Ключевые слова: сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, цитокины

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [10]. Как свидетельствуют исследования последнего десятилетия, в патофизиологии и ИБС, и ХСН важную роль играет иммуновоспалительная активация, опосредованная провоспалительными цитокинами [9, 20].

В ряде исследований, в том числе и многоцентровых (SOLVD, VEST), продемонстрирована тесная связь между повышением активности провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (фактора некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкина(ИЛ)-6 и тяжестью ХСН ишемической и неишемической этиологии. Повышенные уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6), растворимых рецепторов ФНО-a являются предикторами возникновения смерти у больных c прогрессирующей ХСН [3, 5, 14, 18, 20]. Предполагают, что иммуновоспалительная активация, обусловленная ХСН, способствует прогрессированию атеросклероза [15]. С другой стороны, получены убедительные данные о том, что воспалительные медиаторы (цитокины, растворимые молекулы адгезии, С-реактивный белок) являются маркерами атеросклеротического риска, риска развития острых коронарных событий как у больных с ИБС, так и у здоровых лиц [2, 9]. Системную воспалительную активацию, проявляющуюся гиперпродукцией цитокинов, рассматривают как важный фактор дестабилизации течения ИБС [7, 21]. В связи с этим особый интерес представляет вопрос о соотношении воспалительной активации и тяжести ХСН у больных с ИБС, а также в какой степени повышение продукции воспалительных медиаторов при ИБС обусловлено атеросклеротическим процессом.

Цель работы – исследование уровней про- и противовоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли a, интерлейкина-1b, интерлейкина-6 и интерлейкина-4) у больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от тяжести сердечной недостаточности.

Материал и методы

Обследованы 69 больных с ИБС и ХСН I–IV функционального класса (ФК) (по критериям NYHA) в возрасте 43–75 лет. У всех больных диагностирована стабильная стенокардия. Больные были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли 38 пациентов с ХСН I–II ФК, во 2-ю – 31 больной с ХСН III–IV ФК. Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе отмечен у 24 пациентов 1-й группы и у 18 больных – 2-й группы. В исследование не включали пациентов с недавними (до 10 дней) эпизодами острой сердечной недостаточности, острым коронарным синдромом, воспалительными заболеваниями. Контрольную группу составили 17 практически здоровых лиц. Уровень цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-4) в сыворотке крови исследовали с помощью иммуноферментных тест-систем фирмы “ProCon” (Россия). В комплекс инструментальных методов входили рентгентелевизионное исследование органов грудной клетки с выявлением признаков венозного застоя в легких, эхокардиография, велоэргометрия, тест с 6-минутной ходьбой. Статистический анализ проводили с использованием программы статистической обработки данных Statistika (StatSoft Inc, США).

Результаты и их обсуждение

У больных с ИБС по сравнению с лицами контрольной группы наблюдали изменения активности ФНО-a в сыворотке крови: достоверное повышение его уровней в 1-й группе (Р<0,01) и дальнейший существенный прирост этого показателя во 2-й группе (Р<0,001) (табл. 1). При этом концентрации ФНО-a в сыворотке крови больных 2-й группы значимо превышали таковые не только в контрольной, но и в 1-й группе (Р<0,05).

Таблица 1 Уровни цитокинов в сыворотке крови больных с ИБС в зависимости от тяжести ХСН

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в группе контроля; ° – у больных 1-й группы (Р<0,05–0,001).

Уровни ИЛ-1b у больных обеих групп были выше, чем в группе контроля (Р<0,05–0,01), у больных 1-й и 2-й групп эти показатели различались недостоверно.

Характер изменений активности ИЛ-6 в сыворотке крови существенно отличался от динамики ФНО-a и ИЛ-1b. Наиболее высокий уровень ИЛ-6 выявлен в 1-й группе, но различия в его содержании у больных 1-й группы по сравнению с контрольной и со 2-й группой не были достоверными. У больных 2-й группы концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови практически не отличалась от таковой в контрольной.

Степень увеличения активности противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в группах больных была аналогична нарастанию уровней ФНО-a: концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови достоверно повышалась у больных 1-й группы (Р<0,05, по отношению к контролю); у больных 2-й группы активность ИЛ-4 была достоверно выше по сравнению с таковой и в контрольной (Р<0,001), и во 2-й группах (Р<0,01).

