Ключевые слова: эссенциальная гипертензия, прессорный натрийурез, лозартан, эналаприл

В 1856 г. немецкий исследователь L. Traube высказал предположение о возможном участии почек в развитии артериальной гипертензии (АГ). Данная гипотеза основывалась на клинических наблюдениях, демонстрировавших частое сочетание брайтовой болезни с повышенным артериальным давлением (АД). Спустя более чем два десятилетия английский ученый F. Mahomed поставил под сомнение верность выводов L. Traube, поскольку к тому времени были описаны больные с АГ, не имевшие явной патологии почек. Собственно именно этот факт и послужил основанием для выделения эссенциальной гипертензии (ЭГ), которая была противопоставлена АГ, развивающейся при первичном поражении почечной паренхимы. Очередной пересмотр роли почек в механизмах формирования и развития ЭГ произошел благодаря работам J. Borst, A. Borst-de Geuss и особенно A. Guyton [11]. Согласно взглядам этих авторов, любая АГ, в том числе эссенциальная, является ценой, которую организм платит за сохранение натриевого, а в конечном счете объемного, гомеостаза в условиях врожденных или приобретенных дефектов экскреторной функции почек. Иначе говоря, в основе АГ лежит неспособность почек выделять адекватное количество натрия при нормальном уровне системного давления. В сложившихся условиях повышение АД служит компенсаторным механизмом, обеспечивающим надлежащую экскрецию натрия. Этот феномен – увеличение выведения натрия почками при возрастании АД – носит название прессорного натрийуреза и относится к числу наиболее важных гомеостатических реакций организма [8]. Центральное место, которое отводят в патогенезе АГ прессорному натрийурезу, предопределяет важность изучения влияний на данный феномен различных антигипертензивных средств [2]. Между тем в зарубежной литературеможно встретить лишь единичные описания подобных исследований, в отечественной же таковые отсутствуют вовсе [14, 16].

Цель нашей работы заключалась в сравнительном изучении влияния лозартана и эналаприла на натрийуретическую функцию почек в зависимости от уровня артериального давления при различных режимах потребления поваренной соли у больных с эссенциальной гипертензией.

Материал и методы

Обследованы 32 больных с ЭГ II стадии, разделенных на две группы: в 1-й (n=17) изучали эффекты лозартана, во 2-й (n=15) – эналаприла. Обе группы были однородны по половому составу (в 1-й группе было 8 мужчин и 9 женщин, во 2-й – 7 мужчин и 8 женщин), возрасту (в 1-й группе возраст больных составлял от 44 до 62 лет, в среднем (56,2±5,3) года, во 2-й – от 40 до 64 лет, в среднем (56,5±5,8) года), длительности течения ЭГ (в 1-й группе – (14,7±2,2) года, во 2-й – (14,1±1,9) года) и исходному уровню АД (в 1-й группе – (161,3±2,8)/(94,8±3,0) мм рт. ст., во 2-й – (160,1±3,1)/(95,3±2,9) мм рт. ст.). Больные не принимали антигипертензивных средств на протяжении как минимум 2 нед, предшествовавших исследованию. Для исключения вторичного характера АГ и уточнения характера поражения органов-мишеней всех пациентов подвергли тщательному клиническому и лабораторно-инструментальному обследованию.

