Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, ремоделирование полости желудочка, дилатация полости желудочка, С-реактивный белок, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a

Совершенствование кардиологической помощи в конце прошлого века привело к снижению госпитальной летальности при остром инфаркте миокарда (ОИМ). Вместе с тем, структурно-функциональная и метаболическая перестройка миокарда может приводить к увеличению полости левого желудочка (ЛЖ) и изменению геометрии его сокращения, развитию после выписки из стационара хронической сердечной недостаточности, что и определяет отдаленный прогноз у пациентов, перенесших ОИМ [5, 18, 26]. С клинической точки зрения процесс постинфарктного ремоделирования ЛЖ имеет динамический характер, начинающийся в ранние сроки ОИМ с растяжения зоны инфаркта и сопровождающийся прогрессирующей дилатацией полости ЛЖ, ведущей к потере эллипсоидной формы, нарушением сегментарной сократимости стенок ЛЖ и формированием компенсаторной гипертрофии непораженных участков миокарда [25].

Сегодня понимание данного феномена чрезвычайно важно с позиции совершенствования знаний о патофизиологии ОИМ, механизмов его развития и выбора оптимальной тактики лечения. Первоначальные знания о механизме ремоделирования базировались, в основном, на механических аспектах ремоделирования ЛЖ. В настоящее время все большее значение приобретают механизмы, связанные с активизацией процессов раннего ремоделирования полости ЛЖ и имеющие значение в определении тяжести течения ОИМ и его прогноза. К ним относятся активация симпатоадреналовой системы, тканевой и системной ренин-ангиотензиновой системы, наличие жизнеспособного миокарда и нарушений внутримиокардиального сокращения, активация локального и системного воспалительного ответа [16, 20, 21, 29].

В настоящее время выявлено, что большое влияние на динамику формирования некротического очага и последующей дилатации полости ЛЖ оказывает воспалительная реакция организма, сопутствующая процессу некроза миокарда. Воспалительный ответ при возникновении некроза обусловлен наличием погибших кардиомиоцитов и способствует замещению их соединительной тканью. Вместе с тем воспалительная реакция может усугублять ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда и способствовать распространению зоны некроза [23]. Выраженная активация нейтрофилов при ОИМ оказывает неблагоприятное влияние на функцию миокарда [7, 14]. Удаление нейтрофилов из крови или добавление субстанций, ингибирующих лейкоцитарную инфильтрацию, в исследованиях на животных способствует уменьшению размеров зоны инфаркта [6, 7].

В эксперименте было доказано прямое повреждающее действие на миокард другого маркера системного воспалительного процесса – С-реактивного белка (СРБ). Результаты исследований последних лет показали значение длительного повышения уровня СРБ в острый период инфаркта миокарда для развития и прогрессирования дилатации полости ЛЖ, дисфункции ЛЖ [8, 15, 23]. По современным данным, СРБ активирует систему комплемента, а конечным продуктом этого является комплекс, атакующий мембрану кардиомиоцитов (МАК) и вызывающий нарушение ее функции с изменением ионной проницаемости, повышение внутриклеточной концентрации кальция и гибель клеток [8].

Исследователи отмечают прямую зависимость выраженности постинфарктного ремоделирования и развития дисфункции ЛЖ от уровня цитокинов: интерлейкина-1b (ИЛ-1b), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли a (ФНО-a) [2, 12, 17]. В экспериментальных работах отмечали прямое негативное инотропное и кардиодепрессивное действие ИЛ-1b, ИЛ-6 и ФНО-a [20, 21]. Нейтрализация антителами ИЛ-8 и ФНО-a при водила к снижению массы некроза миокарда. Вместе с тем, изучение содержания и динамики провоспалительных цитокинов и их изменений у больных с ОИМ представляется актуальным и перспективным с позиции разработки новых подходов к лечению и профилактике сердечной недостаточности.

Целью работы было изучение взаимосвязи между содержанием в крови С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли a и развитием ранней дилатации полости левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда в первые 2 нед заболевания.