При корреляционном анализе у больных 1-й группы установлена положительная корреляция между уровнями провоспалительного ИЛ-1b и противовоспалительным ИЛ-4 (r=0,53, Р<0,01). У больных 2-й группы выявленные взаимосвязи существенно отличались. Во-первых, выявлена положительная корреляционная связь между концентрацией ФНО-a и уровнем ИЛ-1b (r=0,51, Р<0,05). Во-вторых, уровни обоих этих цитокинов положительно коррелировали с уровнем ИЛ-4: соответственно r=0,61 (Р<0,05) и r=0,69 (Р<0,01). Эти данные могут свидетельствовать о существенной не только количественной, но и качественной перестройке сети цитокинов при прогрессировании ХСН.

Мы сравнивали уровни исследуемых цитокинов в сыворотке крови пациентов разных групп в зависимости от перенесенного в прошлом ИМ. У больных 1-й группы каких-либо особенностей не выявлено: в подгруппах пациентов с ИМ в анамнезе и без него концентрации всех цитокинов отличались недостоверно, а уровни ФНО-a, ИЛ-1b и ИЛ-4, как и в целом по группе, статистически значимо превышали показатели в контрольной группе (табл. 2).

Таблица 2 Уровни цитокинов в сыворотке крови у больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия в анамнезе инфаркта миокарда

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в группе контроля, ° – у больных без инфаркта миокарда в анамнезе (Р<0,05–0,001).

В отличие от 1-й группы, во 2-й отмечали общую тенденцию к повышению активности всех цитокинов в сыворотке крови у больных с перенесенным в прошлом ИМ, при этом уровень ФНО-a у больных с ИМ в анамнезе оказался достоверно более высоким, чем у больных без постинфарктного кардиосклероза (Р<0,05). Независимо от перенесенного в прошлом ИМ, концентрации ФНО-a, ИЛ-1b и ИЛ-4 в обеих группах были достоверно выше, чем в контрольной группе.

У больных 1-й группы выявлено повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-a, ИЛ-1b и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови. У пациентов 2-й группы установлено дальнейшее возрастание активности двух ме диаторов – ФНО-a и ИЛ-4, тогда как уровень ИЛ-1b оставался практически таким же, как у больных 1-й группы. Изменений ИЛ-6 ни при ХСН I–II ФК, ни при ХСН III–IV ФК не отмечено. Характерно, что в 1-й группе не выявлено различий в содержании цитокинов у больных с ИМ в анамнезе и без него, а во 2-й группе у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом уровни ФНО-a были достоверно выше, чем у больных без ИМ в анамнезе.

Очевидно, выявленное нами увеличение активности ФНО-a, ИЛ-1b и ИЛ-4 в сыворотке крови у больных 1-й группы обусловлено атеросклеротическим иммуновоспалительным процессом. Данные о повышении уровней провоспалительных цитокинов при стабильной стенокардии согласуются с результатами других клинических исследований [8, 16] и подтверждают данные наших предыдущих наблюдений [1].

Достоверный прирост уровней ФНО-a и ИЛ-4 у больных 2-й группы по сравнению с 1-й ассоциирован, по-видимому, непосредственно с прогрессированием сердечной недостаточности. В настоящее время считается, что воспалительная активация не является причиной развития ХСН , а представляет собой механизм прогрессирования, ухудшения ХСН [11]. Механизмы реализации гемодинамического и клинического воздействия ФНО-a при сердечной недостаточности многокомпонентны. Экспериментально или клинически подтверждены такие эффекты ФНО-a, связанные с патогенезом ХСН: снижение сократимости миокарда, ремоделирование и кардиофиброз, фетализация фенотипа миокарда, апоптоз кардиомиоцитов, дисфункция эндотелия, миопатия скелетной мускулатуры, кахексия [11, 15, 19, 20].

Причины повышения активности цитокинов при ХСН пока не ясны. В настоящее время существует несколько теорий иммуновоспалительной активации при ХСН: иммунологическая, теория миокардиальной продукции цитокинов, теория периферической продукции и эндотоксиновая теория [19]. В связи с этим представляют интерес полученные нами данные об активности ФНО-a в сы воротке крови у больных с выраженной ХСН, перенесших ИМ. Более высокие уровни ФНО-a у больных с ИМ в анамнезе можно было бы объяснить протрагированием иммуновоспалительного ответа на денатурированные белки поврежденного миокарда, однако у больных 1-й группы не было выявлено достоверных различий в активности цитокинов у больных с ИМ в анамнезе и без него. Поэтому отмеченное повышение уровней ФНО-a, скорее всего, связано с усилением экспрессии этого цитокина интактным миокардом вследствие его гемодинамического перенапряжения. По данным K. Ono и соавторов в экспериментальной модели ИМ в зоне поражения экспрессия генов ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-6 достигала пика через 1 нед после ИМ и быстро снижалась, в то время как экспрессия генов этих цитокинов в условно не поврежденной зоне оставалась значительно повышенной и коррелировала с конечно-диастолическим диаметром, измеренным через 8 и 20 нед после ИМ [12].

