Ключові слова: гіпертонічна хвороба, артеріальні судини, гіпертрофія, пружно-еластичні властивості, сполучна тканина, метаболізм

На сьогодні чітко визначено, що розвиток гіпертонічної хвороби (ГХ) супроводжується структурно-функціональною перебудовою серцево-судинної системи, що охоплює як міокард, так і різні сегменти судинного русла. При цьому, якщо процеси ремоделювання міокарда та формування гіпертензивного серця у пацієнтів з ГХ достатньо вивчені, то кількість робіт, присвячених вивченню структурно-функціональних змін в артеріальних судинах, обмежена, а їх зміст переважно полягає у вивченні процесів ремоделювання в артеріях резистивного типу. Зокрема, на даний момент встановлено, що при артеріальній гіпертензії (АГ) відбувається потовщення стінки артерій та збільшення співвідношення між товщиною внутрішньої і середньої оболонки стінки судин та внутрішнім діаметром артерій дрібного калібру й артеріол [10].

На жаль, тривалий час серед дослідників панувала думка, що артерії еластичного типу відіграють у патогенезі ГХ другорядну роль, а наші знання про процеси, що відбуваються в артеріях еластичного типу при АГ, обмежувалися лише уявленням про те, що розвиток АГ супроводжується прискореним старінням цих артеріальних судин [5]. У той же час, структурно-функціональні зміни великих артерій еластичного типу здатні впливати не тільки на подальше прогресування АГ, яка вже сформована, а й на розвиток таких серцево-судинних ускладнень АГ, як інфаркт міокарда, інсульт, серцева недостатність та ін. [8].

На процес структурної перебудови артеріальних судин впливають численні фактори, серед яких головна роль належить зміні місцевих гемодинамічних умов, які визначають баланс біомеханічних сил, що впливають на стінку артерії [14], а також гуморальним факторам, що зумовлюють кількісні та якісні зміни клітинного складу та компонентів міжклітинної речовини сполучної тканини стінки артерії [12].

На сьогодні немає чітких даних про те, як впливають зміни складу сполучнотканинних елементів стінки судини та метаболізму сполучної тканини на процеси структурно-функціональної перебудови артеріальних судин при ГХ.

Мета дослідження – вивчити метаболізм сполучної тканини та роль його порушень у ремоделюванні артеріальних судин у пацієнтів з гіпертонічною хворобою.

Матеріал і методи

Обстежено 86 пацієнтів (46 жінок та 40 чоловіків) з ГХ I–II стадії з підвищенням артеріального тиску (АТ) 1–3-го ступеня, віком 36–67 років (у середньому (56,8±2,4) року), а також 30 практично здорових осіб, які за віком та статтю не відрізнялися від пацієнтів з ГХ (контрольна група). У дослідження не включали пацієнтів з клінічно вираженою супутньою патологією, до якої відносили хронічні запальні захворювання, системні захворювання сполучної тканини, дегенеративні ураження опорно-рухового апарату, а також інші захворювання, перебіг яких супроводжується зміною параметрів метаболізму сполучної тканини або структурно-функціонального стану артеріальних судин. Усі обстежені висловили інформовану згоду на участь у дослідженні.

Для дослідження ремоделювання артеріальних судин еластичного типу при ГХ нами була обрана аорта, оскільки ця артеріальна судина не тільки є типовим представником артерій еластичного типу, не тільки доступна для дослідження, а й відіграє найважливішу роль у стані всієї серцево-судинної системи. Для дослідження морфологічних параметрів аорти у 77 пацієнтів з ГХ та у 20 осіб контрольної групи проводили магніторезонансну томографію на апараті “Magnaview” (“Instrumentarium”, Фінляндія) з напруженістю магнітного поля 0,04 Тс, діаметром індукованої котушки 60 см. Товщина зрізу становила 10 мм, відстань між центрами зрізів – 10 мм. Методами часткового насичення отримували “Т1” та “середньозважені” зображення при імпульсній послідовності з тривалістю ехосигналу 20–40 мс та інтервалами між серіями імпульсів 400–800 мс. Дослідження проводили у фронтальній і аксіальній площинах при кількості зрізів у серії від 6 до 11. Реєстрацію зображення здійснювали на матриці 256ґ256 пікселів, використовуючи 2–3 усереднення. На підставі отриманих зображень визначали такі параметри: зовнішній (Д_з), внутрішній діаметр (Д_в) на рівні висхідного відділу аорти, товщину стінки аорти (Н_ао) – (Д_з - Д_в)/2; масу аортального сегмента (М_ао) за оригінальним методом (Спосіб визначення маси судинного сегмента / С.М. Поливода, О.О. Черепок, Р.О. Сичов. Патент 50439 А Україна МПК 7 A61B8/00 A61B5/00 (Україна). – №2002010269. – Заяв. 10.01.2002; Опубл. 15.10.2002 // Бюл. №10).

