 до 37 %), инсультов (с 19 до 31 %) и прогрессирования заболеваний периферических артерий [11]. При этом терапия статинами является относительно безопасной, не вызывает значительных побочных эффектов. Наиболее высокие клинические результаты при наибольшем количестве участников былиполучены при исследовании симвастатина, поэтому он является препаратом выбора при лечении атеросклероза и его осложнений. В настоящее время появились высококачественные статины-генерики, которые имеют оптимальные фармако-экономические показатели, что делает возможным более широкое применение этих препаратов. В последние годы проведены клинико-фармакологические исследования, доказавшие идентичную биодоступность вазилипа (“КRКА”, Словения) и оригинального симвастатина [6], а также ряд клинических исследований, изучавших эффективность и безопасность применения симвастатина при первичной и вторичной профилактике ИБС. Они охватили значительное количество больных с ИБС и лиц с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений в Польше, Словении, Чехии, Словакии, России, Хорватии и странах Прибалтики (табл. 1).

Таблица 1 Результаты исследований применения симвастатина (Вазилипа) в первичной и вторичной профилактике ишемической болезни сердца

Примечание. ЛПНП – липопротеины низкой плотности, ЛПВП – липопротеины высокой плотности, ТГ – триглицериды.

Целью многоцентрового открытого клинического исследования в Украине была оценка эффективности и безопасности терапии симвастатином в течение 12 нед у пациентов с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией и гиперхолестеринемией.

Материал и методы

В исследование включали пациентов с ИБС, стабильной стенокардией, без сахарного диабета в анамнезе, с гиперхолестеринемией (уровень общего ХС выше 6,2 ммоль/л и ХС ЛПНП – выше 3,0 ммоль/л). ИБС диагностировали на основаниитаких критериев: наличие позитивного стресс-теста (тредмил, велоэргометрия, эхокардиография с добутамином) и симптомов стабильной стенокардии напряжения II–III функционального класса (ФК), стеноз венечной артерии (более 50 %) и/или перенесенная реваскуляризация (ангиопластика, стентирование, аортокоронарное шунтирование (АКШ)), ИМ, перенесенный не менее чем за 6 мес до момента включения в исследование. В исследование не включали пациентов, которые плохо переносили терапию препаратами группы статинов в анамнезе, больных с сопутствующими острыми заболеваниями, лиц с травмами, тяжелыми нарушениями функции печени и почек (уровень креатинина выше 250 мкмоль/л), а также пациентов, которых не могли обследовать согласно протоколу. Исследование проводили в соответствии с требованиями по проведению клинических испытаний в Украине. Протокол исследования был одобрен локальными этическими комитетами 6 центров, принявших участие в исследовании. Во время исследования все биохимические параметры определяли централизованно. После получения письменного согласия пациента во время предварительного визита производили забор крови для определения уровня гиперхолестеринемии и оценки функции печени и почек. При их соответствии требованиям во время 1-го визита больному рекомендовали антиатерогенную диету и коррекцию других факторов риска, назначали симвастатин (вазилип, “KRKA”, Словения) в дозе 20 мг/сут (в вечернее время ежедневно). Во время 2-го визита повторно определяли уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), g-глутамилтранспептидазы (g-ГТ), креатинфосфокиназы (КФК) и креатинина, калия и анализировали достижение у больных целевых уровней липидов: уровня общего ХС ниже 5 ммоль/л и ХС ЛПНП – ниже 3 ммоль/л. Пациенты, у которых липидные показатели снизились до целевого уровня, продолжали принимать симвастатин в дозе 20 мг, остальным больным повышали дозу препарата до 40 мг/сут. Во время 3-го визита (через 12 нед) оценивали общую клиническую эффективность и безопасность терапии, показатели липидограммы и активности АЛТ, АСТ, g-ГТ, КФК и давали рекомендации относительно дозы дальнейшей постоянной терапии симвастатином.

В исследование было включено 96 пациентов (38 (39,6 %) женщин и 58 (60,4 %) мужчин) в возрасте в среднем (57,9±9,1) года. В анамнезе стабильная стенокардия отмечена у 70,8 % больных, ИМ – у 15,6 %, АКШ – у 1 %. Клинически выраженные проявления атеросклероза периферических артерий выявляли у 2,1 % пациентов, сосудов мозга – у 4 % (инсульт в анамнезе у 3 %), артериальную гипертензию (АГ) (артериальное давление (АД) не превышало 160/90 мм рт. ст. на фоне постоянной базисной терапии) отмечали у 77,1 % больных. Течение заболевания осложнилось развитием сердечной недостаточности у 5,2 % больных. Во время исследования у 8,3 % пациентов впервые был выявлен сахарный диабет. Отягощенный семейный анамнез по ИБС имели 30,2 % больных. Продолжали курить 17,7 %, бросили курить 30,2 % и не курили 52,1 %. Избыточного потребления алкоголя не отмечено. Первичную гиперхолестеринемию диагностировали у 66,7 % пациентов, комбинированную гиперлипидемию – у 33,3 %, значительное снижение уровня ХС ЛПВП (менее 1 ммоль/л) – у 32,3 %. Длительность ранее выявленной гиперлипидемии составила в среднем 2,3 года, однако постоянно контролировали уровень липидов только у 14,6 % больных, в основном у тех, кто перенес ИМ: симвастатин ранее принимали 10,4 %, ловастатин – 4,2 %, фенофибрат – 2,1 % и ципрофибрат – 1 % пациентов. Больные имели в среднем 2,5 фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний согласно данным системы SCORE (2003).

