Ключевые слова: доказательная медицина, клинические исследования, рандомизированные контролируемые испытания, клиническая практика

В 80-х годах прошлого столетия клинические исследования ISIS-1 и GISSI-1 открыли эру крупных многоцентровых испытаний, которую Robert Califf [6] в журнале “Circulation” в декабре 1998 г. описал следующим образом: “Широкомасштабное сотрудничество клинических исследователей, инициированное группами ISIS и GISSI, изменило судьбу сердечно-сосудистой медицины. До того, как эти две сотрудничающие группы показали, что большое количество пациентов может быть включено в рандомизированные испытания, дать объективную оценку конечных результатов фармакотерапии было невозможно. Строго придерживаясь принципа простоты исследования, эти группы исследователей продемонстрировали выраженную пользу доказательной медицины”.

С середины 90-х годов ХХ ст. в Украине интенсивно внедряются международные стандарты надлежащей клинической практики (GCP) проведения клинических испытаний лекарственных средств [1, 2].

Внедрение в методологию этого процесса рандомизированных контролируемых испытаний вызвало революционные изменения как в исследовательском секторе, так и в позиции регулирующих органов и поведении клиницистов. Однако в медицинском научном сообществе возникли споры относительно внедрения рекомендаций, разработанных на основе результатов таких испытаний, и их практического осуществления.

Фактически, эра клинических испытаний явилась следствием признания того, что существовавшие терапевтические подходы были слишком эмпирическими и неопределенными, а также признания важности и возможности достижения достоверных и надежных данных, касающихся эффективности и безопасности фармакотерапевтических методов, во главу которых был поставлен принцип“польза/риск”. Клинические испытания стали практическим инструментом этого нового подхода к терапии и, в то же время, механизмом для усиления концепции доказательной медицины.

В каком же направлении развивается стратегия клинических испытаний? Наблюдается нарастающее упрощение требований к срокам проведения исследований со стороны регуляторных органов, которые определяют качество и количество требуемых доказательств для нового лекарственного препарата, чтобы он был одобрен для медицинского применения. С другой стороны, в настоящее время регуляторные органы и научное сообщество считают, что только рандомизированные двойные слепые плацебо-контролированные испытания могут обеспечить информацией, достаточной для получения достоверных результатов. Крупные многоцентровые испытания не всегда необходимы для достижения некоторых результатов. Эффективность применения вакцин и антибиотиков, витамина B12 и железа при анемиях, сердечных стимуляторов при атриовентрикулярной блокаде высокой степени и диуретиков при острой сердечной недостаточности не требует доказательств для скорейшего обоснованного внедрения этих лекарственных средств в клиническую практику [5].

Вместе с тем, проведение крупных многоцентровых клинических испытаний необходимо в следующих ситуациях [13]:

1. Когда польза лечения не большая или трудно ее выделить из спонтанной естественной вариабельности эволюции заболевания.
2. Когда группы подвергнутых фармакотерапии пациентов гетерогенны и только для относительно небольшой части из них фармакотерапия будет эффективной.

3. Когда трудно оценить пользу, поскольку симптомы, на которые направлена фармакотерапия, незначительные или неустойчивые, или вероятность развития событий в отдаленные сроки очень низкая.

Таким образом, в вышеописанных ситуациях нет адекватной альтернативы крупным многоцентровым клиническим испытаниям. Включение большого количества пациентов обеспечивает статистическую достоверность. Однако в некоторых случаях малая польза является клинически значимой. Только пациент и его лечащий врач может определить это индивидуально. Небольшая польза становится значимой, если это касается распространенных заболеваний, заболеваний с высоким риском или высокой стоимостью лечения, или когда отсутствуют побочные действия фармакотерапии, при благоприятном соотношении польза/риск.

Однако по истечении нескольких лет и консолидации опыта крупных испытаний были обнаружены следующие ограничения в стратегии проведения исследований.

1. При больших многоцентровых исследованиях возникает необходимость многонационального включения больных, сопровождающегося привлечением значительных материально-технических ресурсов и вызывающего множество организационных проблем.
2. Стоимость так высока, а риск настолько значителен, что только некоторые препараты имеют огромный коммерческий потенциал, и только крупные фармакологические компании могут оплатить стоимость тестирования подобным образом (последнее, зачастую, лежит в основе объединения многих компаний).
3. По этическим причинам уже рекомендованное лекарство не могут отменять у больных – этоозначает, что новые лекарства только тестируются “сверху” рекомендованной терапии, и, таким образом, каждое новое назначение получает статус положительного, но не может заменить предшествующее. Подобный процесс не может продолжаться бесконечно.
4. В контексте класса лекарственного препарата существует проблема, как поступать с аналогами (с некоторыми проблемами также в определении класса). Должен ли, например, каждый новый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или тромболитический агент подвергаться одинаковой процедуре клинических исследований, включая крупное многоцентровое изучение влияния на показатели заболеваемости и смертности, подобно первым препаратам этих классов. Так, для тромболитического агента дополнительным преимуществом может быть не большая эффективность, а возможность быть назначенным однократной болюсной дозой, что позволило бы проводить активную фармакотерапию на догоспитальном этапе. Или, например, меньшая стоимость препарата при его эквивалентной эффективности. Правда, при этом возникает необходимость проведения соответствующих эквивалентных исследований. Однако не известно, эффективна ли эта стратегия при длительном назначении препаратов?