Исследование проходило на фоне различных режимов потребления больными хлорида натрия. Длительность каждого из режимов составляла 7 дней. Диету с высоким содержанием хлорида натрия (15–18 г/сут) назначали в течение 1-й и 5-й недель исследования, с низким (1–3 г/сут) – в течение 2-й недели, средним (5–7 г/сут) – 3-й и4-й недель. На протяжении 1–3-й недель больные не получали антигипертензивных средств, которые назначали только на 4-й и 5-й неделях. Пациенты 1-й группы применяли лозартан (лосакар, “Zydus Cadila”, Индия) в дозе 100 мг/сут, внутрь; 2-й – эналаприл (энап, “KRKA”, Словения) в дозе 20 мг/сут, внутрь. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали на основании изучения клиренса креатинина, концентрацию которого в плазме крови и моче определяли на спектрофотометре “СФ-4А” (“ЛОМО”, СССР). Концентрацию натрия в плазме крови и моче определяли на плазменном фотометре “Цейсс-III” (Германия). Умножая концентрацию натрия в моче на величину суточного диуреза, рассчитывали суточную экскрецию натрия с мочой (E_Na). Для изучения АД проводили его мониторирование на аппарате “Кардиотехника-4000 АД” (Россия). Показатели среднесуточного АД представляли в виде среднего АД (АДср.), которое вычисляли как сумму диастолического и одной трети пульсового АД. Сопротивление эфферентных артериол (R_E) рассчитывали с помощью формул D.M. Gomez, в основе которых лежат данные о почечном кровотоке и уровне общего белка плазмы крови [1]. Почечный кровоток изучали на сонографической системе “Siemens” (Германия) с датчиком 3,2 МГц. Концентрацию общего белка в плазме крови определяли биуретовым методом. Активность ренина плазмы крови (АРП) изучали с помощью радиоиммунологического метода с использованием набора “Immunotech Angiotensin I RIA kit” (Чехия). Определение диуреза, СКФ и E_Na проводили на протяжении 3 последних суток каждой из недель исследования. После этого рассчитывали средние величины, отражавшие уровень данных параметров при достижении состояния равновесного баланса натрия в изучаемые периоды исследования. Мониторирование АД, измерение почечного кровотока и концентрации общего белка в плазме крови осуществляли в последние сутки каждой недели исследования. АРП изучали в последний день 1-й и 3-й недель.

Построение кривых прессорного натрийуреза основывали на рассчитанных нами для каждого из периодов исследования средних величинах АДср. и E_Na. При этом по оси x откладывали величины АДср. (в мм рт. ст.), по оси y – E_Na (в ммоль/сут). Для изучения двух основных характеристик кривой натрийуреза – шифта (сдвига) кривой вдоль оси x и крутизны наклона кривой – определяли положение точки А (в мм рт. ст.) как точки экстраполируемого пересечения кривой натрийуреза с осью x, а такжевеличину наклона кривой В (в ммоль.сут-1.мм рт. ст.) по следующим формулам [16]:

А = [E_Na(Н)·АДср.(L) – E_Na(L)·АДср.(Н)] / E_Na(Н) – E_Na(L);

B = E_Na(Н) – E_Na(L) / АДср.(Н) – АДср.(L),

где Н и L – индексы, указывающие на период, во время которого получены соответствующие показатели (Н – период более высокого потребления хлорида натрия, L – период более низкого потребления хлорида натрия).

Полученные результаты обработаны статистически с использованием однофакторного дисперсионного, а также корреляционного анализа, который проводили на персональном компьютере с применением стандартных пакетов программы Microsoft Excel. Данные представлены в виде (M±m).

Результаты и их обсуждение

В литературе представлены достаточно разноречивые данные о характере кривой прессорного натрийуреза. Так, по мнению одних авторов, выполнявших свои работы на изолированной перфузируемой почке либо в моделях на животных, указанная кривая имеет экспотенциальный характер [4, 13]. Другие исследователи, проводившие эксперименты преимущественно в клинических условиях, считают, что данная зависимость может быть описана линейной функцией [3, 15]. Для решения вопроса о характере кривой прессорного натрийуреза у обследованных нами больных мы сопоставили основные параметры двух кривых, полученных для периодов, предшествовавших терапии (табл. 1).

Таблица 1 Сопоставление параметров кривой прессорного натрийуреза у больных с эссенциальной гипертензией, принимавших лозартан и эналаприл

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в течение 2–3-й недель; ° – в 1-й группе (P<0,001).