Одним із проявів ремоделювання стінки артерії є зміна її пружно-еластичних властивостей, а параметрами, що характеризують останні, є розтягуваність артеріальної судини та жорсткість її стінки. Для оцінки пружно-еластичних властивостей аорти всім обстеженим була проведена доплерографія загальної сонної та стегнової артерій з гомолатерального боку на апараті “Minidop I” (Німеччина) із синхронним записом доплерографічної кривої та ЕКГ у II стандартному відведенні з подальшим визначенням швидкості розповсюдження пульсової хвилі (ШРПХ) по аорті за методикою [10], а також розрахунком коефіцієнта жорсткості аорти (К_ж) оригінальним методом (Спосіб визначення жорсткості артеріальної судини / С.М. Поливода, Р.О. Сичов, О.О. Черепок, Р.Л. Кулинич. Патент 51444 А Україна МПК 7 А61В5/00 А61В8/00 (Україна). – №2002042604. – Заяв. 02.04. 2002; Опубл. 15.11.2002 // Бюл. №11).

Для оцінки метаболізму сполучної тканини вивчали вміст у сироватці крові різних фракцій оксипроліну – основної амінокислоти, що міститься в колагені. Визначали вміст вільного (ОПв) та пептидзв’язаного оксипроліну (ОПпз) у сироватці крові за методом П.Н. Шараєва [3].

Відомо, що синтез колагену I типу здійснюється у вигляді проколагену, що містить додаткові амінокислотні послідовності з N- та C-кінця пропептиду. Після секреції проколагену в міжклітинний простір відбувається його дозрівання шля хом відщеплення пропептидів від молекули колагену під дією специфічних ендопептидаз, у результаті чого формуються N- та С-кінцеві пропептиди проколагену I типу (С-КППІ), що надходять у циркулюючу кров. При цьому кількість новоутворених молекул С-КППІ точно відображає кількість синтезованого колагену, а вміст у сироватці крові С-КППІ може служити адекватним маркером активності синтезу колагену I типу [11]. Вміст С-КППІ в сироватці крові визначали імуноферментним методом за допомогою набору “Metra CICP” (“Quidel”, США) відповідно до інструкції. З огляду на те, що елімінація С-КППІ здійснюється через печінку, у дослідження не включали пацієнтів із захворюваннями печінки або жовчовивідних шляхів.

Одним з методів оцінки стану метаболізму сполучної тканини є визначення антитіл до структурних компонентів стінки судини. У нормі в сироватці крові існує певний рівень циркулюючих антитіл до еластину (ЦАе), що беруть участь у процесах його деградації. Так, якщо в результаті патологічного процесу в стінках артерій відбувається оголення антигенних детермінант еластину, вміст ЦАе в сироватці крові зменшується, що пов’язано з активним їх споживанням, фіксацією у стінці судини та підвищенням активності процесів деградації еластину [1]. Рівень ЦАе визначали методом споживання аутокомплементу за методикою Ю.В. Івановського [1].

Для оцінки активності процесів синтезу структурних протеогліканів визначали вміст загальних (ЗГАГ) та сульфатованих глікозаміногліканів (СГАГ) у сечі за методикою [4].

Результати дослідження представлені у вигляді: вибіркове середнє значення ± стандартна помилка середнього значення. При перевірці статистичних гіпотез нульову гіпотезу відкидали при рівні значущості менше 0,05. Достовірність різниці між середніми величинами оцінювали за допомогою однофакторного дисперсійного аналізу, порівнюючи отриману величину F-критерію з критичною для даного числа ступенів свободи. Для оцінки ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак використовували коефіцієнт рангової кореляції Спірмена. Для побудови функціональної залежності між числовими змінними використовували процедуру множинного регресійного аналізу з покроковим виключенням незначущих змінних з регресійної моделі. Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакета прикладних програм Statistica for Windows 5.1 (StatSoft, Inc.).

