Ключевые слова: артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, лечение, бетаксолол

Эпидемиологические прогностические исследования, внедрение новых методов диагностики и развитие молекулярной кардиологии заставили клиницистов сформировать принципиально новый взгляд на ряд проблем, в том числе на понимание сущности структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии (АГ). В настоящее время в понятие “гипертензивное сердце” уже не вкладывается только представление о гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) как следствии перегрузки артериальным давлением (АД). В современной литературе появился термин “ремоделирование сердца”, который включает весь комплекс изменений размеров, формы, структуры, биохимических и функциональных свойств миокарда под влиянием различных факторов, в том числе АГ [9]. Существенным аспектом, который повышает интерес к процессам ремоделирования сердца, явилось изменение представлений об их значении с точки зрения прогноза для пациента. Так, если ранее ГЛЖ расценивали как закономерное и необходимое следствие повышенного АД, как компенсаторную реакцию, направленную на уменьшение нагрузки на единицу ткани миокарда, то сегодня ее рассматривают как один из наиболее значимых факторов риска (ФР), а также как промежуточную конечную точку в лечении АГ; при этом не отрицают ее изначально компенсаторный характер. Данные крупных эпидемиологических исследований продемонстрировали, что ГЛЖ является независимым ФР возникновения ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности (СН), желудочковых нарушений ритма и внезапной смерти, а также приводит к возрастанию сердечно-сосудистой летальности в 2,3 раза [11]. По данным Фремингемского исследования риск развития инсульта или инфаркта миокарда у больных с ИБС и АГ с ГЛЖ в 5 раз выше, чем у больных без ГЛЖ [2]. У больных с гипертонической болезнью смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при наличии ГЛЖ была в 25 раз выше (15 %), чем при ее отсутствии (0,6 %) [12]. Установлено, что увеличение индекса массы миокарда (ИММ) левого желудочка (ЛЖ) на 50 г/м2 сопровождается увеличением риска развития ИБС на 50 % [4].

Большое значение в возникновении и прогрессировании ГЛЖ имеют гемодинамические и нейрогуморальные механизмы [3, 11], повышение жесткости стенки сосуда, вязкости крови, наличие генетической предрасположенности [9].

В течение последних лет изучается вопрос о роли демографических особенностей, в том числе ожирения, в формировании ГЛЖ. Ожирение и сопутствующая ему патология, такая как сахарный диабет, чаще сопровождается эксцентрической гипертрофией [2]. Таким образом, наличие у больного ГЛЖ указывает на необходимость раннего начала эффективной антигипертензивной терапии. В литературе представлены результаты многочисленных исследований, посвященных изучению динамики массы миокарда (ММ) ЛЖ под влиянием терапии отдельными группами антигипертензивныхсредств. Вместе с тем, изучение этого вопроса остается актуальным, в том числе исследование комбинированного воздействия медикаментозных и немедикаментозных методов лечения. В литературе имеются различные данные о влиянии на регресс ГЛЖ кардиоселективных и некардиоселективных b-адреноблокаторов [5].

Цель исследования – изучение влияния кардиоселективного b-адреноблокатора бетаксолола в сочетании с гидрохлоротиазидом на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертензией на фоне диетотерапии.

Материал и методы

Под наблюдением находились 75 больных с гипертонической болезнью II стадии и АГ 1-й и 2-й степени (в соответствии с критериями ВОЗ). Мужчин было 24, женщин – 41. Возраст больных составлял 41–60 лет. У всех больных выявлена ГЛЖ на основании ЭКГ и эхокардиографических данных, полученных на аппарате “Sonos 100” в соответствии с рекомендациями Американского эхокардиографического общества [10, 12]. ММ ЛЖ определяли по следующей формуле:

ММ ЛЖ=1,04·[((7·(КДР+ТМЖП+ТЗС ЛЖ)3)/(2,4+КДР+ТМЖП+ТЗС ЛЖ))-(7·КДР3/(2,4+КДР))],

где КДР – конечно-диастолический размер, ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки, ТЗС ЛЖ – толщина задней стенки ЛЖ.