Оказалось, что у пациентов обеих групп величины показателя А, рассчитанного для 1-й и 2-й недель исследования, то есть при снижении солевой нагрузки, и для 2-й и 3-й недель, то есть при увеличении солевой нагрузки, не отличаются. Соответственно не было обнаружено статистически достоверных отличий и между значениями показателя В в аналогичные периоды. Таким образом, поскольку основные параметры двух кривых прессорного натрийуреза, полученные в условиях разных солевых режимов, не отличаются, можно считать, что эти кривые являются частями одной кривой. Иными словами, кривая прессорного натрийуреза носит линейный характер, в силу чего ее правильнее было бы называть линейной зависимостью прессорного натрийуреза. Однако в силу сложившихся традиций мы в дальнейшем будем пользоваться более устоявшимся термином “кривая” [7]. Подтверждением справедливости вывода о линейности кривой прессорного натрийуреза служит также то, что на протяжении первых 3 нед исследования между показателями АДср. и соответствующими им параметрами E_Na отмечали тесную положительную корреляцию (в 1-й группе – r=0,86, P<0,01, во 2-й – r=0,80, P<0,01).

Линейный характер кривой прессорного натрийуреза позволяет производить построение ее графика, основываясь на данных, полученных только для двух различных солевых режимов. Изучая эффекты лозартана и эналаприла, мы выбрали режимы высокого и среднего потребления хлорида натрия.

Прием лозартана при потреблении умеренного количества хлорида натрия привел к снижению АДср. в среднем на (6,8±0,9) мм рт. ст., при потреблении большого количества хлорида натрия – на (6,9±0,8) мм рт. ст. (P<0,001). Антигипертензивный эффект лозартана был обусловлен сдвигом кривой прессорного натрийуреза по оси х влево (рис. 1). Величина показателя А уменьшилась на (6,8±1,1) мм рт. ст. по сравнению с исходной(P<0,001) (см. табл. 1). В то же время угол наклона кривой на фоне приема лозартана остался прежним, о чем свидетельствует отсутствие изменений величины В. Так как последняя обратно пропорциональна солевой чувствительности АГ, можно сделать вывод, что лозартан не изменял реактивности АД в ответ на колебания в поступлении хлорида натрия. Следовательно, выраженность антигипертензивного эффекта данного препарата не зависит от величины потребления пациентами поваренной соли.

Рис. 1. Зависимость экскреции натрия от среднего АД у больных с ЭГ II стадии до и после приема лозартана.

Эналаприл на фоне умеренного потребления хлорида натрия обладал антигипертензивным эффектом, сопоставимым с аналогичным эффектом лозартана (АДср. снизилось на (7,2±1,0) мм рт. ст., P<0,001) (рис. 2). Как и лозартан, эналаприл обусловливал сдвиг кривой прессорного натрийуреза вдоль оси х влево, в частности расположение точки А сместилось на (11,3±1,3) мм рт. ст. (P<0,001). Однако, в отличие от лозартана, эналаприл вызывал депрессию кривой прессорного натрийуреза, отражением чего явилось статистически значимое(P<0,001) уменьшение величины В на (8,0±1,1) ммоль.сут-1.мм рт. ст. Иными словами, эналаприл приводил к возрастанию солевой чувствительности АГ. Соответственно у больных, принимавших этот препарат на фоне повышенного потребления хлорида натрия, АДср. снизилось в меньшей мере, в среднем на (4,6±0,6) мм рт. ст., что на 2,3 мм рт. ст. меньше, чем при приеме лозартана (P=0,032). Таким образом, потребление больших количеств поваренной соли уменьшает выраженность антигипертензивного эффекта эналаприла.

Рис. 2. Зависимость экскреции натрия от среднего АД у больных с ЭГ II стадии до и после приема эналаприла.

Солевая чувствительность зависит от канальцево-клубочкового баланса, то есть соотношения уровня клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции натрия. Чем меньше СКФ и больше реабсорбция натрия, тем выше солевая чувствительность. Для анализа влияний лозартана и эналаприла на факторы, определяющие состояние канальцево-клубочкового баланса, мы изучили СКФ и канальцевую реабсорбцию натрия (R_Na) у обследованных больных (табл. 2).