Результати та їх обговорення

Результати магніторезонансної терапії продемонстрували, що у пацієнтів з ГХ величини Д_в, Д_з і Нао були вище відповідно на 11,07; 15,19 та 38,08 %, ніж в осіб контрольної групи (табл. 1). Таким чином, структурна перебудова великих артерій еластичного типу при ГХ характеризується їхньою дилатацією, що супроводжується потовщенням стінки артерії. Ще більш наглядно демонструє вираженість процесів гіпертрофії в стінці аорти у пацієнтів з ГХ збільшення М_ао на 69,66 % порівняно з цим показником в осіб контрольної групи.

Таблиця 1 Результати обстеження пацієнтів з гіпертонічною хворобою та осіб контрольної групи

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими у контрольній групі (P<0,05). САТ – систолічний артеріальний тиск; ДАТ – діастолічний артеріальний тиск.

Крім зміни морфологічних характеристик аорти при ГХ, виявлено також істотне порушення пружно-еластичних властивостей стінки артерії, що характеризувалося збільшенням ШРПХ по аорті на 70,19 % та К_ж аорти на 44,50 % порівняно з такими в контролі, що свідчить про суттєве збільшення жорсткості аорти.

При вивченні особливостей метаболізму сполучної тканини відзначено, що у пацієнтів з ГХ вміст ОПпз у сироватці крові був достовірно вищим на 31,42 % при рівні ОПв, що не відрізнявся від такого у практично здорових осіб, вміст С-КППІ був достовірно більшим на 24,29 %, ЦАе – достовірно нижчим на 33,22 %, вміст у сечі ЗГАГ був достовірно вищим на 40,19 %, СГАГ – на 70,55 %. Отримані дані свідчать про те, що у пацієнтів з ГХ спостерігали активацію синтезу колагену та структурних протеогліканів, а також посилення процесів деградації еластину, що супроводжується посиленим споживанням ЦАе. На підставі того, що вміст у плазмі крові з ГХ ОПв у пацієнтів вірогідно не відрізнявся від аналогічного показника в контрольній групі, можна зробити висновок про відсутність порушення процесів деградації колагену у пацієнтів з ГХ. З огляду на те, що в дослідження були включені пацієнти без патології, що могла б вплинути на показники метаболізму сполучної тканини, отримані нами результати свідчать про порушення процесів метаболізму сполучної тканини саме в серцево-судинній системі.

Для оцінки значущості порушень метаболізму сполучної тканини, а також ролі інших факторів у процесах ремоделювання великих артерій еластичного типу у пацієнтів з ГХ нами був проведений множинний регресійний аналіз методом покрокового виключення зі статистичної моделі незначущих факторів (табл. 2). Як показник, що характеризує ступінь впливу незалежної змінної на залежну, наведена величина b-коефіцієнта при незалежній змінній у підсумковому регресійному рівнянні. За лежні та незалежні змінні визначали на підставі результатів проведеного попередньо кореляційного аналізу. При оцінці впливу різних факторів на морфологічні параметри артерій еластичного типу як залежну змінну було взято величину М_ао, а при оцінці впливу факторів на пружно-еластичні властивості артерій еластичного типу – К_ж; в обох випадках як незалежні змінні у регресійну модель були включені: рівень САТ, ДАТ, середнього артеріального тиску та ПАТ, вік пацієнтів, рівень С-КППІ, ОПпз, ЦАе в сироватці крові, вміст у сечі СГАГ. Отримана нами регресійна модель з достатнім ступенем точності відображала взаємозв’язок між зазначеними вище змінними.

Таблиця 2 Результати множинного покрокового регресійного аналізу впливу різних факторів на параметри ремоделювання артерій еластичного типу

Примітка: ПАТ – пульсовий артеріальний тиск.

Факторами, що статистично значуще впливали на М_ао, за результатами регресійного аналізу, були величини САТ та ПАТ, рівні ОПпз та С-КППІ в сироватці крові, а також вміст у сечі СГАГ, причому ступінь впливу гемодинамічного фактора (САТ та ПАТ) трохи перевищував ступінь впливу параметрів, що характеризують метаболізм сполучної тканини.