Результаты и их обсуждение

В результате диетотерапии и постоянной базисной антигипертензивной терапии достоверно снижались вес пациентов (в среднем на 0,6 кг, Р=0,0001) и уровни систолического (на (4,0±1,5) ммрт. ст.; Р=0,0013) и диастолического (на (3,1± 0,96) мм рт. ст.; Р=0,0011) АД. Анализ липидограммы (табл. 2) показал, что после 12 нед лечения симвастатином уровень общего ХС достоверно снизился на 27 %, ХС ЛПНП – на 34 %, ТГ – на 22 %, а уровень ХС ЛПВП не изменился.

Таблица 2 Влияние симвастатина на показатели липидного обмена

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,01–0,001).

Позитивно изменились отношения общий ХС/ХС ЛПВП (уменьшение на 18 %) и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП.

Через 6 нед терапии симвастатином целевые уровни липидных показателей были достигнуты у 72,6 % пациентов, у 27,4 % больных потребовалось увеличить суточную дозу симвастатина до 40 мг. В среднем суточная доза симвастатина через 12 нед исследования составляла (25,5±0,9) мг.

Побочные эффекты возникли у 15 (15,6 %) пациентов: расстройства сна – у 6,3 %, усталость, общая слабость – у 5,2 %, запоры, диспепсии, метеоризм – в целом 8,4 %, высыпания и зуд – у 4,2 %. Все побочные явления носили мягкий и умеренный характер и ни в одном случае не требовали преждевременного прекращения терапии. Результаты международных исследований показывают, что побочные эффекты терапии статинами развиваются в первые 4 мес лечения, именно в этот период необходимо контролировать уровень трансаминаз в сыворотке крови больных не реже 1 раза в месяц. С целью оценки общей безопасности терапии симвастатином пациентам проводили мониторинг основных гематологических показателей. Количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и гематокрита достоверно не изменялись. Не отмечено влияния терапии на уровень глюкозы крови, а уровень креатинина сыворотки даже несколько снизился с (93,0±2,2) до (86,0±1,7) мкмоль/л (Р=0,02). Не выявлено также достоверного повышения активности печеночных ферментов (табл. 3).

Таблица 3 Влияние симвастатина на активность основных ферментных показателей

До лечения повышенную (не более чем в 2 раза) активность трансаминаз выявляли у 7,3 % пациентов, g-ГТ – у 13,5 %, к концу лечения их количество уменьшилось и составляло соответственно 2,2 и 6,7 % больных. В течение всего исследования активность щелочной фосфатазы была в пределах нормы, что свидетельствует об отсутствии у больных холестаза. Уровень КФК через 12 нед терапии симвастатином (см. табл. 3) достоверно, но незначительно повышался, что свидетельствует об отсутствии миопатий, которые диагностируют при повышении уровня КФК более чем в 10 раз. Лечение симвастатином считали успешным, если у пациентов липидные показатели снижались до целевых уровней при отсутствии побочных действий, требовавших временного либо полного прекращения терапии; частично успешным – если уровень ХС ЛПНП снижался недостаточно (был выше 3,0 ммоль/л) и неуспешным – если уровень ХС ЛПНП в течение курса лечения не удалось снизить и при применении симвастатина в дозе 40 мг/сут. Успешной терапия была у 62,2 % пациентов; частично успешной – у 36,7 %; случаев неуспешной терапии не отмечено.

При появлении нового генерического препарата необходимо определить его биоэквивалентность и безопасносность, а также соответствие уровня его эффективности оригинальному препарату либо другим оригинальным препаратам той же группы. В исследовании СURVES, в котором сравнивали интенсивность липидоснижающего действия основных оригинальных статинов в течение 8 нед терапии [7], отмечено снижение уровня ХС ЛПНП на 35 % при применении симвастатина в дозе 20 мг/сут, что сопоставимо с данными нашего исследования. Результаты ряда открытых клинических исследований по первичной и вторичной профилактике ИБС, проведенных в Центральной, Восточной и Южной Европе, показали, что уровень общего ХС при применении симвастатина (вазилипа) снижался на 24–33 %, ХС ЛПНП – на 33–45 %, ТГ – на 10–19 %, а уровень ХС ЛПВП повышался на 7–12 %. В исследованиях по вторичной профилактике ИБС, к которым относится и наше исследование, уровень общего ХС снижался в среднем на 27–33 %; ХС ЛПНП – на 34–45 %; ТГ – 10–23 %, а уровень ХС ЛПВП повышался на 4–18 % [1, 3, 9, 12]. Во всех исследованиях доказана безопасность симвастатина (вазилипа). Побочные действия, возникающие при применении исследуемого препарата, были аналогичны таковым при терапии симвастатином: умеренная диспепсия, метеоризм, запоры, головная боль и зуд, не требующие прекращения лечения.

