Ключевые слова: артериальное давление, почки, нестероидные противовоспалительные препараты, влияние

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются неотъемлемой частью лечения пациентов с наличием боли различной этиологии [2]. При применении НПВП примерно в 25 % случаев развиваются побочные эффекты, из них – в 5 % представляющие угрозу для жизни [12]. НПВП могут повышать артериальное давление (АД) [45, 54]. В США примерно 12–20 млн человек принимают одновременно НПВП и антигипертензивные препараты, а в целом НПВП назначают более чем трети больных с артериальной гипертензией (АГ). НПВП влияют на АД, подавляя синтез простагландинов (ПГ) путем блокады циклооксигеназы (ЦОГ)-1 в стенке резистивных сосудов и в почках, регулирующих АД [18, 26].

Влияние НПВП на уровень артериального давления в норме и при артериальной гипертензии. Основными почечными факторами регуляции АД являются ренин, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и ангиотензин II, составляющие ренин-ангиотензиновую систему (РАС); калликреин, кининаза, брадикинин, составляющие калликреин-кининовую систему, и ПГ, как вазодилатирующего ряда (ПГЕ2, ПГI2), так и с вазоконстрикторными свойствами (ПГF2a и тромбоксан). Сосудорасширяющий и натрийуретический эффекты вазодилатирующих ПГ определяют участие этих тканевых гормонов в регуляции АД. При блокаде синтеза ПГ усиливаются вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II и a-адренергических агонистов, особенно при АГ [4, 35].

В 1971 г. группа исследователей во главе с J. Vane открыла механизм действия НПВП, связанный с подавлением активности ЦОГ – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты – предшественника ПГ [56].

Широко изучали влияние ингибиторов ЦОГ на регуляцию АД у крыс с нормальным и повышенным АД. В отсутствие АГ животные не реагируют повышением АД ни на острое, ни на длительное торможение синтеза ПГ [33]. У животных с АГ на фоне острой блокады ЦОГ общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и АД возрастают. При этом повышается реактивность сосудов к прессорному действию ангиотензина II [7]. Длительное введение индометацина увеличивало степень АГ, а в сочетании с хлоридом натрия существенно ускоряло развитие АГ и вызывало тяжелые сердечно-сосудистые и почечные расстройства [57]. У лиц с нормальным АД длительный прием ингибиторов ЦОГ перорально, как правило, не оказывает неблагоприятного влияния в силу включения компенсаторных механизмов регуляции ОПСС и минутного объема кровообращения (МОК) [31]. Подавляя системный и локальный (внутрипочечный) синтез ПГ, НПВП могут повышать АД и у лиц с нормальным АД [20]. Установлено, что у пациентов, регулярно принимающих НПВП, наблюдают увеличение АД в среднем на 5 мм рт. ст. Влияние НПВП на почки и АД у разных людей существенно отличается. Лишь у 30 % лиц отмечено повышение сопротивления почечных сосудов, ОПСС и АД, в то время как у других отклонений не отмечают. У некоторых лиц выявлено снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в среднем на 5–11 % [23].

У больных с АГ реакция на НПВП также различается. Лишь у 25–30 % пациентов с высокой активностью РАС и низким уровнем синтеза ПГ выявляют гипертензивный эффект НПВП, в основном опосредованный почками [7]. Риск развития АГ, индуцированной НПВП, особенно высок у пожилых людей с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Синтез простагландинов в почках и их влияние на уровень артериального давления. Из арахидоновой кислоты образуется 5 активных простаноидов: ПГE2, ПГF2, ПГD2, ПГI2 и тромбоксан А2, взаимодействующих с рецепторами, названными EP1, EP2, EP3, EP4 [11]. EP1 доминируют в дис тальных канальцах, где они подавляют абсорбцию Na+. EP2, активируя аденилатциклазу и повышая уровень внутриклеточного цАМФ в прегломерулярных сосудах, регулируют сопротивление сосудов. EP3 воздействуют на стенку сосуда в толстом восходящем колене и в собирательных канальцах, где препятствуют вазопрессинстимулируемому транспорту соли и воды. EP4 воздействуют на клубочки и канальцы и регулируют гломерулярный тонус и освобождение ренина [35].