Результати регресійного аналізу також продемонстрували, що факторами, які статистично значуще впливають на величину К_ж аорти, є вік пацієнтів, рівень ОПпз та ЦАе в сироватці крові. При цьому, на К_ж значно впливали вік пацієнтів, рівень С-КППІ та рівень ОПпз, тоді як вплив рівня ЦАе на жорсткість аорти був менш виражений. Слід зазначити, що вік пацієнтів та показники, що характеризують метаболізм сполучної тканини, були незалежними факторами, що визначають процеси ремоделювання великих артеріальних судин. При порівняльній оцінці впливу різних факторів на процеси структурно-функціональної перебудови великих артерій виявили також цікавий феномен: незважаючи на те, що фактори, які достовірно впливають на масу аортального сегмента й жорсткість аорти, та ступінь їхнього впливу відрізнялися, загальними значущими факторами для обох параметрів були показники метаболізму колагену – вміст ОПпз та С-КППI в сироватці крові, причому ступінь їхнього впливу на М_ао та К_ж аорти був подібний.

Підсумовуючи аналіз результатів проведеного дослідження, необхідно відзначити, що у пацієнтів з ГХ розвиток патологічного процесу супроводжується структурно-функціональною перебудовою (ремоделюванням) великих артерій еластичного типу, що характеризується їхньою дилатацією, збільшенням товщини стінки артерії та її жорсткості. Зазначені зміни супроводжуються також істотним порушенням метаболізму сполучної тканини, що характеризується збільшенням активності процесів синтезу колагену та структурних протеогліканів, а також процесів деградації еластину. При цьому порушення метаболізму сполучної тканини є незалежним чинником, що визначає процес ремоделювання великих артерій еластичного типу при ГХ.

Виявлені нами зміни структури та функціонального стану великих артерій у пацієнтів з ГХ узгоджуються з цілим рядом проведених раніше досліджень; однак, якщо зміни морфології великих артерій досліджені переважно на експериментальних моделях АГ у тварин [13], то дані, що підтверджують підвищення жорсткості (чи зменшення розтягуваності) великих артерій еластичного типу при АГ, були отримані при обстеженні пацієнтів з ГХ [2, 5].

Порушення метаболізму колагену при АГ було встановлено в ряді експериментальних досліджень на щурах лінії SHR, у яких була виявлена патологічна активація синтезу колагену I типу в серцево-судинній системі, при тому, що порушень про цесів розпаду колагену не було зареєстровано [6]. У нашому дослідженні було встановлено не тільки підвищення активності синтезу колагену у пацієнтів з ГХ, а й підвищення активності процесів деградації еластину. Цей факт має суттєве значення для структурно-функціонального стану великих артерій еластичного типу, оскільки еластин є, з одного боку, головним компонентом, що забезпечує розтягуваність стінки артерії , а з другого боку – одним з найбільш інертних білків організму людини, що практично не піддається метаболізму. Активація його деградації на тлі активації синтезу колагену призводить, врешті-решт, до збільшення відносного вмісту колагену та зменшення відносного вмісту еластину в стінці артерії, що підтверджується експериментальними дослідженнями на щурах лінії SHR (R. Bashey, Abstr., 1986).

Непрямі дані, що свідчать про взаємозв’язок між структурно-функціональною перебудовою серцево-судинної системи, зокрема гіпертрофією міокарда, і порушенням метаболізму сполучної тканини, були отримані J. Diez та співавторами [7], які встановили, що у пацієнтів з ГХ спостерігали достовірне збільшення вмісту С-КППІ в сироватці крові, а також реєстрували позитивний кореляційний взаємозв’язок між С-КППІ та індексом маси міокарда лівого шлуночка (r=0,3277). Таким чином, у результаті нашого дослідження було виявлено достовірний вплив підвищення синтезу колагену та деградації еластину на ремоделювання артеріальних судин при ГХ, все це доповнює дані про роль порушень метаболізму сполучної тканини в ремоделюванні серцево-судинної системи при ГХ.

Висновки

1. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою порушується структурно-функціональний стан артерій еластичного типу, що характеризується їх дилатацією, потовщенням стінки артерії та порушенням пружно-еластичних властивостей у вигляді підвищення жорсткості стінки артерії .
2. Метаболізм сполучної тканини у пацієнтів з гіпертонічною хворобою характеризується підвищенням активності синтезу колагену, структурних протеогліканів та деградації еластину.
3. Основними факторами, що впливають на структурні параметри великих артерій еластичного типу у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, є рівень систолічного, пульсового артеріального тиску та метаболізм колагену, а на функціональні параметри великих артерій еластичного типу впливають вік пацієнтів та зміна метаболізму сполучної тканини.
4. Порушення метаболізму сполучної тканини є незалежним чинником, що визначає процеси ремоделювання великих артерій еластичного типу у пацієнтів з гіпертонічною хворобою.

