Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, карведилол, метопролол, тип В натрийуретического пептида, катехоламины

На основании данных международных многоцентровых исследований (BHAT, MIAMI, ISIS-1) b-адреноблокаторы признаны препаратами первой линии в терапии пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ). Метаанализ результатов многочисленных клинических исследований показал, что при раннем назначении (в первые сутки возникновения ИМ) b-адреноблокаторов смертность снижается на 23 % [4]. Хотя большинство из этих исследований проводили в 70–80-е годы ХХ века, в так называемую “дотромболитическую эру”, их результаты были подтверждены в недавно завершившемся исследовании CAPRICORN, в котором 46 % пациентов проводили тромболитическую терапию. Установлена способность b-адреноблокатора карведилола снижать показатели смертности у пациентов с ИМ и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [3].

Применение b-адреноблокаторов при ИМ имеет ряд положительных эффектов: снижение потребности миокарда в кислороде вследствие уменьшения частоты сокращений сердца (ЧCC); снижение артериального давления (АД) и сократительной способности миокарда; улучшение миокардиального кровотока за счет увеличения времени диастолической коронарной перфузии; противодействие прямому токсическому влиянию катехоламинов на миокард. Однако точный механизм снижения смертности у больных с ИМ и сердечной недостаточностью (СН) не выяснен. Не установлено, является ли снижение смертности специфической особенностью b-адреноблокаторов или эта способность характерна только для некоторых представителей этого класса препаратов.

В последние годы особый интерес у ученых вызывает изучение неселективного b-адреноблокатора карведилола, который обладает дополнительными a-адреноблокирующим, антиоксидантным, антипролиферативным и антиэндотелиновым свойствами. В многочисленных исследованиях показано снижение летальности у пациентов с хронической СН под действием карведилола. Однако исследований по изучению эффективности этого препарата у больных с ИМ проведено очень мало, а их результаты неоднозначны.

Цель исследования – сравнительное изучение влияния двух b-адреноблокаторов – селективного метопролола и неселективного карведилола – на клиническое течение острого периода инфаркта миокарда, динамику уровней натрийуретического пептида типа В и катехоламинов в плазме крови, а также на параметры центральной гемодинамики.

Материал и методы

Обследован 81 пациент (63 мужчины и 18 женщин) с острым ИМ в возрасте в среднем (63,4±9,5) года. ИМ диагностировали в соответствии с критериями ВОЗ. У 57 пациентов регистрировали ИМ передней локализации, у 24 – ИМ нижней локализации, у 72 – ИМ с зубцом Q, у 9 – без зубца Q. У 83 % пациентов наблюдали первый ИМ, у 17 % – повторный, у 68 % – развитию ИМ предшествовала гипертоническая болезнь длительностью более года. Клинические признаки острой СН у больных с ИМ оценивали по классификации Killip. Больные с признаками СН выше I класса по Killip были отнесены в группу пациентов с СН. На 28–30-е сутки от начала ИМ наличие хронической СН устанавливали на основании критериев Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). У всех пациентов с СН функциональный класс по классификацииNYHA был выше I. Группу контроля составили 13 здоровых лиц. Всем пациентам проводили стандартную традиционную терапию ИМ, тромболитическую терапию получали 42 % пациентов. Практически всем (96 %) пациентам с первых суток от начала ИМ назначали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В исследование не включали больных с систолическим АД менее 90 мм рт. ст., брадикардией менее 60 в 1 мин, атриовентрикулярной блокадой II и ІІІ степени, декомпенсированным сахарным диабетом, заболеваниями легких с бронхообструктивным синдромом, СН III класса и выше по классификации Killip.