ПГЕ2 и ПГI2 синтезируются сосудистыми и канальцевыми структурами почек и регулируют почечную гемодинамику и канальцевый транспорт. ПГЕ2 влияет на сосудистый тонус и эпителиальный транспорт через констрикторные рецепторы EP1 и EP3, а через дилататорные рецепторы EP2 и EP4 ПГE2 предупреждает чрезмерные ответы на физиологические воздействия [31].

Сосудорасслабляющее воздействие ПГЕ2 на гладкие мышцы сосудов опосредуется усилением образования цАМФ и уменьшением поступления кальция в клетку [47]. Ученые пришли к единому мнению в вопросе о характере изменений образования ПГ почками у больных с АГ. АГ связана с уменьшением экскреции сосудорасширяющего простаноида – ПГЕ2 на 35–50 %. Экскреция вазоконстрикторных ПГ у больных не отличается от таковой у лиц с нормальным АД. Не выявлено связи между экскрецией ПГЕ2 и длительностью или выраженностью повышения АД. Уровень ПГЕ2 в моче у больных с низкорениновой АГ значительно ниже, чем у больных с норморениновой формой заболевания. Снижение активности ренина плазмы уменьшает рениновую стимуляцию синтеза ПГI2 и ПГЕ2 [16].

Известно, что уровень АД определяется соотношением между тонусом сосудов и объемом циркулирующей жидкости. ПГ прямо влияют на сосудистый тонус и увеличивают почечную экскрецию натрия. Уменьшение экскреции натрия может быть транзиторным, но приводить к повышению АД и изменять зависимость между АД и натрийурезом [14].

Повышение системного АД влечет за собой увеличение давления в почечной артерии и почечного перфузионного давления. Это, в свою очередь, увеличивает клубочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию натрия. Возрастание СКФ, а следовательно и фильтрационного заряда натрия, обусловлено повышением внутригломерулярного гидростатического давления. Последнее увеличивается за счет, во-первых, прямого влияния роста почечного перфузионного давления, во-вторых, возрастания концентрации предсердного натрийуретического фактора, который вызывает дилатацию афферентной артериолы. Снижение канальцевой реабсорбции натрия на фоне повышенного перфузионного давления в почечной артерии вызвано: 1) депрессией РАС и альдостерона; 2) активацией синтеза ПГ и кининов; 3) ростом интерстициального давления в почках; 4) увеличением кровотока в мозговом слое почек. Повышение фильтрационного заряда натрия и снижение его канальцевой реабсорбции обусловливает возрастание экскреции этого катиона и эквивалентного количества воды. Описанный механизм увеличения почечного выделения натрия и воды вследствие повышения уровня АД получил название прессорного натрийуреза. Он играет ключевую роль в способности почек предупреждать дальнейшее повышение АД [27]. Специфический механизм снижения реабсорбции натрия возникает в связи с увеличением гемодинамических факторов, таких как мозговой кровоток и гидростатическое давление почечного интерстиция вследствие повышения почечного перфузионного давления. Увеличение интерстициального гидростатического давления вследствие увеличения перфузионного давления вызывает снижение канальцевой реабсорбции натрия в проксимальном канальце. Механизм связан с нарушением апикального транспорта натрия и с увеличением высвобождения ПГЕ2, который вызывает прессорный натрийурез [59]. ПГЕ2 непосредственно расширяет нисходящие прямые сосуды (vasa recta) и, увеличивая медуллярный кровоток, может приводить к увеличению интерстициального давления, то есть почечного перфузионного давления [31].