Материал и методы

Обследованы 129 больных c острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, поступивших в первые 6 ч от начала заболевания (в среднем через (3,5±0,2) ч). Диагноз ОИМ устанавливали на основании клинических, электрокардиографических и биохимических критериев согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ и Европейского общества кардиологов [24]. Всем больным проводили стандартную терапию с применением b-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антиагрегантов, антикоагулянтов, нитратов. Реваскуляризация миокарда (фибринолитическая терапия, ангиопластика и стентирование венечных артерий) проведена у 86 больных (66,7 %).

У всех больных оценивали параметры гемодинамики в первые и на десятые сутки ОИМ с помощью секторальной двухмерной эхокардиографии в режиме “Dual” (двойной) при лоцировании ЛЖ из верхушечной области сердца в четырехкамерной позиции с использованием эхокардиографа “Toshiba-SSH 40A” (Япония). Производили расчет конечно-систолического (КСИ) и конечно-диастолического (КДИ) индексов [10].

Концентрацию СРБ определяли иммуно-турбометрическим методом с использованием набора фирмы “Cormay” (Польша) на многофункциональном биохимическом анализаторе “Cobas Fara” (Австрия). По данной методике содержание СРБ в норме не превышает (2,5±0,4) мг/л.

Содержание ИЛ-6 и ФНО-a в сыворотке крови определяли с помощью набора реагентов “ProCon IL-6” и “ProCon TNF-b” (“Протеиновый контур”, Россия). Нормальный уровень ИЛ-6 в сыворотке крови у практически здоровых лиц составляет (7,5±2,1) пг/мл, ФНО-a – (34,3±6,3) пг/мл. Забор крови для определения СРБ, ИЛ-6 и ФНО-a проводили в первые 6 ч от развития ОИМ при поступлении больных в стационар.

Для оценки достоверности отличий между группами сравнения использовали t-критерий Стьюден та, парный критерий Уилкоксона, ранжированный тест Уилкоксона, тест Манна–Уитни, непараметрические коэффициенты корреляции и коэффициенты частичной корреляции с использованием статистической программы SPSS 11.0.

Результаты и их обсуждение

С целью выявления взаимосвязи уровня концентрации СРБ в динамике развития ОИМ с возможностью развития ранней постинфарктной дилатации (РПД) полости ЛЖ были обследованы 64 больных. В первые часы заболевания при ранней госпитализации больных зачастую отсутствовало повышение кардиоспецифических ферментов, что позволило рассматривать уровень СРБ в качестве стресс-маркера при повреждении миокарда. На второй неделе заболевания уровни СРБ уже отражают реакцию организма на некротическое поражение.

Согласно данным эхокардиографии были выделены две группы больных: 1-ю группу составили 44 пациента, у которых не отмечено развития РПД (увеличение КДИ на десятые сутки не более 10 %), 2-ю – 20 пациентов, у которых выявлена РПД (увеличение КДИ на десятые сутки более 10 %). Группы пациентов не отличались по основным клиническим показателям (табл. 1).

Таблица 1 Клинические характеристики пациентов с острым инфарктом миокарда

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми у больных 1-й группы (P<0,05). То же в табл. 2.

По данным, полученным при определении концентрации СРБ в первые часы ОИМ, достоверных различий между группами не выявлено.

При этом в динамике наблюдения у больных обеих групп отмечено снижение уровня СРБ к де сятым суткам заболевания. Во 2-й группе больных повышенная концентрация СРБ в периферической крови снижается в меньшей степени, чем у больных 1-й группы. Так, снижение СРБ на десятые суткам ОИМ в 1-й группе составляет 69,3 %, тогда как во 2-й группе – 47,6 % (P<0,05). Имеющиеся данные о цитотоксическом эффекте СРБ через активацию системы комплемента с созданием МАК, ведущего к изменению ионной проницаемости мембраны, повышению внутриклеточной концентрации кальция и гибели кардиомиоцита, подтверждают возможность влияния высокой концентрации СРБ на процесс ремоделирования при ОИМ [8, 15, 23].