Относительную толщину стенок в диастолу (ОТС) определяли по формуле:

ОТС = (ТМЖП + ТЗС ЛЖ)/КДР [7].

На основании величин ИММ ЛЖ и ОТС выделяли следующие типы геометрии ЛЖ: 1) нормальная геометрия (ИММ ЛЖ в норме и менее, ОТС менее 0,45); 2) концентрическое ремоделирование (относительное утолщение стенок ЛЖ при нормальной ММ ЛЖ: ИММ ЛЖ в норме и меньше, ОТС 0,45 и более); 3) концентрическая ГЛЖ (увеличенные ММ ЛЖ и относительная толщина стенок ЛЖ: ИММ ЛЖ больше нормы, ОТС 0,45 и более); 4) эксцентрическая ГЛЖ (увеличенная ММ ЛЖ при нормальной или сниженной ОТС: ИММ ЛЖ больше нормы, ОТС менее 0,45) [2]. Критерием увеличения ММ ЛЖ считали увеличение ИММ ЛЖ более 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин [3]. Больные были разделены на две группы: 1-я группа – 30 больных с АГ без клинически значимой сопутствующей патологии, 2-я группа – 45 больных с АГ в сочетании с ИБС, проявляющейся в виде стабильной стенокардии напряжения ІІ функционального класса(ФК), и ожирением 1–2-й степени. Для уточнения ФК стенокардии до назначения терапии проводили велоэргометрию на аппарате “VKK-12” (КБ “Эргометр”, Украина) путем беспрерывного ступенеобразного повышения мощности нагрузки. Начинали с 50 Вт и увеличивали каждые 3 мин до достижения субмаксимальной частоты сокращений сердца (ЧСС) (85 % от расчетной возрастной максимальной ЧСС) либо до появления клинических или электрокардиографических критериев ее прекращения: ишемического смещения сегмента ST вверх или вниз от изоэлектрической линии на 1 мм и более, развития типичного ангинозного приступа, появления выраженной одышки (частота дыхания более 30 в мин) или приступа удушья, головокружения, нарушений ритма и проводимости, прогрессирующего или резкого снижения АД при увеличении нагрузки или повышения АД более 220/110 мм рт. ст. На каждой ступени нагрузки и в течение 10 мин восстановительного периода отмечали ЧСС, АД, двойное произведение (ДП) с регистрацией и визуализацией ЭКГ в 12 отведениях с последующей интерпретацией и установлением ФК стенокардии. Длительность АГ в 1-й группе составляла (10,2±2,3) года, во 2-й – (11,3±2,1) года. Больных с изолированной систолической гипертензией в исследование не включали. Все больные до начала исследования в течение как минимум 2 нед не получали систематизированного эффективного антигипертензивного лечения. Учитывая, что пациенты имели высокий и очень высокий общий сердечно-сосудистый риск, нами проводилась комбинированная терапия двумя препаратами в начальных низких дозах. Кардиоселективный b-адреноблокатор бетаксолол (локрен, “Sanofi-Synthelabo”, Франция) назначали в начальной дозе 10 мг в сутки в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5–25 мг/сут. Через 10 дней дозу бетаксолола увеличивали до 20 мг в сутки. В дальнейшем титрование бетаксолола проводили следующим образом: если в течение 2 нед не был достигнут целевой уровень АД, дозу препарата удваивали. Периодов без лечения не было, другие антигипертензивные препараты при длительной терапии не использовали. Терапию проводили на фоне диеты с ограничением потребления поваренной соли до 6 г/сут, обогащенной овощами, фруктами, продуктами с низким содержанием жиров, особенно насыщенных и со сниженной общей калорийностью у больных 2-й группы. Рекомендовали отказаться от вредных привычек, физическую активность (ходьба не менее 30 мин в день). Больные 2-й группы получали также 5-мононитраты и 100 мг аспирина в сутки. Контроль “офисного” АД осуществляли ежедневно с 9 до 10 ч в первые 3 нед терапии, в последующем – 1 раз в неделю в течение 1 мес, затем через 3, 6, 12 мес (с проведением эхокардиографии). АД измеряли не менее двух раз с двухминутными интервалами на правой верхней конечности в положении пациента сидя, анализировали среднеарифметические значения систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. ЧСС определяли сразу после второго измерения АД. Терапию считали эффективной при достижении целевого уровня АД ниже 140/90 мм рт. ст.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощь персонального компьютера, программы Excel 2000. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD) и доверительный 95 % интервал. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Группы существенно не отличались между собой по полу, возрасту, ЧСС, величинам САД и ДАД (табл. 1). Уровни холестерина и триглицеридов крови у пациентов 2-й группы были выше, но достоверности различий не установлено. Однако при одинаковом среднем уровне АД и сравнимой длительности АГ у больных 2-й группы был достоверно больше ИММ ЛЖ (P<0,05), у больных 1-й группы ТЗС ЛЖ была достоверно большей, а КДР ЛЖ – достоверно меньшим по сравнению с таковыми у больных 2-й группы и, следовательно, значительно увеличенная ОТС. Это свидетельствует о том, что у больных 1-й группы преобладает концентрический тип ГЛЖ, формирующийся на фоне перегрузки давлением. У больных 2-й группы ОТС была меньше, из чего можно сделать вывод, что сформирован эксцентрический тип ГЛЖ. При оценке геометрии ЛЖ выявлено, что в 1-й группе преобладала концентрическая ГЛЖ (70,0 %), а у больных 2-й группы выявлена преимущественно эксцентрическая ГЛЖ (62,2 %).