Больные были разделены на две группы. Больным 1-й группы (n=45) с первых суток ИМ назначали метопролол (вазокардин, “Словакофарма”, Словакия) в начальной дозе 12,5 мг дважды в сутки с последующим увеличением дозы каждые 1–2 дня до максимальной 50 мг 2 раза в сутки при стабильном состоянии пациента (средняя доза к 30-м суткам составила (77,0±3,4) мг в сутки). Больным 2-й группы (n=36) назначали карведилол (кориол, “KRKA”, Словения) в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки с последующим аналогичным увеличением до максимальной – 25 мг 2 раза в сутки (средняя доза к концу 1-го месяца терапии составила (41,0±3,6) мг в сутки). Исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту больных, локализации и распространенности ИМ, частоте СН.

Уровень натрийуретического пептида (НУП) типа В в плазме крови определяли иммуноферментным методом (“Peninsula laboratories”, США). Содержание катехоламинов в крови исследовали спектрофлюорометрическим методом. Параметры центральной гемодинамики оценивали с помощью двухмерной эхокардиографии на аппарате “Aloka SSD-280LS” (“UGR”, Япония) по общепринятой методике. Концентрацию МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) серийно измеряли в первые сутки ИМ иммуноферментным методом (“Био-Ла-тест”, Чехия). Исследование проводили в исходных условиях, на 3–5-е, 28–30-е сутки от начала ИМ. Статистическую обработку полученных данных проводили методами непараметрической статистики с использованием критериев Уитни–Манна и Вилкоксона. Результаты представлены в виде М±SD.

Результаты и их обсуждение

Клиническое течение острого периода ИМ достоверно не различалось в обеих группах. Рецидивы ИМ выявлены у 6 пациентов в каждой группе (соответственно 13 и 16 %). Постинфарктную стенокардию несколько чаще выявляли в 1-й группе (у 9 (20 %) пациентов), чем во 2-й (у 5 (13,8 %) пациентов). Пароксизмальные нарушения ритма сердца со 2-х суток ИМ развились у 12 (27 %) пациентов 1-й группы и 6 (16,6 %) больных 2-й (все различия статистически недостоверны). В этом исследовании не регистрировали летальных исходов. Под влиянием терапии b-адреноблокаторами у больных обеих групп наблюдали снижение ЧСС: с (83,5±15,1) до (71,3±8,4) в 1 мин у больных 1-й группы и с (81,5±14,7) до (71,8±10,2) в 1 мин – во 2-й. Изменения АД под влиянием b-адреноблокаторов не анализировали в связи с применением в комплексной терапии ИМ других препаратов с антигипертензивным эффектом (ингибиторов АПФ, нитропрепаратов, диуретиков). Эпизодов значимой гипотензии ни в одной из групп выявлено не было. Оба препарата достаточно хорошо переносились пациентами, побочные эффекты не возникали.

По данным ультразвукового исследования наблюдали сходные изменения показателей фракции выброса (ФВ) и объемов ЛЖ в обеих группах, достоверных различий во влиянии карведилола и метопролола на параметры центральной гемодинамики выявлено не было.

Изменения нейрогормональных показателей представлены в таблице.

Таблица Влияние карведилола и метопролола на нейрогормональные показатели у больных с инфарктом миокарда

Примечание. А – адреналин, НА – норадреналин.

В ряде работ показано, что уровень НУП типа В у пациентов с ИМ зависит как от локализации и величины некроза миокарда, так и от степени дисфункции ЛЖ [15]. Т. Omland и соавторы [12], показали, что уровень НУП типа В у пациентов с клиническими признаками СН был достоверно выше по сравнению с таковым у пациентов с ИМ без клинических признаков СН.

В нашем исследовании установлено, что у больных с ИМ без клинических признаков СН динамика уровня НУП типа В за весь период наблюдения у больных обеих групп достоверно не различалась (рисунок).

Рисунок. Динамика уровня НУП типа В у пациентов с инфарктом миокарда под действием терапии карведилолом и метопрололом.

У пациентов с ИМ с клиническими признаками СН отмечали значимое нарастание уровня НУП типа В к 3–5-м суткам заболевания, несколько более выраженное у пациентов 2-й группы. В последующем в 1-й группе уровень НУП типа В продолжал повышаться, а во 2-й группе имел тенденцию к снижению (различия между группами на 1-е и 3–5-и сутки статистически недостоверны). На 28–30-е сутки заболевания у пациентов 1-й группы с клиническими признаками СН значение НУП типа В было достоверно выше (Р=0,036), чем у больных 2-й группы.