1. Ивановский Ю.В. Количественное определение циркулирующих противососудистых антител при атеросклерозе методом потребления аутокомплемента // Бюлл. эксперимент. биологии и медицины. – 1980. – № 12. – С. 690-692.
2. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А., Трофименко В.В. Изменение эластических свойств артериальных сосудов у больных гипертонической болезнью // Врачеб. дело. – 2001. – № 1. – С. 139-140.
3. Шараев П.Н. Метод определения свободного и протеинсвязанного оксипролина в сыворотке крови // Лаб. дело. – 1981. – № 5. – С. 284-285.
4. Шараев Н.П., Пишков В.Н., Соловьева Н.И. и др. Метод определения гликозаминогликанов в биологических жидкостях // Лаб. дело. – 1987. – № 5. – С. 330-332.
5. Benetos A., Laurent S., Asmar R.G., Lacolley P. Large artery stiffness in hypertension // J. Hypertension. – 1997. – Vol. 15 (Suppl. 2). – P. 89-97.
6. Bing O.H.L., Ngo H.Q., Humphries D.E. et al. Localization of a1(I) collagen mRNA in myocardium from the spontaneously hyper tensive rat during the transition from compensated hypertrophy to failure // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1997. – Vol. 29. – P. 2335-2344.
7. Diez J., Laviades C., Mayor G. et al. Increased serum concentrations of procollagen peptides in essential hypertension: relation to cardiac alterations // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 1450-1456.
8. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients // Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – P. 1236-1241.
9. Lehmann E.D., Gosling R.G., Fatemi-Langroudi B., Taylor M.G. Non-invasive Doppler ultrasound technique for the in vivo assessment of aortic compliance // J. Biomed. Eng. – 1992. – Vol. 14. – P. 250-256.
10. Mulvany M.M., Aalkjaer C. Structure and function of small arteries // Physiol. Rev. – 1990. – Vol. 70. – P. 921-961.
11. Schuppan D. Connective tissue polypeptides in serum as parameters to monitor antifibrotic treatment in hepatic fibrogenesis // J. Hepatology. – 1991. – Vol. 13 (Suppl. 3). – P. 17-25.
12. Schwartz S.M., Heimark R.L., Majesky M.W. Developmental mechanisms underlying pathology of arteries // Physiol. Rev. – 1990. – Vol. 70. – P. 1177-1209.
13. Sumitani M., Cabral A.M., Michelini L.C., Krieger E.M. In vivo adaptive responses of the aorta to hypertension and aging // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiology. – 1997. – Vol. 273. – P. 96-103.
14. Tozzi C.A., Poiani G.J., Harangozo A.M. et al. Pressure-induced connective tissue synthesis in pulmonary artery segments is dependent on intact endothelium // J. Clin. Invest. – 1989. – Vol. 84. – P. 1005-1012.

S.M. Polyvoda, O.O. Cherepok, R.O. Sychov

The aim of the study was to assess the role of connective tissue metabolism violation in elastic arteries remodeling in patients with essential hypertension. 86 hypertensive patients and 30 practically healthy persons were examined. Morphological parameters of aorta were assessed with magnetic resonance imaging method and external (De), internal (Di) diameter, wall thickness (Hao) of ascending aorta and the mass of aortic segment (Mao) were determined. Ultrasonic Dopplerography with determining of aorta pulse wave velocity (PWV) and stiffness coefficient (Ks) has been carried out for the assessment of aortic viscoelastic properties. Connective tissue metabolism was assessed by the serum level of free (OPf) and peptide-bounded (OPpb) oxyproline, C-terminal propeptids of procollagen type I (CICP) and circulating antibodies to elastin (CAe), as well as the urine content of total (TGAG) and sulfated glycosaminoglycans (SGAG). De, Di, Hao, Mao, PWV and Ks were significantly increased in hypertensive patients and characterized the dilatation of aorta and thickening and stiffening of its wall. Statistically significant elevation of OPpb, CICP, TGAG, SGAG and decreasing of CAe, which characterized activation of collagen and proteoglycans synthesis and elastin degradation, were established in patients with hypertension. The multiple regression analysis shows the role of connective tissue metabolism violation as a significant and independent factor determining elastic arteries remodeling in patients with hypertension.