Таблица 2 Сопоставление показателей клубочковой фильтрации, реабсорбции натрия, активности ренина плазмы и эфферентной резистентности при различных режимах потребления хлорида натрия у больных с эссенциальной гипертензией, принимавших лозартан и эналаприл

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до начала лечения; ° – в период потребления больными большого количества поваренной соли (P<0,05–0,001).

Оба препарата обладают сопоставимым влиянием на величину клубочковой фильтрации только на фоне потребления умеренного количества хлорида натрия. В этой ситуации лозартан приводил к снижению СКФ на (12,8±1,1) мл/мин (P<0,045), эналаприл – на (12,7±1,1) мл/мин (P<0,046). Падение СКФ в обеих группах больных было обусловлено эфферентной вазодилатацией, на что указывает достоверное уменьшение RE при приеме лозартана на (15,3±2,4) кПа·с·см-3 (P=0,036), при приеме эналаприла на (14,7±2,2) кПа·с·см-3 (P=0,041). Между степенью снижения СКФ и выраженностью эфферентной дилатации наблюдали сильную обратную связь (r=–0,66, P=0,033). При потреблении большого количества хлорида натрия лозартан приводил к уменьшениюСКФ на (6,2±1,0) мл/мин (P<0,001), что также было обусловлено снижением тонуса выносящих артериол (на (13,1±2,7) кПа·с·см-3, P=0,07). В то же время эналаприл, несмотря на вызываемую им эфферентную дилатацию (на (14,7±2,0) кПа·с·см-3, P=0,041), не влиял на СКФ.

Изучение канальцевой реабсорбции натрия выявило, что в условиях потребления умеренного количества хлорида натрия лозартан приводил к уменьшению величины R_Na на (0,62±0,11) % (P<0,001), эналаприл – на (0,58±0,11) % (P<0,001). Под влиянием лозартана на фоне высокосолевой диеты R_Na снизилась на (0,43±0,07) % (P=0,009), под влиянием эналаприла – не изменилась.

Отсутствие ингибирующего влияния эналаприла на канальцевую реабсорбцию натрия при пребывании пациентов на высокосолевой диете можно объяснить следующим образом. Одним из важных факторов, определяющих интенсивность реабсорбции натрия в почках, является ренин-ангиотензиновая система (РАС), которая активирует тубулярный транспорт этого электролита [5]. Поэтому на фоне умеренного потребления поваренной соли, приводящего к достаточно выраженной активации РАС [6], прием ее блокаторов вызывал закономерное подавление канальцевой реабсорбции натрия. С другой стороны, потребление большого количества хлорида натрия приводит к супрессии РАС, о чем свидетельствуют данные, представленные в табл. 2. Действительно, в условиях высокосолевой диеты у пациентов 1-й группы АРП уменьшилась на (1,43±0,21) нг/мл-1·ч-1, 2-й – на (1,28±0,24) (P<0,001). Следовательно, при потреблении большого количества поваренной соли роль РАС в регуляции транстубулярного транспорта натрия существенно снижается [9]. Параллельно этому высокосолевая диета индуцирует повышение впроксимальных канальцах нефрона плотности ангиотензиновых рецепторов II типа, стимуляция которых уменьшает реабсорбцию натрия [10]. Таким образом, эналаприл, механизм действия которого сводится к угнетению синтеза ангиотензина II, в условиях крайне низкой базальной продукции этого вещества не может значительно повлиять на канальцевую реабсорбцию натрия. Напротив, лозартан не подавляет образование ангиотензина II, а блокирует рецепторы ангиотензина I типа, ответственные за активацию реабсорбции натрия. При этом концентрация ангиотензина II повышается, благодаря чему в большей мере стимулируются рецепторы ангиотензина II типа [12]. В результате лозартан оказывается способным ингибировать канальцевый транспорт натрия даже в условиях низкой активности РАС.