У пациентов с ИМ наиболее высокие уровни катехоламинов – адреналина и норадреналина – отмечали в 1-е сутки заболевания. У больных с признаками CН при поступлении концентрация катехоламинов была выше, чем у больных без признаков СН (для норадреналина Р=0,003, для адреналина Р=0,06). В дальнейшем, к 3–5-м суткам от начала ИМ у всех пациентов с ИМ концентрация адреналина снижалась до значений, близких к таковым в контрольной группе, а концентрация норадреналина оставалась повышенной к 28–30-м суткам от начала ИМ у пациентов с признаками СН и достоверно отличалась от таковой у пациентов без признаков СН (Р<0,05). Различий в уровнях катехоламинов у пациентов 1-й и 2-й групп с ИМ на протяжении периода наблюдения не наблюдали. Нами выявлена выраженная положительная корреляционная связь между уровнем НУП типа В в плазме и пиковым значением МВ-КФК в 1-е сутки от начала ИМ (r=0,61, Р=0,007). Связь между значением КФК и уровнем катехоламинов была несколько слабее: для норадреналина – r=0,34 (Р<0,05), для адреналина – r=0,26 (Р<0,05).

Результаты нашего исследования подтверждают данные литературы [12, 15] о том, что содержание НУП типа В и катехоламинов увеличено с первых суток от начала ИМ. Этот феномен связан с гиперактивацией нейрогуморальных систем в острый период ИМ и тесно коррелирует с величиной зоны некроза. Отсутствие снижения уровня НУП типа В и норадреналина к 28–30-м суткам от начала ИМ может свидетельствовать о развитии СН у таких пациентов.

В исследованиях [10, 11], изучавших влияние острой b-адреноблокады у больных с ИМ и СН, было показано, что влияние селективных и неселективных b-адреноблокаторов на уровень катехоламинов различается. В исследовании [10] выявлено, что b-адреноблокаторы, преимущественно селективные, могут даже увеличивать уровень катехоламинов в крови. Авторы предполагают, что это может быть связано с такими гемодинамическими эффектами b-адреноблокаторов, как снижение ЧСС и АД, а также уменьшение сердечного выброса. В результате происходит рефлекторное увеличение симпатической активности, направленное на поддержание сердечного выброса. При постоянном приеме b-адреноблокаторов этот эффект нивелируется после первых суток ИМ. Длительное применение блокаторов b-адренорецепторов снижает уровень катехоламинов в крови, что и было продемонстрировано в нашем исследовании для обоих исследуемых препаратов.

В последние годы измерение уровня НУП типа В в крови стало стандартом ранней диагностики СН. В рекомендациях Европейского общества кардиологов он представлен как диагностический тест у больных с СН [14]. НУП типа В является вторым представителем семейства НУП, он впервые выделен T. Sudoh и соавторами (1988) из мозга свиньи, поэтому первоначально назывался мозговым (brain). Впоследствии было установлено, что он продуцируется клетками миокарда желудочков и за ним оставили название “НУП типа В”. Степень повышения концентрации НУП типа В коррелирует с функциональным классом СН по NYHA [9]. При ИМ повышение уровня НУП типа В отражает степень тяжести дисфункции ЛЖ и выраженности патологического ремоделирования [2]. Объяснением этому может служить то, что из большого количества нейрогормонов, выделяющихся в кровоток в процессе нейрогуморальной активации у больных с ИМ, только НУП типа В является собственно кардиальным гормоном – секретируется кардиомиоцитами желудочков в ответ на их растяжение и нагрузку давлением. Вероятно, поэтому уровень НУП типа В в крови и служит самым ранним и точным маркером дисфункции ЛЖ.