Важнейшими факторами, определяющими интенсивность канальцевого транспорта натрия, являются гидростатическое и онкотическое давление в перитубулярных капиллярах. При снижении общей резистентности почек гидростатическое давление в перитубулярных капиллярах возрастает, что препятствует канальцевой реабсорбции. При снижении почечного перфузионного давления скорость кровотока в перитубулярных капиллярах замедляется, вследствие чего в них снижается онкотическое давление, что также способствует уменьшению канальцевой реабсорбции натрия и воды [26, 57].

В почках вазоконстрикторные и ремоделирующие эффекты ангиотензина II, катехоламинов и вазопрессина уравновешиваются ПГ в большей степени, чем в других сосудистых областях, что сохраняет нормальный почечной кровоток, СКФ и экскрецию натрия [25]. Более того, ПГ являются важными факторами контроля механизмов ауторегуляции в клубочках, осуществляемой плотным пятном регуляции СКФ в нефроне. ПГЕ2 расширяет клубочковые капилляры и vasa recta преимущественно в мозговом слое почек [41, 44], но регулирует транспорт натрия и воды и в дистальных канальцах в корковом слое почек [10].

ПГЕ2 помогают поддерживать СКФ путем дилатации афферентной артериолы [25]. Контроль СКФ macula densa посредством канальцево-клубочковой обратной связи осуществляется дилататорными и констрикторными ПГ [48]. Нет простаноидных рецепторов, стимулируемых ПГ, которые бы угнетали гломерулярную микроциркуляцию [49], поскольку все они опосредуют дилататорный эффект ПГЕ2 на афферентную, но не на эфферентную артериолу клубочка, что связано с наличием только дилататорных рецепторов в прегломерулярной микроциркуляции [22, 35].

ПГЕ2 непосредственно тормозит абсорбцию хлора в толстом восходящем колене в мозговом слое почек как через люминальную, так и через базолатеральную мембрану, подавляет абсорбцию соли и воды в толстом восходящем колене, абсорбцию соли и воды и образование цАМФ в собирательных трубочках коркового слоя [39, 52, 57]. Вызываемый натрий- и диуретический эффект обеспечивается тремя основными механизмами: стимуляцией базальной абсорбции воды, подавлением абсорбции воды, стимулированной вазопрессином, и подавлением абсорбции натрия.

Ангиотензин II оказывает отрицательное влияние на кровоснабжение коркового вещества почек и положительное – на кровоснабжение мозгового вещества [18]. В результате повышается загрузка юкстамедуллярных нефронов, обладающих наиболее высокой реабсорбционной мощностью. Вызывая уменьшение тонуса vasa efferens, ПГ повышают кортикальную циркуляцию, а это обусловливает снижение удельного веса крови, протекающей через мозговое вещество почек, вследствие чего падает загрузка юкстамедуллярных нефронов и дополнительно улучшается экскреция натрия с эквивалентным количеством воды.

Следует также учесть, что ПГ синтезируются в определенных частях нефрона, и разные клетки синтезируют ПГ в разных соотношениях. ПГ, синтезируемые в корковом слое почек (в клубочках и артериолах), принимают участие в регуляции почечного кровотока, СКФ и секреции ренина. ПГ, синтезируемые мозговым слоем, вероятно, модулируют кровоток в прямых сосудах этого слоя, ре абсорбцию натрия и хлора и реакцию собирательных канальцев на вазопрессин.

В ряде исследований доказано непосредственное влияние ПГ на реабсорбцию натрия путем торможения образования цАМФ и цАМФ-опосредованного снижения разности потенциалов и натриевого потока на базальной и люминальной поверхности собирательных канальцев и толстой восходящей части петли Генле [11, 31]. ПГЕ2 также уменьшает на 50 % транспорт натрия в собирательных трубочках посредством кальцийзависимого механизма [29]. Не исключается и влияние ПГЕ2 на электрогенный ионный транспорт в собирательных трубочках [8]. Имеются отдельные данные о влиянии ПГЕ2 на транспорт в проксимальном канальце [48].