Таблица 1 Сравнительная характеристика больных с артериальной гипертензией

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в 1-й группе (P<0,05). ФВ – фракция выброса.

Под влиянием проводимой терапии бетаксололом к концу четвертой недели (бетаксолол в дозе 20 мг/сут, гидрохлоротиазид – 12,5 мг/сут) у всех пациентов 1-й группы был достигнут уровень АД ниже 130/90 мм рт. ст., что не потребовало увеличения дозы бетаксолола (табл. 2). Через 3 мес лечения в 1-й группе величина САД в среднем составила (128,5±10,9) мм рт. ст., ДАД – (82,6±7,2) мм рт. ст. и удерживалась на этом уровне в течение всего периода наблюдения (P<0,05). Достоверноснижалась ЧСС, и через 3 мес ее величина составила в среднем (64,4±5,2) в 1 мин (P<0,05) без значимой динамики в последующем. Во 2-й группе снижение АД отмечено у всех больных, однако достичь его целевых уровней к четвертой неделе терапии удалось только у 29 (64,4 %) пациентов, что согласуется с результатами других исследователей [8]. В среднем по группе САД составило (145,7±6,3) мм рт. ст., ДАД – (92,0±3,1) мм рт. ст. Это потребовало увеличения дозы бетаксолола до 40 мг в сутки у 16 (35,6 %) пациентов. Спустя месяц целевые уровни АД были достигнуты, однако у 3 больных отмечена брадикардия с ЧСС 48–55 в 1 мин. Этим больным была снижена доза бетаксолола до 20 мг/сут, при этом больные получали 25 мг гидрохлоротиазида. Через 3 мес лечения уровень САД в среднем составлял (127,1±12,2) мм рт. ст., ДАД – (81,9±9,5) мм рт. ст. и в дальнейшем при контроле на последующих этапах достоверно не отличался от этих величин (P>0,05). Наряду с антигипертензивным эффектом препарат обеспечивал достоверное снижение ЧСС на 17,9 % (P<0,05). Учитывая доказанную связь между ЧСС и прогнозом у больных с АГ [8], это свойство препарата имеет важное значение. Существенных различий по влиянию бетаксолола на ЧСС в группах не выявлено. Необходимо также отметить, что соблюдение низкокалорийной диеты пациентами 2-й группы существенно способствовало нормализации АД и уже через 6 мес лечения позволило уменьшить дозу бетаксолола до 20 мг/сут тем больным, которые принимали 40 мг/сут, при этом величина АД достоверно не отличалась между группами (P>0,05).