В первые сутки ОИМ у больных обеих групп отмечено достоверное повышение уровня ФНО-a по сравнению с нормой (табл. 2). В дальнейшем у больных 2-й группы сохранялись высокие средние величины уровня цитокинов при очень большом разбросе отдельных величин. Это привело к снижению степени достоверности различий (P<0,1) уровня ФНО-a на десятые сутки ОИМ (согласно U-критерию Уилкоксона для выборок с ненормальным законом распределения). Уровень ИЛ-6 в исследуемых группах достоверно не отличался ни в первые сутки ОИМ, ни при дальнейшем исследовании, что подтверждает данные литературы об отсутствии его прогностического значения в снижении функции миокарда и развитии дилатации полости ЛЖ при ОИМ [19].

Таблица 2 Содержание провоспалительных цитокинов, С-реактивного белка у больных с острым инфарктом миокарда

В дальнейшем в той же выборке, состоящей из 64 больных, были исследованы корреляционные связи между увеличением КДИ и уровнем цитокинов в течение первых десяти дней ОИМ (табл. 3).

Таблица 3 Корреляционная связь между уровнями ИЛ-6, ФНО-a, СРБ и увеличением КДИ на десятые сутки острого инфаркта миокарда

Примечание. * – коэффициент частичной корреляции с учетом наличия гипертонической болезни, ИБС в анамнезе, исходной фракции выброса и времени от начала симптомов заболевания.

В результате проведенного исследования выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ФНО-a на десятые сутки ОИМ и увеличением КДИ в динамике заболевания. Это согласуется с данными литературы о значении ФНО-a в формировании синдрома сердечной недостаточности и в оценке ее выраженности [13]. При этом не обнаружено взаимосвязи между уровнем ИЛ-6 и увеличением объема полости ЛЖ в течение первых десяти дней заболевания.

Учитывая полученные данные, в этой же выборке из 64 больных с ОИМ был проведен поиск величины уровня ФНО-a в первые сутки заболевания, который обладал бы наибольшей диагностической значимостью в развитии РПД. Результаты поиска представлены на рисунке.

Рисунок. Диагностические возможности уровня ФНО-a в первые 6 ч острого инфаркта миокарда как прогностического критерия формирования ранней постинфарктной дилатации полости левого желудочка.

Путем пошагового анализа диагностических возможностей граничного уровня ФНО-a в диапазоне двух стандартных отклонений от среднего арифметического в выборке было выявлено, что величина данного показателя, превышающая 31 пг/мл, имеет чувствительность 86 %, специфичность 48 %, позитивную и негативную прогностическую ценность соответственно 46 и 87 % в выявлении больных с ОИМ, у которых на десятые сутки ОИМ развивалась дилатация полости ЛЖ сердца.