Выводы

1. Применение симвастатина (вазилипа) в дозе 20–40 мг (в среднем 25 мг/сут) является эффективным: уровень холестерина липопротеинов низкой плотности через 12 нед лечения снизился на 34 %, при благоприятных изменениях липидограммы в целом и незначительном повышении уровня холестерина липопротеинов высокой плотности.
2. Лечение симвастатином в течение 6 нед позволяет достичь целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности у 72,6 % больных с ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемией без тяжелых побочных реакций.
3. Применение симвастатина в течение 12 нед позволяет достичь целевых показателей липидного обмена у больных с ишемической болезнью сердца и гипрехолестеринемией, является эффективным и безопасным и может быть рекомендовано как базисная терапия для вторичной профилактики ишемической болезни сердца.

1. Barbic Zagar B. Ucinkovitost in varnost Vasilipa pri bolnikih s hyperholesterolemijo (The efficacy and safety of Vasilip in patients with hypercholesterolemia // KRKA Med. Farm. – 2002. – Vol. 23. – Р. 33-49.
2. Benko D. Ucinkovitost in varnost Vasilipa pri bolnikih s hipercholesterolemijo. – Ljubljana, 2001. – Р. 1-22.
3. Bruckner I. Efficacy and safety of Vasilip in patients with hypercholesterolemia. – Bucharest, 2003. – Р. 1-7.
4. Ceska R. Simvastatin vs Pravastatin. Ysledky ceske multicentricke studie // Coret Vasa. – 2001. – Vol. 43, № 5. – Р. 265-267.
5. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third joint Task Force of European and other societes on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societes and invited experts). Executive summary // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1601-1610.
6. Final study report. The multiple-dose bioequivalence of two simvastatin oral formulations in healthy volunteers. – Novo mesto, 1998. – Р. 1-49
7. Jones P., Kafonek S., Laurora I. et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study) // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 81. – P. 582-587.
8. Keber I., Sebestjen M. Effect of the drug Vasilip on plasma lipid values and endothelium function and its safety in patients with hypercholesterolemia. – Ljubljana, 2000. – P. 1-31.
9. Kuharcuk B.B. Ucinkovitost in varnost Vasilipa pri bolnikih s hiperholesterolemijo (Efficacy and safety of Vasilip in patients with hypercholesterolemia). – Moscow, 2002. – P. 1-19.
10. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force of the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 1809-1841.
11. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force of the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 28-67.
12. Reiner Z. Ispitivanje ucinkovitosti I neskodljivosti Vasilipa u ispitanika s hiperkolesterolemijom (Investigation of the efficacy and harmlessness of Vasilip in patients with hypercholesterolemia). – Zagreb, 2002. – P. 1-30.
13. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adult (adult treatment panel III). Final report // National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute. – 2001. – 284 p.

Efficacy and safety of simvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of multicentre clinical trial

G.V. Dzyak, E.A. Koval, O.V. Korkushko, M.I. Lutay, V.I. Volkov, S.N. Polivoda, L.V. Glushko, P.A. Kaplan, A.G. Pivnyak – group of multicenter study

The results of multicentre clinical trial in Ukraine for efficacy and safety of simvastatin in patients with hypercholesterolemia are presented. This study involved 96 patients (60,4 % men, average age (57,9±0,9) years) with stable coronary artery disease (CAD), hypercholesterolemia, dyslipidemia (total cholesterol > 6,2 mmol/l, LDL-cholesterol > 3 mmol/l) without diabetes. 12-week therapy was performed with treatment goal LDL-cholesterol < 3,0 mmol/l. Exclusion criteria were previous documented adverse reactions to statins, acute concomitant diseases, traumas, severe hepatic and/or renal insufficiency (creatinine і 250 mkmol/l) and non-compliant patients. All patients received recommendations concerning life-style changes at the introductory stage of investigation. At the first step of therapy all patients received 20 mg of simvastatin. If they achieved the lipid goals at the 4th week the dose stayed unchanged, if not – the dose was increased to 40 mg daily. The safety monitoring included ALT, AST, ALP, GGT, K+, creatinine-kinase and common hematological measurements. The lipid goal was achieved in 72,6 % of patients with 20 mg of simvastatin until the 6th week of treatment. After 12 weeks of therapy the average decrease of total cholesterol was 27 %; LDL-cholesterol – 34 %; triglycerides – 22 %, increase of HDL-cholesterol – 18 %, without serious adverse effects.