Для того чтобы улучшить проведение и снизить стоимость испытаний, в то же время поддерживая их клиническое значение, были предложены и опробованы некоторые альтернативные подходы.

Один из них – использование комбинированных конечных точек. Они включают несколько адекватных клинических событий, например, “смертность в связи с частотой повторных инфарктов и инсультов”. Возрастающее число конечных точек уменьшает размер популяции, требуемой для достижения статистически значимых результатов. Имеется серия таких методологических проблем, как эквивалентность клинической значимости различных событий, “конкуренция” между клиническими точками (появление такой конечной точки, как смерть, исключает вероятность появления других) и другие [4]. Клиническое испытание с хорошо выполненным дизайном снижает возможность отклонений, ассоциированную с выбором конечных точек и, следовательно, позволяет надеяться, что практика комбинированных конечных точек является пригодной и возможной при наличии соответствующих цели и дизайна исследования.

Продолжается дискуссия о суррогатных конечных точках. История клинических испытаний насыщена ошибками, касающимися суррогатных конечных точек. Принцип состоит в том, что оценка эффективности лечения проводится посредством учета эффектов влияния на переменные, которые рассматриваются как проявления центрального патофизиологического механизма развития заболевания и заменяют прогностический индикатор клинических событий. Слабость этой стратегии – в субъективности оценки, которая строго зависит от корректности подхода к патогенетической модели заболевания. В общем, суррогатные конечные точки являются отличными индикаторами в патофизиологических исследованиях и для верификации активности (но не обязательно эффективности) лекарственных препаратов, но не могут заменить строгие клинические конечные точки, когда цель испытания состоит в определении клинической эффективности или безопасности лечения.

Важной проблемой, касающейся как методологических, так и клинических аспектов, является анализ подгрупп. Так, контингент пациентов, включенных в испытания, обычно настолько обширный и гетерогенный, что общая практика состоит в анализе не только результатов в целой популяции, но также в подгруппах, различающихся по полу, возрасту, параметрам, характеризующим заболевание в испытании. Только в редких случаях размер популяции рассчитывается с учетом анализа в подгруппах и, следовательно, информативность исследования часто неадекватна этому типу анализа. Например, в недавнем обзоре 67 рандомизированных клинических исследований в кардиологии, включающих более чем 1000 пациентов, показано, что более чем в половине этих исследований представлен анализ пяти подгрупп без выполнения обязательных формальных статистических тестов для верификации возможных взаимосвязей между изученными показателями [15].

Выявлены многочисленные методологические ошибки, присущие анализу в подгруппах [4]. Их принципиальная фундаментальная ограниченность состояла в том, что подгруппы часто не соответствуют точным патофизиологическим (патогенетическим) критериям и, таким образом, не могут быть информативными, исходя из конечных целей исследования – оценки реальной эффективности тестируемого лекарственного средства. Проблема намного осложняется, если эффект менее определяем. Например, когда оценивают снижение только такой конечной точки, как смертность, но не способны провести границу между теми, кто выжил благодаря лечению, и остальными, кто выжил бы в любом случае. Подобно тому, как при лечении липидоснижающими средствами мы не можем отделить тех пациентов, у которых вследствие лечения не возникнут клинические проявления заболевания, и тех, у которых они не возникнут в ходе естественного развития заболевания. В этом случае хорошо структурированный глубокий дизайн исследования должен обеспечить точные ответы на вопросы, особенно при анализе подгрупп.

Обсервационные и рандомизированные исследования

В эру, предшествующую клиническим испытаниям, обсервационные исследования были правилом. Кроме эпидемиологических целей, их проводили с той же целью, что и рандомизированные испытания: определение эффективности и безопасности лечения. В 70-х годах прошлого века систематические обзоры обсервационных исследований и рандомизированных испытаний показали, в первую очередь, недостаточную надежность результатов первых. Позитивные результаты чаще отмечают при обсервационных исследованиях. T.C. Chalmers и соавторы [7] в обзоре исследований того периода отметили, что благоприятные результаты по одним и тем же лекарственным препаратам обнаружены в 56 % нерандомизированных исследований и в 30 % рандомизированных исследований. В другом обзоре эти величины составляли соответственно 79 и 20 % [16].