Таким образом, только провоспалительный цитокин ФНО-a имеет диагностическое значение для определения группы риска развития РПД у больных с ОИМ. Исходный уровень СРБ и ИЛ-6 не имеет связи с дальнейшим течением процесса ремоделирования полости ЛЖ. Диагностические возможности определения исходного уровня ФНО-a ограничены его низкой специфичностью – 48 %. Вместе с тем, менее выраженное снижение исходно повышенной концентрации СРБ и высокий уровень ФНО-a ассоциируются с развитием дилатации полости ЛЖ на второй неделе заболевания, что может служить свидетельством их возможного участия в процессе ремоделирования вследствие реализации их кардиотоксического эффекта [9]. Отсутствие прогностического значения исходных уровней СРБ и ИЛ-6 можно объяснить большим влиянием на течение заболевания проводимыми в дальнейшем вмешательствами и методами лечения [11]. Так, в многочисленных исследованиях доказано ограничение зоны некроза и предотвращение дилатации полости ЛЖ методами реваску ляризации миокарда (а в данном исследовании у 66,7 % больных были проведены фибринолитическая терапия или первичное интервенционное вмешательство), применением b-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, мембранопротекторов, нитропрепаратов, адекватной антикоагулянтной терапии [1, 3, 4, 22, 27, 28]. Модификация факторов риска при своевременном вмешательстве, по-видимому, ведет к изменению течения заболевания, и только при неэффективности проводимой терапии сохраняются повышенные уровни СРБ и ФНО-a, что и регистрируют у больных с дилатацией полости ЛЖ.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что при проведении своевременной и адекватной терапии у больных с ОИМ уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6 не имеют прогностического значения для выделения группы риска развития РПД. Величина ФНО-a, превышающая 31 пг/мл, обладает чувствительностью 86 %, специфичностью 48 %, позитивной и негативной прогностической ценностью соответственно 46 и 87 % в выявлении больных с ОИМ и высоким риском развития РПД. Высокие уровни СРБ и ФНО-a, сохраняющиеся на второй неделе заболевания, отмечают в группе больных, у которых развивается РПД полости ЛЖ. Это свидетельствует о длительной активации провоспалительного ответа у больных с ОИМ, что, по-видимому, имеет значение для развития дилатации полости ЛЖ и является неблагоприятным фактором прогноза течения постинфарктного периода.

Литература

1. Belenkie I., Knudtson M.L., Roth D.L. et al. Relation between flow grade after thrombolytic therapy and the effect of angioplasty on left ventricular function: a prospective randomized trial // Amer. Heart J. – 1991. – Vol. 121. – P. 407-416.
2. Bozcurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1382-1391.
3. Braunwald E. Myocardial reperfusion limitation of infarct size, reduction of left ventricular dysfunction and improved survival. Should the paradigm be expanded? // Circulation. – 1989. – Vol. 79. – P. 441-444.
4. Dargie H.J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 1385-1390.
5. De Kam P.J., Nicolosi G.L., Voors A.A. et al. Prediction of 6 months left ventricular dilatation after myocardial infarction in relation to cardiac morbidity and mortality: Application of a new dilatation model to GISSI-3 data // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 536-542.
6. Dinerman J.L., Mehta J., Saldeen T.G. et al. Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1990. – Vol. 15, № 7. – P. 1559-1563.
7. Engler R.L., Dahlgren M.D., Morris D.D. et al. Role of leukocytes in responce to acute myocardial ischemia and reflow in dogs // Amer. J. Physiology. – 1986. – Vol. 251, № 2, pt 2. – P. 314-323.
8. Griselli M., Herbert J., Hutchinson W.L. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction // J. Exp. Med. – 1999. – Vol. 190, № 12. – P. 1733-1740.
9. Hirschl M.M., Gwechenberger M., Binder T. et al. Assessment of myocardial injury by serum tumor necrosis factor-a measurements in acute myocardial infarction // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 92. – P. 748.
10. King D.L., Jaffe C., Schmiolt В. Left ventricular volume determination by cross sectional cardiac ultrasonography // Radiology. – 1972. – Vol. 104. – P. 201-209.
11. Kohzou U., Masahiro N., Yuji O. et al. High-sensitivity C-reactive protein and left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction // Heart and Vessels. – 2003. – Vol. 18. – P. 67-74.
12. Kosmala W., Spring A. Plasma levels of tumor necrosis factor-б and interleukin-6 in patients with acute myocardial infarction: relation to the presence of myocardial stunning // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21 (Suppl.). – P. 665.
13. Kpadia S. Cytokines and heart failure // Cardiol. Rev. – 1999. – Vol. 7. – P. 196-206.
14. Kuzuya T., Fuji H., Hoshida S. et al. Neutrophil-induced myocardial cell damage and active oxigen metabolites // Jpn. Circ. J. – 1991. – Vol. 55, № 11. – P. 1127-1131.
15. Nikfardjam M., Mullner M., Schreiberg W. et al. The association between C-reactive protein on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction // J. Intern. Med. – 2000. – Vol. 247, № 3. – P. 341-345.
16.  Opie L.H. Cardiac metabolism-emergence, decline and resurgence. Part I // Cardiovasc. Res. – 1992. – Vol. 26. – P. 721-733.
17. Pagani F.D., Baker L.S., Hisc C. et al. Left ventricular systolic and diastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-a in conscious dogs // J. Clin. Invest. – 1992. – Vol. 90. – P. 389-398.
18. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction, experimental observations and clinical implications // Circulation. – 1990. – Vol. 81. – P. 1161-1172.
19. Puhakka M., Magga J., Hietacorpi S. Interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha in relation to myocardial infarct size and collagen formation // J. Cardiac Failure. – 2003. – Vol. 9, № 4. – P. 205-209.
20. Sutton J.M.St., Scott C.N. A prediction rule for left ventricular dilatation post-MI? // Eur. Heart J. – 2002. – Vol. 23. – P. 509-511.
21. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling // Physiol. Rev. – 1999. – Vol. 79. – P. 215-262.
22. The EMIP-FR Group. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1537-1546.
23. Tommasi S., Carluccio E., Bentivoglio M. et al. C-reactive protein as a marker for cardiac ischemic events in the year after a first, uncomplicated myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83, № 12. – P. 1595-1599.
24. Van de Werf F., Ardissino D., Betriu A. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 28-66.
25. Visser C.A., Delemarre B.J., Peels K. Left ventricular remodeling following anterior wall myocardial infarction // Amer. J. Cardiology. – 1992. – Vol. 6. – P. 127-133.
26. White H.D., Norris R.M., Brown M.A. et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction // Circulation. – 1987. – Vol. 75. – P. 44-51.
27. Wierzchowiecki M., Poprawski K., Krzys T. et al. Left ventricular dysfunction and dilatation after myocardial infarction. Effects of captopril treatment // Kardiol. Pol. – 2000. – Vol. 53. – P. 202-207.
28. Willenheimer R. Postinfarction myocardial remodeling: current treatment // Heart and Metabolism. – 2001. – Vol. 13. – P. 21-27.
29. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Natl. Acad. S. – 1996. – Vol. 93. – P. 156-160.