Несомненно, при ИБС увеличение количества циркулирующих цитокинов у больных с выраженной ХСН вызывает и повышенная секреция воспалительных медиаторов, обусловленная атеросклерозом. Вклад воспаления в прогрессирование атеросклеротических поражений и их дестабилизацию, по-видимому, не является доминирующим фактором в усилении системной продукции цитокинов при развитии ХСН. Об этом свидетельствуют существенные различия в характере корреляционных взаимосвязей между уровнями цитокинов у больных 1-й и 2-й групп, изменение соотношения активности цитокинов – отсутствие прироста активности ИЛ-1b в сыворотке крови при выраженной ХСН на фоне достоверного увеличения концентраций ФНО-a и ИЛ-4. Цитокиновый профиль при нестабильной стенокардии также существенно отличается от выявленных сдвигов у больных с выраженной ХСН. Как установлено нами в ранее проведенных исследованиях, для нестабильной стенокардии характерно повышение системной секреции не только ФНО-a, но и ИЛ-1b и ИЛ-6. Кроме того, в отличие от прогрессирующей ХСН, при дестабилизации ИБС не увеличивается продукция противовоспалительного цитокина ИЛ-4 [1].

Повышение уровней ФНО-a у больных с ИБС с выраженной ХСН следует рассматривать не только с точки зрения механизмов развития сердечной недостаточности. Усиление атерогенеза – один из потенциальных негативных эффектов гиперпродукции провоспалительных цитокинов (в частности ФНО-a) при ХСН [15]. Согласно современным представлениям, ФНО-a – ключевой медиатор формирования и прогрессирования атеросклеротических поражений сосудов, а повышение его системной продукции рассматривают как одну из важных детерминант дестабилизации ИБС [2, 7, 17, 21]. Системная цитокинемия, обусловленная патогенезом ХСН, может вызывать усиление экспрессии цитокинов в стенке сосуда клетками-продуцентами в атеросклеротической бляшке.

Полученные нами данные свидетельствуют о значимости в патогенезе ИБС и прогрессировании сердечной недостаточности уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4. Однако механизмы участия ИЛ-4 в поражении сердечно-сосудистой системы пока не ясны. Как противовоспалительный цитокин, ИЛ-4 подавляет секрецию цитокинов моноцитарного происхождения (ФНО-a, ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8), цитотоксичность макрофагов и продукцию в макрофагах окиси азота индуцибельной NO-синтазой, ингибирует экспрессию молекул адгезии эндотелием [13]. Поэтому существует мнение, что повышение уровня ИЛ-4 носит компенсаторный, контррегуляторный по отношению к провоспалительным цитокинам характер, и уровень ИЛ-4 выступает в качестве фактора, стабилизирующего течение заболевания. С другой стороны, в эксперименте на лабораторных животных показано, что уровень ИЛ-4 играет значимую роль в прогрессировании ранних воспалительных атеросклеротических поражений, вызванных иммунизацией хитшоковым белком 65 [6]. Есть предположение о том, что в русле сосуда ИЛ-4 проявляет провоспалительную активность [4]. Таким образом, роль ИЛ-4 как в патогенезе атеросклероза и ИБС, так и при ХСН требует дальнейшего изучения.

Выводы

1. У больных с ишемической болезнью сердца выявлено повышение уровней провоспалительных цитокинов ФНО-a, ИЛ-1b и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови. Прогрессирование сердечной недостаточности было ассоциировано с возрастанием активности двух медиаторов – ФНО-a и ИЛ-4. Изменений уровня ИЛ-6 не отмечено.
2. При хронической сердечной недостаточности I–II функционального класса не выявлено различий в содержании цитокинов у больных с инфарктом миокарда в анамнезе и без него, тогда как при хронической сердечной недостаточности III–IV функционального класса у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом уровни ФНО-a были достоверно выше, чем у больных без инфаркта миокарда в анамнезе.