Имеются многочисленные примеры того, что обсервационные исследования, которые были генерированы гипотезой эффективности лечения, не подтверждались в рандомизированных испытаниях [9, 14]. Тем не менее, в двух недавних системных анализах обсервационных и рандомизированных исследований вновь возникли дебаты о слабости обсервационных исследований в оценке лечения [3, 8]. Большинство из исследований, проведенных в 80–90-х годах прошлого столетия, привели к результатам, по меньшей мере, количественно подобным тем, что получены в рандомизированных исследованиях. Одной из важных причин этого является методология испытаний. Дизайн обсервационных исследований постепенно был усовершенствован и некоторые ошибки уже не совершались, что привело к позитивному улучшению качества результатов.

Тем не менее, обсервационные исследования должны рассматриваться не как альтернатива рандомизированным испытаниям, а скорее как дополнение к ним. Во-первых, их можно рассматриватькак попытку понять патофизиологический контекст перед тестированием препарата при недостаточно изученных заболеваниях. Они также могут помочь исследовать или генерировать патогенетические гипотезы, которые способствовали бы формированию рационального объяснения терапевтических исследований.

Во-вторых, если эффективное и безопасное лекарственное средство было идентифицировано, проблема его использования в клинической практике остается, поскольку пациенты, включенные в испытания, всегда отобраны, а терапия, назначаемая в повседневной практической деятельности, всегда отличается от оригинально изученной в данном конкретном исследовании.

При этом возникает вопрос, поддерживается ли в дальнейшем безопасность и эффективность лечения, зафиксированная в исследовании, при внедрении терапевтической стратегии в практику. Более того, практическая интерпретация того, что было продемонстрировано в исследовании, в критериях показаний, противопоказаний, доз и субъективного отношения врачей относительно эффективности и риска данной терапии (критерий польза/риск) имеет четкое влияние на его реальное дальнейшее использование. Например, доза b-адреноблокаторов, используемых в лечении сердечной недостаточности, должна подбираться путем медленного титрования. Если лечение началось в лечебном учреждении, титрование дозы должно быть продолжено в домашних условиях под контролем семейного врача до того, как пациентом будет достигнута рекомендуемая или максимально переносимая доза. Фактически, такое титрование обычно не выполняется, и дозы поддерживаются на неадекватных уровнях или, по меньшей мере, уровнях, отличных от доз тестированных в рандомизированных испытаниях. Все эти факторы обусловливают необходимость проводить исследования с мониторированием процесса выполнения рекомендаций, обеспечивая информацией, полезной для их осуществления и корректировки. При этом важно использовать информацию, полученную в обсервационных исследованиях, для выработки рекомендаций с целью добиться максимальной пользы и минимизировать риск [11].

Что в перспективе?

Сейчас можно говорить о двух ключевых возможных магистральных направлениях развития методологии крупных клинических испытаний.

Первое – связано с увеличением на фармацевтическом рынке количества лекарственных препаратов. Будет ли оно бесконечным? Ясно, что не возможно, даже с экономической точки зрения, назначать превентивное лечение недифференцированно большому числу нечувствительных к нему пациентов. Не может назначаться лечение, особенно агрессивное или дорогостоящее, субъектам, которые не получат от него существенной пользы. Ведущей целью подобных будущих клинических исследований будет идентификация “респондентов” к специфическому лечению и определение возрастающей пользы лечения у них (на основании критерия польза/риск). Эта необходимость становится наиболее явной при использовании инвазивных и дорогостоящих методов терапии (например, электрической стимуляции желудочков при сердечной недостаточности) [18]. Для того чтобы получить недвусмысленные результаты, испытание должно иметь четкую соответствующую организацию и методические возможности, а также продуманные связующие с этим научные технологии, например фармакогенетика. При этом существуют два основных ограничения. Первое – это степень понимания субъекта исследования (то есть критерий выбора). Второе – это затратный механизм. В этом смысле главное противоречие – неуемное желание компаний-производителей объективно убедить здравоохранение в эффективности и безопасности лекарственных средств, а с другой – не ограничивать потенциальных потребителей препарата. Существенно также, что национальные службы здравоохранения в лице регулирующих государственных органов, распределяющих материальные ресурсы для поддержки фундаментальных исследований, создают фонды для клинических испытаний лекарственных средств, которые, однако, не рассматриваются крупными фармацевтическими компаниями как финансово выгодные.