Сосудосуживающие гормоны – ангиотензин, вазопрессин и норадреналин – компенсаторно повышают секрецию сосудорасширяющих ПГЕ2 и ПГI2, которые изменяют степень вазоконстрикции в почках [40, 42, 49]. ПГI2 после инфузии ангиотензина усиленно синтезируется в основном в сосудистой сети, что подтверждено стимуляцией синтеза ПГI2 при введении ангиотензина II в мезентериальные артерии и сосуды легкого [43]. Реагирующие на ангиотензин клетки в мозговом веществе почек являются интерстициальными. Ангиотензин II стимулирует синтез ПГ и в корковом веществе почек, где он, по всей вероятности, играет основную роль в регуляции тонуса почечных сосудов. ПГЕ2 и ПГI2 ослабляют вазоконстрикторный эффект ангиотензина II в почках, препятствуя действию последнего непосредственно на уровне гладкой мускулатуры сосудов. Синтез тромбоксана и других сосудосуживающих ПГ клетками эпителия клубочков не увеличивается [41].

ПГЕ2 стимулирует секрецию альдостерона, воздействуя на клетки zona glomerulosa и на высвобождение почками ренина [19, 34].

Механизмы влияния блокады синтеза простагландинов на функции почек и уровень артериального давления. Значение ПГ в регуляции системного АД наиболее освещено при изучении побочных эффектов НПВП, способных вызывать АГ и отеки [31, 55]. При этом внутриренальная инфузия ПГЕ2, но не ПГI2, восстанавливает прессорный натрийурез [31].

Действие средств, тормозящих синтез ПГ, несомненно, опосредуется снижением почечного кровотока и фильтруемой фракции натрия, а не только уменьшением прямого эффекта ПГ на транспорт натрия в нефроне [53]. По всей вероятности, способность НПВП вызывать отеки обусловлена их влиянием и на другие механизмы задержки натрия, например, уменьшением МОК [54].

Наблюдения с подавлением ЦОГ-1 [37], но не ЦОГ-2 [28], подтверждают значение снижения почечного перфузионного давления в уменьшении экскреции натрия.

НПВП практически не влияют на почечный кровоток или СКФ в отсутствие стресса, хотя почечная экскреция и секреция ПГЕ2 при этом может уменьшаться на 90 % [13, 51]. Однако при АГ почечный кровоток под действием ингибиторов ЦОГ снижается на 25–50 %. Это постоянно сопровождается повышением сопротивления сосудов в почках на такую же или даже большую величину; системное АД, как правило, возрастает [50]. При этом отмечают и снижение уровня ПГЕ2 в крови почечной вены [46]. Наблюдаемое после введения НПВП уменьшение почечного кровотока не опосредовано адренергической нервной активностью, поскольку денервация почек, или фармакологическая блокада a-адренорецепторов, не предотвращает снижения почечного кровотока [16]. В то же время эти изменения удавалось предотвратить с помощью предварительного введения антагониста ангиотензина [42].

Несмотря на существенное снижение почечного кровотока, практически ни в одной работе не удалось выявить уменьшения СКФ. Отсюда можно полагать, что особенно значительно возрастает сопротивление в постклубочковых эфферентных артериолах, вследствие чего СКФ сохраняется на исходном уровне, а фильтруемая фракция увеличивается [38]. Наблюдаемое снижение почечного кровотока обусловлено торможением синтеза сосудорасширяющих ПГ, так как инфузия ПГЕ1 восстанавливает почечный кровоток и сопротивление сосудов в почках до нормы [32]. Снижение почечного кровотока наблюдают во внутренних и в наружных слоях коркового слоя почек, но в большей степени во внутренних. ЦОГ-2, локализованная в macula densa, играет важную роль в регуляции ПГ гломерулярной микроциркуляции [30].

Ауторегуляция ПК и СКФ в здоровой перфузируемой почке на фоне торможения синтеза ПГ не нарушается [36]. При патологии почек НПВП нарушают равновесие между этими процессами и могут привести к катастрофическим изменениям СКФ и к почечной недостаточности [6, 9, 58, 59].