В нашем исследовании было показано, что влияние исследуемых препаратов на уровень НУП типа В различалось у пациентов с клиническими признаков СН и без нее. У больных с ИМ без признаков СН выявлен исходно невысокий уровень НУП типа В, который практически не изменялся за период наблюдения, оба b-адреноблокатора оказывали на него незначительное и сопоставимое действие. При наличии клинических признаков СН уровень НУП типа В достоверно повышался по сравнению с исходным уже на 3–5-е сутки от начала ИМ (несколько больше во 2-й группе, однако различия между группами недостоверны). К концу периода наблюдения, на 28–30-е сутки, в 1-й группе у пациентов с признаками СН по NYHA уровень НУП типа В продолжал увеличиваться, а во 2-й группе отмечено его снижение (различия между группами достоверны).

Точный механизм, с помощью которого карведилол может снижать уровень НУП типа В, не известен. Возможным объяснением может быть различие в фармакологических свойствах карведилола и метопролола. На основании данных фундаментальных исследований было показано, что плотность b-адренорецепторов при развитии признаков СН снижается приблизительно на 50 %, что уменьшает чувствительность миокарда к патологическому влиянию симпатической гиперактивации[1]. Применение метопролола у больных с клиническими признаками СН приводит к увеличению плотности b1-адренорецепторов [7] и, возможно, усилению адренергического влияния на сердце. С другой стороны, действие симпатической нервной системы реализуется через незаблокированные b2-адренорецепторы. Карведилол, в отличие от метопролола, не увеличивает плотность b1-адренорецепторов в миокарде, кроме того, блокирует b2- и периферические b1-адренорецепторы, обеспечивая более полную степень адреноблокады [11]. Клинические последствия этого феномена не до конца понятны, но возможно, что это один из механизмов более значимого влияния карведилола на уровень НУП типа В по сравнению с метопрололом.

В ранее проведенных исследованиях у пациентов с СН благоприятное действие карведилола на функцию ЛЖ (увеличение ФВ и снижение размеров полости) было более выраженным [6] или сопоставимым с влиянием метопролола [8]. Необходимо отметить, что сроки наблюдения в указанных исследованиях составляли от 6 мес до 1 года и более. В крупных международных исследованиях (MERIT-HF, COPERNICUS) доказано, что оба препарата при длительном применении способны снижать показатели смертности у пациентов с хронической СН. В прямом сравнительном относительно небольшом исследовании СОМЕТ, включившем около 3000 больных с СН, показано, что у пациентов, принимавших карведилол, уровень смертности был на 17 % ниже, чем у принимавших метопролол (Р=0,0017) [13].

В нашем исследовании мы не наблюдали различий во влиянии карведилола и метопролола на гемодинамические параметры у больных с ИМ с клиническими признаками СН в течение 1 мес наблюдения. Вероятно, что для выявления гемодинамических отличий в действии карведилола и метопролола необходим более длительный прием исследуемых препаратов.

Выявленное снижение уровня НУП типа В на фоне терапии карведилолом у больных с ИМ с клиническими признаками СН при отсутствии различий между изучаемыми b-адреноблокаторами во влиянии на параметры гемодинамики, которое также подтверждается данными других исследователей [5], по-видимому, объясняется тем, что снижение уровня НУП типа В опережает возникновение значимых изменений показателей центральной гемодинамики и может служить одним из вероятных механизмов кардиопротекторного действия карведилола.

Выводы

1. При относительно коротком периоде лечения (1 мес) оба b-адреноблокатора – селективный метопролол и неселективный карведилол – оказывали сопоставимое влияние на клиническое течение инфаркта миокарда, параметры гемодинамики и динамику уровней катехоламинов.
2. Применение карведилола сопровождалось существенным снижением исходно повышенного уровня натрийуретического пептида типа В у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности к 30-м суткам от начала заболевания. Это может служить свидетельством наличия более выраженных кардиопротекторных свойств карведилола в профилактике сердечной недостаточности у больных с инфарктом миокарда.