Второе направление касается критической переоценки фармакотерапевтических задач при создании лекарств. Так, в последние 10 лет из более чем десяти классов тестируемых препаратов при сердечной недостаточности две трети оказались неспособными подтвердить свое превосходство по влиянию на заболеваемость и смертность по сравнению с уже известными или с использованием плацебо. Это выдвигает на первый план проблему неадекватности наших знаний и методологических подходов к испытаниям. В то же время затраты при создании новых лекарств возросли от 50 млн долларов в 1970 г. до 500 млн долларов и более в настоящее время. Так как ключевым моментом при создании препарата является изучение его влияния на показатели заболеваемости и смертности, наблюдается тенденция со стороны производителей к минимизации производителями объема предшествующих исследований для того, чтобы ограничить стоимость и экономический риск, отдавая предпочтение крупным многоцентровым клиническим испытаниям. Эта “привычка” не только подвергает пациентов риску, которого можно избежать, но и уменьшает патофизиологическое значение на основе проводимого исследования.

В связи с этим, большую роль в этом должны играть научные медицинские общества, поддерживаемые профессиональными, этическими и социальными группами [10, 17].

Сотрудничество научного и коммерческого мира не только необходимо, но также создает благоприятную возможность для определения ясной и согласованной роли каждого из участников. В противном случае, разнообразные конфликты интересов угрожают свести на нет усилия медицины и разрушить в дальнейшем веру пациентов и творческие устремления многих прогрессивных ученых, направленные на поддержание эффективного и безупречного здравоохранения, борьбу за нормализацию качества жизни пациентов.

Литература

1. Клинические испытания лекарств / Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2002. – 352 с.
2. Руководство по клиническим испытаниям лекарственных средств / Под ред. А.В. Стефанова, В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой. – К.: Авиценна, 2001. – 426 с.
3. Benson K., Hartz A. A comparison of observational studies andrandomized, controlled trials // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 1878-1886.
4. Boissel J.P., Leizorovicz A. Disegno e conduzione di uno studio clinico. La sperimentazione clinica in cardiologia. – Roma: Pensiero Scientifico Editore, 1999. – P. 3-38.
5. Califf R.M. Dual randomization in cardiovascular trials // Amer. Heart J. – 2000. – Vol. 140. – P. 1-3.
6. Califf R.M. Ten years of benefit from a one-hour intervention // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 2649-2651.
7. Chalmers T.C., Celano P., Sacks H.S., Smith H. Bias in treatment assignment in controlled clinical trials // New Engl. J. Med. – 1983. – Vol. 309. – P. 1358-1361.
8. Concato J., Shav N., Howitz R.I. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 1887-1892.
9. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women // JAMA. – 1998. – Vol. 280. – P. 605-613.
10. Krimsky S. Conflict of interest and cost-effectiveness analysis // JAMA. – 1999. – Vol. 282. – P. 1474-1475.
11. Maggioni A., Tavazzi L. Introducing new treatments in clinical practice: the Italian approach to b-blockers in heart failure // Heart. – 1999. – Vol. 81. – P. 453-454.
12. Masseri A. Evidence-based medicine: progress but not a final solution // Clin. Cardiology. – 1998. – Vol. 21. – P. 463-464.
13. Masseri A., Cianflone D., Paceri V., Crea F. The risk and cost-effective individual patient management: the challenge of a new generation of clinical trials // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1997. – Vol. 10. – P. 751-758.
14. Omenn G.S., Goodman G.E., Thornquist M.D. et al. Effects of a combination of beta-carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1150-1155.
15. Parker A.B., Naylor C.D. Subgroups, treatment effects, and baseline risks: some lessons from major cardiovascular trials // Amer. Heart J. – 2000. – Vol. 139. – P. 952-961.
16. Sacks H., Chalmers T.C., Smith H.Jr. Randomized versus historical controls for clinical trials // Amer. J. Med. – 1982. – Vol. 72. – P. 233-240.
17. Shalala D. Protecting research subjects – what must be done // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 808-810.
18. Tavazzi L. Ventricular pacing: a promising new therapeutic strategy in heart failure. For whom? // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1211-1214.

Problems of interpretation of randomized clinical trials outcomes in the cardiological practice

А.N. Korzh

Clinical trials based on randomized controlled studies have essentially changed research methodology, regulation bodies position and clinician behavior. This results in emerging of numerous guidelines on diagnosis, treatment and prevention of cardiovascular diseases. However, there are still controversies regarding usage of recommendations and their applying to clinical practice. In this article the basic difficulties for using data of clinical trials in cardiological practice, perspectives of clinical trials methodology are discussed.