На фоне высокосолевой диеты эналаприл вызывает уменьшение СКФ, не влияя в то же время на реабсорбцию натрия. Об уменьшении СКФ свидетельствует достоверное расширение под действием эналаприла выносящей артериолы. Причем ее дилатация сопоставима с эфферентной дилатацией, индуцируемой лозартаном. Снижение СКФ на фоне приема эналаприла нарушает канальцево-клубочковый баланс и сдвигает его в сторону накопления натрия, что влечет за собой задержку жидкости, повышение АД и соответствующее возрастание СКФ (вследствие этого мы и не фиксировали падение клубочковой фильтрации, поскольку проводили измерения лишь при достижении у больных равновесия объемного гомеостаза). В конечном счете, канальцево-клубочковый баланс восстанавливается на новом уровне. Следовательно, меньшее снижение АД под влиянием эналаприла по сравнению с аналогичным эффектом лозартана на фоне потребления больших количеств хлорида натрия связано с отсутствием у эналаприла способности в этих условиях подавлять канальцевую реабсорбцию натрия. Возникающий при этом канальцево-клубочковый дисбаланс обусловливает компенсаторное повышение АД, то есть приводит к увеличению его солевой чувствительности.

Лозартан не нарушает исходного канальцево-клубочкового баланса, поскольку, уменьшая СКФ, он при любом уровне потребления поваренной соли подавляет канальцевую реабсорбцию натрия. Благодаря этому лозартан не изменяет солевой чувствительности АД, а следовательно, его антигипертензивный эффект был одинаково выражен как при высоком, так и при умеренном потреблении хлорида натрия.

Выводы

1. У больных с эссенциальной гипертензией II стадии антигипертензивный эффект лозартана не зависит от количества потребления хлорида натрия.
2. Благодаря вызываемому лозартаном повышению канальцевой реабсорбции натрия при любом уровне потребления поваренной соли данный препарат не повышает солевой чувствительности артериального давления у больных с эссенциальной гипертензией II стадии.
3. У больных с эссенциальной гипертензией II стадии антигипертензивный эффект эналаприла, сопоставимый с таковым лозартана при умеренном потреблении хлорида натрия, снижается при увеличении солевой нагрузки и становится меньшим, чем при приеме лозартана.
4. Повышение солевой чувствительности артериального давления, вызываемое эналаприлом у больных с эссенциальной гипертензией II стадии, обусловлено тем, что на фоне потребления большого количества хлорида натрия данный препарат приводил к снижению эфферентного тонуса, не влияя при этом на уровень канальцевой реабсорбции натрия.