Ингибирование ЦОГ, обусловливающее снижение синтеза ПГ, усиливает вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II и блокируется антагонистом ангиотензина, что приводит к расслаблению эфферентной гломерулярной артериолы, сниже нию гломерулярного давления и системной АГ [1, 5, 24]. Повышение сопротивления сосудов в почках после торможения синтеза ПГ при АГ обусловлено, вероятно, приростом активности ренина плазмы и усилением сосудосуживающего влияния ангиотензина II на почки. СКФ при этом может не снижаться из-за противодействия прироста фильтрационного давления [15]. При инфузии ангиотензина II на фоне торможения синтеза ПГ повышение сопротивления афферентных и эфферентных артериол было большим, плазмоток в клубочках резко падал и снижалась СКФ как в единичном нефроне, так и в целой почке [17, 49].

Торможение синтеза ПГ НПВП усиливает эффекты вазопрессина и повышает ток жидкости. Различные теории усматривают механизм этого воздействия в том, что НПВП снижают активность стимулируемой вазопрессином аденилатциклазы, или в том, что они уменьшают “физическую движущую силу”, обусловливающую реабсорбцию воды, а именно осмоляльность интерстициальной жидкости мозгового слоя [11]. Блокада синтеза ПГЕ2 способствует концентрированию мочи на фоне применения НПВП. Индометацин повышает осмоляльность мочи у нормальных мышей [21]. Таким образом, НПВП увеличивают осмоляльность мочи посредством вазопрессинзависимого и вазопрессиннезависимого механизмов.

Блокада синтеза ПГ вызывает повышение тонуса эфферентной артериолы, что влечет за собой снижение перитубулярного гидростатического давления и увеличение реабсорбции из канальца. Уменьшение же радиуса эфферентной артериолы приводит к ускорению кровотока в перитубулярных капиллярах, что, в свою очередь, сопровождается повышением в них онкотического давления, что также ведет к облегчению канальцевого транспорта.

НПВП уменьшают синтез ренина при блокаде ангиотензина II его антагонистом саралазином, поскольку ангиотензин II сам тормозит секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Активность ренина плазмы снижается под действием индометацина на фоне блокады АПФ каптоприлом. Введение НПВП усиливает эффекты, ведущие к гипоренинемическому гипоальдостеронизму.

Таким образом, простагландины играют важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. Простангландины, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II, взаимодействуют с компонентами ренин-ангиотензиновой системы, оказывают вазодилатирующее влияние на сосуды почек (ПГЕ2 и простациклин), оказывают прямое натрийуретическое действие (ПГЕ2). Прямые вазомоторные эффекты ПГЕ2, как и эффект высвобождения ренина, могут играть центральную роль в регуляции почечной гемодинамики и системного АД. НПВП, блокируя синтез вазодилатирующих ПГ, могут заметно уменьшать прессорный натрийурез, увеличивать ретенцию натрия и повышать АД.