1. Bristow M.R., Ginsburg R., Minobe W. et al. Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic receptor density in failing human hearts // New Engl. J. Med. – 1982. – Vol. 307. – P. 205-211.
2. Crilley J.G., Farrer M. Left ventricular remodelling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction // Heart. – 2001. – Vol. 86 – P. 638-642.
3. Dargie H.J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol. 357. – P. 1385-1390.
4. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. b-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis // Brit. Med. J. – 1999. – Vol. 318. – P. 1730-1737.
5. Fujimura M., Yasumura Y., Ishida Y. et al. Improvement in left ventricular function in response to carvedilol is accompanied byattenuation of neurohumoral activation in patients with dilated cardiomyopathy // J. Card. Fail. – 2000. – Vol. 6. – P. 3-10.
6. Gilbert E.M., Abraham W.T., Olsen S. et al. Comparative hemodynamic, left ventricular functional and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failing heart // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 2817-2825.
7. Heibrunn S.M., Shah P., Bristow M.R. et al. Increased b-receptor density and improved hemodynamic response to catecholamine stimulation during long-term metoprolol therapy in heart failure from dilated cardiomyopathy // Circulation. – 1989. – Vol. 79. – P. 483-490.
8. Kukin M.L., Kalman J., Charney R.H. et al. Prospective, randomized comparison of effect of long-term treatment with metoprolol or carvedilol on symptoms, exercise, ejection fraction, and oxidative stress in heart failure // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 2645-2651.
9. Lee S.C., Stevens T.L., Sandberg S.M. et al. The potential of brain natriuretic peptide as a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure // J. Card. Fail. – 2002. – Vol. 8. – P. 149-154.
10. Murray D.P., Watson R.D., Zezullka A.V. et al. Plasma catecholamine levels in acute myocardial infarction: influence of beta-adrenergic blockade and relation to central hemodynamics // Amer. Heart J. – 1988. – Vol. 115. – P. 38-44.
11. Newton G.E., Parker J.D. Acute effects of b1-selective and nonselective b-adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 353-358.
12. Omland T., Aakvag A., Bonarjee V.V.S. et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function and long-term survival after acute myocardial infarction // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1963-1969.
13. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 7-13.
14. Remme W.J., Swedberg K. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
15. Uusimaa P., Ruskoaho H., Vuolteenaho O. et al. Plasma vasoactive peptides after acute myocardial infarction in relation to left ventricular dysfunction // Int. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 30, № 69. – P. 5-14.

Comparative effects of carvedilol and metoprolol on clinical course of acute myocardial infarction and neurohumoral activation

V.I. Volkov, Ya.V. Dykun, N.V. Titarenko

The aim of the study was to compare the effects of carvedilol and metoprolol on the clinical course, plasma neurohormones and systolic function in 81 patients with acute myocardial infarction (AMI). The patients were assigned to receive either carvedilol or metoprolol in addition of standard therapy for AMI after hemodynamic stabilization and continued this treatment during 1 month. Measured variables included clinical assessment, plasma brain (B-type) natriuretic peptide (BNP) and catecholamine levels, ejection fraction and left ventricular volume. Metoprolol and carvedilol were well tolerated and both patients group showed beneficial effects of b-adrenoblocker therapy on plasma catecholamine levels and indices of systolic function with no between-group differences. In patient without clinical signs of heart failure (HF) there was relatively low BNP level at baseline and both carvedilol and metoprolol showed parallel changes. In patients with clinical signs of HF carvedilol reduced BNP level from (192,7±37,6) at day 3 to (189,2±164,1) pg/ml at day 30. By contrast, at treatment with metoprolol BNP level increased from (156,4±233,8) at day 3 to (233,5±168,8) pg/ml in a month. In conclusion, short-term treatment with carvedilol in AMI patients with clinical signs of HF produces greater effects on BNP level than metoprolol. These finding suggest that carvedilol has more pronounced cardioprotective influence in heart failure prevention in patients with AMI.