1.  Серик С.А., Степанова С.В., Волков В.И. Воспалительная активация при стабильной и нестабильной стенокардии // Укр. терапевт. журн. – 2002. – № 4. – С. 38-43.
2. Altman R. Risk factors in coronary atherosclerosis athero-inflammation: the meeting point // Thrombosis J. – 2003. – Vol. 1, № 1. – P. 4-14.
3. Aukrust P., Ueland T., Lien E. et al. Cytokine network in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83, № 3. – P. 376-382.
4. Binder C.J., Chang M.-K., Shaw P. X. et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis // Nature Medicine. – 2002. – Vol. 8, № 11. – P. 1218-1226.
5. Deswal A., Petersen N.J., Feldman A.M. et al. Cytokines and сytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the vesnarinone trial (VEST) // Circulation. – 2001. – Vol. 103, № 16. – P. 2055-2059.
6. George J., Shoenfeld Y., Gilburd B. et al. Requisite role for interleukin-4 in the acceleration of fatty streaks induced by heat shock protein 65 or Mycobacterium tuberculosis // Circ. Res. – 2000. – Vol. 86, № 12. – P. 1203-1210.
7. Hojo Y., Ikeda U., Takahashi M. et al. Increased levels of monocyte-related cytokines in patients with unstable angina // Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 161, № 2. – P. 403-408.
8. Ikonomidis I., Andreotti F., Economou E. et al. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. – 1999. – Vol. 100, № 8. – P. 793-798.
9. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 9. – P. 1135-1143.
10. Lip G.Y.H., Gibbs C.R., Beevers D.G. ABC of heart failure aetiology // Brit. Med. J. – 2000. – Vol. 320, № 7227. – P. 104-107.
11. Mann D.L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future // Circ. Res. – 2002. – Vol. 91, № 11. – P. 988-998.
12. Ono K., Matsumori A., Shioi T. et al. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling // Circulation. – 1998. – Vol. 98, № 2. – P. 149-156.
13. Opal S.M., DePalo V.A. Anti-Inflammatory сytokines // Chest. – 2000. – Vol. 117, № 4. – P. 1162-1172.
14. Orus J., Roig E., Perez-Villa F. et al. Prognostic value of serum cytokines in patients with congestive heart failure // J. Heart. Lung Transplant. – 2000. – Vol. 19, № 5. – P. 419-425.
15. Parissis J.T., Adamopoulos S., Karas S.M. et al. An overview of inflammatory cytokines cascade in chronic heart failure // Hellenic J. Cardiology. – 2002. – № 43. – P. 18-28.
16. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction // Circulation. – 2000. – Vol. 101, № 18. – P. 2149-2153.
17. Robbins M., Topol E. J. Inflammation in acute coronary syndromes // Cleveland Clinic. J. Med. – 2002. – Vol. 69 (Suppl. 2). – P. 130-142.
18. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1996. – Vol. 27, № 5. – P. 1201-1206.
19. Tziakas D.N., Chalikias G.K., Xatseras D.I. Neurohormonal hypothesis in heart failure // Hellenic J. Cardiology. – 2003. – № 44. – P. 195-205.
20. Von Haehling S., Jankowska E.A., Anker S.D. Tumour necrosis factor-alpha and the failing heart pathophysiology and therapeutic implications // Basic Res. Cardiology. – 2004. – Vol. 99, № 1. – P. 18-28.
21. Willerson J.T. Systemic and local inflammation in patients with unstable atherosclerotic plaques // Prog. Cardiovasc. Dis. – 2002. – Vol. 44, № 6. – P. 469-478.

S.A. Serik, S.V. Stepanova, V.I. Volkov

The aim of the study was to investigate serum activity of pro- and anti-inflammatory cytokines (tumor necrosis factor-a (TNF-a), interleukin (IL)-1b (IL-1b), IL-6, IL-4) in patients with ischemic heart disease (IHD), depending on chronic heart failure (CHF) severity. 69 patients with stable angina were divided into 2 groups: 1st – 38 pts with CHF, I–II functional class NYHA, and 2nd – 31 pts with CHF, III–IV class NYHA. 24 patients of 1st group and 18 patients of 2nd group earlier survived myocardial infarction. 17 healthy volunteers were included into control group. Cytokines levels were measured in serum by ELISA method. Patients of the 1st group in comparison with controls had higher levels of TNF-b (P<0,01), IL-1b (p<0,05) and IL-4 (P<0,05). IL–1b levels positively correlated with IL-4 (r=0,53, P<0,05). In patients with and without a history of myocardial infarction cytokines serum activity did not differ significantly. In 2nd group, compared to 1st group, TNF-b and IL-4 levels were significantly increased (P<0,05, P<0,01, respectively) and positive correlations between TNF-a and IL-1b levels (r=0,51, P<0,05), IL-4 and TNF-a (r=0,61, P<0,05), IL-4 and IL-1a (r=0,69, P<0,01) were revealed. Patients with a history of myocardial infarction had higher levels of TNF-a than those without a history of myocardial infarction (P<0,05). In conclusion, in IHD patients elevation of TNF-a, IL-1b, IL-4 serum levels was revealed. CHF progression was associated with substantial augmentation of activity of two mediators: pro-inflammatory cytokine TNF-a (more prominent in patients with a history of previous myocardial infarction) and anti-inflammatory cytokine IL-4.