Таблица 2 Влияние бетаксолола на гемодинамические, лабораторные и инструментальные показатели у больных с артериальной гипертензией на различных этапах наблюдения

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения; ° – через 6 мес лечения; D – в 1-й группе (P<0,05).

Установлено, что КДР ЛЖ уменьшался у больных обеих групп уже через 3 мес терапии, но достоверность различий (P<0,05) за этот период лечения установлена только у пациентов 2-й группы с последующей позитивной динамикой на каждом этапе контроля. Значимое достоверное уменьшение КДР у пациентов 1-й группы отмечено через 12 мес терапии. Тенденцию к уменьшению ИММ ЛЖ и толщины его стенок наблюдали на третьем месяце терапии у всех пациентов. Через 6 мес лечения в 1-й группе наблюдали достоверное (P<0,05) снижение ММ ЛЖ на 11,8 %, во 2-й – на 13,4 % по сравнению с исходными величинами, также наблюдали приближение ОТС к норме.

При анализе показателей через 12 мес лечения выявленные нами положительные тенденции сохраняются. ИММ ЛЖ у пациентов 1-й группы максимально приблизился к нормальному значению (уменьшился на 14,2 %). У больных 2-й группы ИММ ЛЖ снизился на 17,9 % (P<0,01), однако оставался высоким, хотя и достоверно отличался от результата, полученного через 6 мес лечения. Кроме того, он был достоверно большим по сравнению с таковым у пациентов 1-й группы на каждом контрольном этапе (P<0,05). Это свидетельствует о том, что достижение регрессии ремоделированного миокарда у больных с АГ в сочетании с ИБС и ожирением требует большего времени, нежели при изолированной эссенциальной АГ, и на начальном этапе у 35,6 % больных требуются более высокие дозы бетаксолола и гидрохлоротиазида, которые по мере снижения массы тела могут быть уменьшены. Значительный эффект, полученный нами, подтверждает данные о высокой активности симпатоадреналовой системы у таких пациентов [6]. Известно, что избыточная адренергическая стимуляция миокарда может вызвать некроз клеток, способствующий прогрессированию ремоделирования и дисфункции ЛЖ. Положительный эффект комбинированной терапии с использованием бетаксолола в нашем исследовании согласуется с данными экспериментальных и некоторых клинических испытаний о том, что b-адреноблокаторы способны устранять некоторые внутриклеточные нарушения (увеличивают экспрессию a-цепи головки миозина и молекул SERCA, ответственных за удаление ионов Са2+ из цитоплазмы кардиомиоцита во время фазы расслабления), вызывая регресс геометрических и функциональных нарушений ЛЖ (уменьшая выраженность дилатации полости ЛЖ и увеличивая его сократимость).

В обеих группах отмечали хорошую переносимость бетаксолола и гидрохлоротиазида. Ни у одного пациента не возникло необходимости в прекращении лечения из-за возникновения побочных эффектов. На фоне терапии нами не отмечено существенных изменений уровня глюкозы, общего холестерина и триглицеридов крови, что согласуется с результатами исследований других авторов [4].

Кроме того, эффективность бетаксолола как антиишемического препарата позволила у 37,8 % больных уменьшить дозу нитратов.

Поскольку достижение регресса ГЛЖ – одна из главных целей современной антигипертензивной терапии [10], то использование бетаксолола в комплексной терапии АГ (в сочетании с низкокалорийной диетой у больных с ожирением) является весьма эффективным средством для этого и способствует улучшению сердечно-сосудистого прогноза.