Литература

1. Амосова Е.Н. Роль системы ангиотензина II в развитии структурно-функциональных изменений сосудов и сердца при артериальной гипертензии и их коррекция с помощью блокады рецепторов ангиотензина II // Укр. кардіол. журн. – 1997. – № 2. – С. 7-12.
2. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. – К.: Морион, 1999. – 111 с.
3. Коломиец В.В., Зейдан И.З. Коррекция гемодинамических и ренальных эффектов диклофенака натрия у больных с гипертонической болезнью в сочетании с остеоартрозом // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 1.– С. 66-70.
4. Рябов С.И., Наточин Ю.В. Функциональная нефрология. – СПб.: Лань, 1997. – 304 с.
5. Таран О., Дудар І., Таран А., Валецька Р. Лікування ренопаренхімної гіпертензії // Ліки України. – 2003. – № 2. – С. 11-14.
6. Тареева О. Е., Андросова С. О. Влияние ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов на почки // Терапевт. арх. – 1999. – № 6. – С. 17-22.
7. Ahlborg G., Lundberg J.M. Cyclooxygenase inhibition potentiates the renal vascular response to endothelin-1 in humans // J. Appl. Physiology. – 1998. – Vol. 85, № 5. – P. 1661-1666.
8. Aoki J., Katoh H., Yasui H. et al. Signal transduction pathway regulating prostaglandin EP3 receptor-induced neurite retraction: requirement for two different tyrosine kinases // Biochem. J. – 1999. – Vol. 340. – P. 365-369.
9. Badr K.F. Glomerularnephritis: roles of lipoxygenase pathways in pathophysiology and therapy // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 1999. – Vol. 6. – P. 111-118.
10. Breyer M., Badr K. Arachidonic acid metabolites and the kidney. – Philadelphia: PA Saunders, 1996. – 429 p.
11. Breyer M.D., Breyer R.M. Prostaglandin E receptors and the kidney // Amer. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiology. – 2000. – Vol. 279, № 1. – P. 12-23.
12. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure // Brit. J. Rheumatology. – 1998. – Vol. 37. – P. 1265-1271.
13. Cangiano J.L., Figueroa J., Palmer R. Renal hemodynamic effects of nabumetone, sulindac, and placebo in patients with osteoarthritis // Clin. Ther. – 1999. – Vol. 21, № 3. – P. 503-512.
14. Carbillon L., Uzan M., Uzan S. Pregnancy, vascular tone, and maternal hemodynamics: a crucial adaptation // Obstet. Gynecol. Surv. – 2000. – Vol. 55, № 9. – P. 574-581.
15. Castellani S., Ungar A., Cantini C. et al. Excessive vasoconstriction after stress by the aging kidney: inadequate prostaglandin modulation of increased endothelin activity // J. Lab. Clin. Med. – 1998. – Vol. 132, № 3. – P. 186-194.
16. Castellani S., Ungar A., Cantini C. et al. Impaired renal adaptation to stress in the elderly with isolated systolic hypertension // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 1106-1111.
17. Chamaa N.S. The renal hemodynamic effects of ibuprofen in the newborn rabbit // Pediatric Res. – 2000. – Vol. 48, № 5. – P. 600-605.
18. Cowley A.W. Role of the renal medulla in volume and arterial pressure regulation // Amer. J. Physiology. – 1997. – Vol. 273. – P. 1-15.
19. Csukas S., Hanke C., Rewolinski D., Campbell W. Prostaglandin E2-induced aldosterone release is mediated by an EP2 receptor // Hypertension. – 1998. – Vol. 31. – P. 575-581.
20. Fierro-Carrion G., Ram C.V. Non-steridal antiinflammatory drugs NSAIDs and blood pressure // Amer. J. Cardiology. – 2003. – Vol. 80. – P. 775-776.
21. Fleming E., Athirakul K., Oliverio M. et al. Urinary concentrating function in mice lacking the EP3 receptors for prostaglandin E2 // Amer. J. Physiol. Renal Physiology. – 1998. – Vol. 275. – P. 955-961.
22. Fortner C. N., Breyer R. M., Paul R. J. EP2 receptors mediate airway relaxation to substance P, ATP, and PGE2 // Amer. J. Physiology. – 2001. – Vol. 281. – P. 469-474.