1. Шюк О. Функциональное исследование почек. – Прага: Авиценум, 1981. – 344 с.
2. Centonza L., Castoldi G., Chianca R. Short-term analysis of the relationship between blood pressure and urinary sodium excretion in normotensive subjects // Clin. Sci. (Colch). – 2000. – Vol. 98, № 4. – P. 495-500.
3. Chiolero A., W?rzner G., Burnier M. Renal determinants of the salt sensitivity of blood pressure // Nephrol. Dial. Transplant. – 2001. – Vol. 16. – P. 452-458.
4. Dukacz S.A.W., Adams M.A., Kline R.L. The persistent effect of long-term enalapril on pressure natriuresis in spontaneously hypertensive rats // Amer. J. Physiology. – 1997. – Vol. 273. – P. 104-112.
5. Franco M., Paniagua R., Herrea-Acosta J. Renal effects of renin-angiotensin system blockade // Curr. Opin. Nephrol. Hypertension. – 1998. – Vol. 7. – P. 153-158.
6. Gavras H. Historical evolution of angiotensin II receptor blockers: Therapeutic advantages // J. Am. Soc. Nephrology. – 1999. – Vol. 10. – Р. 255-257.
7. Griffin K.A., Churchill P.C., Picken M. et al. Differential salt- sensitivity in the pathogenesis of renal damage in SHR and stroke prone SHR // Amer. J. Hypertension. – 2001. – Vol. 14. – P. 311-320.
8. Gross V., Lippoldt A., Yagil C. et al. Pressure natriuresis in salt-sensitive and salt-resistant Sabra rats // Hypertension. – 1997. – Vol. 29. – P. 1252-1259.
9. Hall J.E., Brands M.W., Henegar J.R. Angiotensin and long-term arterial pressure regulation: The overriding dominance of the kidney // J. Amer. Soc. Nephrology. – 1999. – Vol. 10. – P. 258-265.
10. Handa R.K. Characterization and signaling of the AT4 receptorin human proximal tubule epithelial (HK-2) cells // J. Amer. Soc. Nephrology. – 2001. – Vol. 12. – P. 440-449.
11. Johnson R.J., Herrera-Acosta J., Schreiner G.F., Rodriguez-Iturbe B. Subtle acquired renal injury as a mechanism of salt-sensitive hypertension // New Engl. J. Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 913-923.
12. Kim S.H., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. – 2000. – Vol. 52. – P. 11-34.
13. Mervaala E., Dehmel B., Gross V. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition and AT1 receptor blockade modify the pressure-natriuresis relationship by additive mechanisms in rats with humanrenin and angiotensinogen genes // J. Am. Soc. Nephrology. – 1999. – Vol. 10. – P. 1669-1680.
14. Paassen P.V., Zeeuw D.D., Jong P.E.D., Navis G. Renin inhibition improves pressure natriuresis in essential hypertension // J. Amer. Soc. Nephrology. – 2000. – Vol. 11. – P. 1813-1818.
15. Quiroz Y., Pons H., Gordon K.L. et al. Mycophenolate mofetil prevents salt-sensitive hypertension resulting from nitric oxide synthesis inhibition // Amer. J. Physiol. Renal Physiology. – 2001. – Vol. 281. – P. 38-47.
16. Saito F., Kimura G. Antihypertensive mechanism of diuretics based on pressure-natriuresis relationship // Hypertension. – 1996. – Vol. 27. – P. 914-918.

The comparison of the modifying influences of losartan and enalapril on the pressure natriuresis mechanisms in patients with essential hypertension

К.А. Bobryshev, V.V. Коlomiets

The aim of the study was to compare the influence of losartan and enalapril on pressure natriuresis mechanisms in patients with essential hypertension (EH). We investigated 32 patients with EH of stage II. The patient consumption of salt during I and V weeks of investigation was 15–18 g/d, III and IV weeks – 5–7 g/d, II week – 1–3 g/d. During IV and V weeks 17 patients were taking losartan (100 mg/d), аnd 15 patients – enalapril (20 mg/d). The construction of pressure natriuresis curve was based on data about daily sodium excretion and mean arterial pressure (MAP). Besides we determined glomerular filtration rate (GFR), tone of renal efferent vessels, plasma renin activity. Losartan decreased MAP by (6,8±0,9) mm Hg in moderate salt consumption and by (6,9±0,8) mm Hg in high salt consumption (P<0,001 in both cases). Antihypertensive effect of losartan was related with shift of pressure natriuresis curve leftward on X axis by (6,8±1,1) mm Hg (Р<0,001). In this case slope of the curve didn’t alter, so efficacy of losartan didn’t depend on level of salt consumption, although losartan caused efferent dilation and respective reduction of GFR. It has been explained by ability of this drug to decrease of sodium tubular reabsorption in any regimen of salt consumption. Enalapril decreased MAP by (7,2±1,0) mm Hg in moderate salt consumption (Р<0,001), and in this case left shift of pressure natriuresis curve on X axis was (11,3±1,3) mm Hg (Р<0,001). The treatment with enalapril resulted in increase of salt sensitivity because it caused depression of curve. It has been explained by efferent dilation and reduction of GFR, which were not compensated by respective suppression of sodium reabsorption. Consequently on the background of high salt consumption enalapril decreased MAP only by (4,6±0,6) mm Hg, that was 2,3 mm Hg lesser than under treatment with losartan. In conclusion, antihypertensive effect of losartan didn’t depend on level of salt consumption because this drug suppressed sodium tubular reabsorption and didn’t alter tubuloglomerular balance. Antihypertensive effect of enalapril was decreased in high salt consumption because this drug didn’t decrease sodium tubular reabsorption and alter tubuloglomerular balance.