Выводы

1. При эссенциальной артериальной гипертензии преобладает концентрический тип гипертрофии левого желудочка, а при ее сочетании с ишемической болезнью сердца и ожирением – эксцентрический.
2. Индекс массы миокарда левого желудочка при эссенциальной артериальной гипертензии, ассоциированной с ишемической болезнью сердца и ожирением, достоверно больше, чем у больных с изолированной артериальной гипертензией.
3. Длительная терапия бетаксололом в сочетании с гидрохлоротиазидом на фоне низкокалорийной диеты у больных с артериальной гипертензией в сочетании с ишемической болезнью сердца и ожирением позволяет достичь и удерживать на целевых уровнях артериальное давление, достоверно снижает индекс массы миокарда левого желудочка и способствует нормализации индекса относительной толщины его стенок.

1. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход // Сердечная недостаточность. – 2002. – Т. 3, № 4. – С. 161-163.
2. Васюк Ю.А. Возможности и ограничения эхокардиографического исследования в оценке ремоделирования левого желудочка при ХСН // Сердечная недостаточность. – 2003. – Т. 4, № 2. – С. 107-110.
3. Дядык А.И., Багрий А.Э, Цыба И.Н. и др. Регресс гипертрофии левого желудочка сердца у больных с эссенциальной артериальной гипертензией и сахарным диабетом под влиянием моксонидина // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 4. – С. 41-45.
4. Лазебник Л., Комиссаренко И., Гусеин-заде М. и др. Фармако-динамические эффекты локрена (бетаксолола) при трехмесячном лечении артериальной гипертонии у пожилых // Терапевт. арх. – 1998. – № 6. – С. 13-15.
5. Мартынов А.И., Остроумова, Мамаев В.И. и др. Влияние гипотензивной терапии на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии // Междунар. мед. журн. – 2001. – № 2. – С. 11-15.
6. Поливода С.Н., Черепок А.А., Соловьюк А.О. Коррекция симпатоадреналовой дисфункции у больных с гипертонической болезнью: потенциальные возможности карведилола // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 1. – С. 86-92.
7. Сиренко Ю.Н., Сыса Л.В., Радченко А.Д. Систолическая и диастолическая функции левого желудочка при его гипертрофии различного генеза // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 6. – С. 39-42.
8. Целуйко В.И., Ляшенко А.В. Эффективность бетаксолола при лечении метаболического синдрома Х // Укр. кардіол. журн. – 2002. – № 5. – С. 24-27.
9. Шляхто Е.В., Конради А.О. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни // Сердце. – 2002. – Т. 1, № 5. – С. 232-234.
10. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues // Blood Pressure. – 2001. – Vol. 10, № 5–6. – Р. 288-298.
11. Berkin K.E., Ball S.G. Essential hypertension: the heart and hypertension // Hypertension. – 2001. – Vol. 86. – P. 467-475.
12. Levy D., Svage D., Garrison R. et al. Echocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy (The Framingham Heart Study) // Amer. J. Cardiology. – 1987. – Vol. 59. – P. 956-960.

Left ventricular myocardial hypertrophy in middle-aged patients with arterial hypertension, at its combination with ischemic heart disease and adiposity: dynamics under influence of long-term combined therapy including betaxolol

V.V. Medvedev, T.V. Bogoslav

The aim of investigation was to study the influence of betaxolol in combination with hydrochlorothiazide on background of hypo-caloric diet upon regression of hypertrophy of left ventricular myocardium in patients with arterial hypertension (AH). The study included 75 middle-aged patients with essential hypertension with 1 and 2 stages of blood pressure increase. The 1st group included 30 patients with AH without clinically significant concomitant pathology, the 2nd – 45 patients with AH combined with stable angina and adiposity of 1–2 degrees. In all patients left ventricular hypertrophy has been revealed. Long-term treatment with betaxolol in a daily dosage 20 mg in combination with hydrochlorothiazide 12,5 mg daily in patients with essential hypertension renders stable hypotensive effect. In case of combination with IHD and adiposity the treatment is performed on background of hypo-caloric diet. The target levels of arterial pressure in 1st group have been achieved by 4 week in all patients, in 2nd group – in 64,4 %. The index of left ventricular mass decreased by 14,2 % and 17,9 %, correspondingly.