23. Fredman B., Zohar E., Tarabykin A. et al. Continuous intravenous diclofenac does not induce opioid-sparing or improve analgesia in geriatric patients undergoing major orthopedic surgery // J. Clin. Anesth. – 2000. – Vol. 12, № 7. – P. 531-536.
24. Fricer A.F., Nussberger J., Meilenbrock S. et al. Effect of indomethacin on the renal response to angiotensin II receptor blockade in healthy subjects // Kidney Int. – 1998. – Vol. 54, № 6. – P. 2089-2097.
25. Fujita T., Fuke Y., Satomura A. et al. PGl2 analogue mitigates the progression rate of renal dysfunction improving renal blood flow without glomerular hyperfiltration in patients with chronic renal insufficiency // Prostaglandins, Leukot. Essent. Fatty Acids. – 2001. – Vol. 65, № 4. – P. 223-227.
26. Golin R., Genovesi S., Castoldi G. et al. Role of the renal nerves and angiotensin II in the renal function curve // Аrch. Ital. Biol. – 1999. – Vol. 137, № 4. – P. 289-297.
27. Granger J.P., Alexander B.T., Llinas M. Mechanisms of pressure natriuresis // Curr. Hypertens. Rep. – 2002. – Vol. 4, № 2. – P. 152-159.
28. Gross J.M., Dwyer J.E., Knox F.G. Natriuretic response to increased pressure is preserved with COX-2 inhibitors // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 1163-1167.
29. Guan Y., Zhang Y., Breyer R.M. et al. Prostaglandin E2 inhibits renal collecting duct Na+ absorption by activating the EP1 receptor // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 102. – P. 194-201.
30. Ichihara A., Imig J.D., Navar L.G. Cyclooxygenase-2 modulates afferent arteriolar responses to increases in pressure // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 843-847.
31. Imig J.D. Eicosanoid regulation of the renal vasculature // Amer. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiology. – 2000. – Vol. 279, № 6. – P. 965-998.
32. Imig J.D., Kitiyakara C., Wilcox C.S. Arachidonate metabolites // The Kidney: physiology and pathophysiology / Ed. D.E. Seldin, G. Giebish. – N.Y.: Lippincott Williams & Wilkens, 2000. – P. 875-889.
33. Jaquenod M., Ronnhedh C., Cousins M.J. et al. Factors influencing ketorolac-associated perioperative renal dysfunction // Anesth. Analg. – 1998. – Vol. 86, №5. – P. 1090-1097.
34. Jensen B., Schmid C., Kurtz A. Prostaglandins stimulate renin secretion and renin mRNA in mouse renal juxtaglomerular cells // Amer. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiology. – 1996. – Vol. 271. – P. 659-669.
35. Jensen B.L., Stubbe J., Hansen P.B. et al. Localization of prostaglandin E2, EP2 and EP4 receptors in the rat kidney // Amer. J. Physiology. – 2001. – Vol. 280. – P. 1001-1009.
36. Just A., Wittmann U., Ehmke H., Kirchheim H.R. Autoregulation of renal blood flow in the conscious dog and the contribution of the tubuloglomerular feedback // J. Physiology. – 1998. – Vol. 506. – P. 275-290.
37. Krier J.D., Romero J.C. Systemic inhibition of nitric oxide and prostaglandins in volume-induced natriuresis and hypertension // Amer. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiology. – 1998. – Vol. 274. – P. 175-180.
38. Matos P., Duarta Silva M., Drukker A., Guignard J.P. Creatinine reabsorption by the newborn rabbit kidney // Pediatric Res. – 1998. – Vol. 44. – P. 939-941.
39. Nielsen S., Kwon T.H., Christensen B.M. et al. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins // J. Amer. Soc. Nephrology. – 1999. – Vol. 10. – P. 647-663.
40. O’Connell D.P., Aherne A.M. Renal dopaminergic mechanisms and hypertension: a chronology of advances // Clin. Exp. Hypertension. – 2000. – Vol. 22, № 3. – P. 217-249.
41. Pallone T. Vasoconstriction of outer medullary vasa recta by angiotensin II is modulated by prostaglandin E2 // Amer. J. Physiology. Renal Fluid Electrolyte Physiol. – 2001. – Vol. 266. – P. 850-857.
42. Perinotto P., Biggi A., Carra N. et al. Angiotensin II and prostaglandin interactions on systemic and renal effects of L-NAME in humans // J. Amer. Soc. Nephrology. – 2001. – Vol. 12, № 8. – P. 1706-1712.