The interrelationship of proinflammatory cytokines, C-reactive protein and development of early left ventricular dilatation following myocardial infarction

A.N. Parkhomenko, O.I. Irkin, T.I. Gavrilenko, O.S. Gurjeva, G.V. Ponomariova

There are few available data about impact of activation of the inflammatory response on left ventricular dysfunction and dilatation following myocardial infarction. To assess the relationship between serum C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6) and tumor-necrotic factor alpha (TNF-a) levels and early left-ventricular dilatation (ELVD) we have examined 129 consecutive patients admitted for ST-segment elevation acute coronary syndromes. Clinical characteristics, echocardiographic data and serum CRP, IL-6 and TNF-a levels of representative subset of patients with and without dilatation were examined on the 1st and 10th day after the symptoms onset. There were no differences in CRP and IL-6 levels between the study groups at baseline. Patients without early left ventricular dilatation (ELVD) had greater decline in CPR, compared with those with ELVD (69,3 % vs. 47,6 %, P<0,05). Baseline serum TNF-a levels were higher in patients with ELVD (79,0 vs. 41,9, P<0,05). Increase in LV end-diastolic volume was positively associated with TNF and CRP levels, after accounting for the history of hypertension, ischemic heart disease, ejection fraction on the baseline and time from symptoms onset (r=0,33 and r=0,31 respectively, P<0,05). CRP and IL-6 levels at admission could not be used for the assessment of risk of development of ELVD. If used for detection of ELVD, TNF-a (serum TNF-a above 31 pg/ml) has sensitivity of 86 %, specificity of 48 %, positive and negative predictive values of 46 % and 87 %, respectively. Risk factors modification and further advances in treatment modalities may have potential impact on the inflammatory response and the progression of the early postinfarction dilatation.