43. Pezzati M., Vangi V., Biagiotti R. et al. Effect of indomethacin and ibuprofen on mesenteric and renal blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus // J. Pediatr. – 1999. – Vol. 135. – P. 733-738.
44. Purdy K.E., Arendshorst W.J. Prostaglandins buffer ANG II-mediated increases in cytosolic calcium in preglomerular VSMC // Amer. J. Physiol. Renal Physiology. – 1999. – Vol. 277. – P. 850-858.
45. Quilley J., Bell-Quilley C.P., McGiff J.C. Eicosanoids and hypertension // Hypertension / Eds. J.H. Laragh, B.M. Brenner. – Vol. 1. – N.Y.: Raven Press, 1995. – P. 963-982.
46. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects // Clin. Pharmacol. Ther. – 1999. – Vol. 66, № 1. – P. 76-84.
47. Schaefer M., Hofmann T., Schultz G., Gudemann T. A new prostaglandin E receptor mediates calcium influx and acrosome reaction in human spermatozoa // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1998. – Vol. 95. – P. 3008-3013.
48. Schnermann J. Juxtaglomerular cell complex in the regulation of renal salt excretion // Amer. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. – 1998. – Vol. 274. – P. 263-279.
49. Schnermann J., Traynor T., Pohl H. et al. Vasoconstrictor responses in thromboxane receptor knockout mice: tubuloglomerular feedback and ureteral obstruction // Acta Physiol. Scand. – 2000. – Vol. 168. – P. 201-207.
50. Scorza R., Rivolta R., Mascagni B. et al. Effect of iloprost infusion on the resistance index of renal vessels of patients with systemic sclerosis // J. Rheumatology. – 1997. – Vol. 24, № 10. – P. 1944-1948.
51. Slaven G.M., Walker R.J., Zacharias M. et al. Tenoxicam does not alter renal function during anaesthesia in normal individuals // Aust. N. Z. J. Med. – 1998. – Vol. 28, № 6. – P. 772-776.
52. Sonnenburg, W.K., Smith W.L. Regulation of cyclic AMP metabolism in rabbit cortical collecting tubule cells by prostaglandins // Biol. Chem. – 1999. – Vol. 263. – P. 6155-6160.
53. Stichtenoth D.O., Frolich J.C. COX-2 and the kidneys // Curr. Pharm. Des. – 2000. – Vol. 6, № 17. – P. 1737-1753.
54. Ungar A., Castellani S., Di Serio C. et al. Changes in renal autacoids and hemodynamics associated with aging and isolated systolic hypertension // Prostaglandins Other Lipid Mediat. – 2000. – Vol. 62, № 2. – P. 117-133.
55. Ushikubi F., Segi E., Sugimoto Y. еt al. Impaired febrile response in mice lacking the prostaglandin E receptor subtype EP3 // Nature. – 1998. – Vol. 395. – P. 281-284.
56. Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of antiinflammatory drugs: an overview // Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, clinical effects and therapeutic potential / Eds. J. Vane, J. Botting. – N.Y.: Kluwer Academic Publisher., 1997. – P. 1-17.
57. Villa E., Garcia-Robles R., Haas J., Romero J.C. Comparative effect of PGE2 and PGI2 on renal function // Hypertension. – 2002. – Vol. 30. – P. 664-666.
58. Walls M., Goral S., Stone W. Acute renal failure due to sulfinpyrazone // Amer. J. Med. Sci. – 1998. – Vol. 315, № 5. – P. 319-321.
59. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications // Amer. J. Med. – 1999. – Vol. 106, № 5. – P. 13-24.

Non-steroid anti-inflammatory drugs, kidneys and blood pressure

V.V. Kolomiets

Non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID) are an inalienable part of treatment of pain of different etiology. NSAID may increase BP. During NSAID application the blood pressure (BP) can be increased in 25 percent of cases. In USA 12–20 millions of humans take NSAID and antihypertensive drugs simultaneously. One third of hypertensive pathients take NSAID. NSAID have an influence on BP by suppression of prostaglandin synthesis in the vascular wall and in the kidneys that regulate BP. The renal effects of prostaglandins synthesis inhibition are discussed in this review.