КЛЮЧОВІ СЛОВА: артеріальна гіпертензія, фактори росту судин, васкулоендотеліальний фактор росту, ендотелін-1, телмісартан

Артеріальна гіпертензія (АГ) є однією з найбільш поширених хвороб у світі. За даними офіційної статистики на 1 січня 2002 р. в Україні зареєстровано 8 400 330 хворих на АГ, що становить 20,7 % дорослого населення країни. За останній рік поширеність АГ у Запорізькій області збільшилася на 9,9 % і становить 20 687,1 на 100 000 дорослого населення. Така ж тенденція відзначена в усіх областях України [3].

Незважаючи на те, що вивченню патогенезу гіпертонічної хвороби (ГХ) присвячена велика кількість наукових робіт, на сьогоднішній день ряд питань, що стосуються, зокрема, ураження артеріальних судин при ГХ, залишається невирішеним. Деякі науковці вважають, що основними патофізіологічними механізмами, що забезпечують виникнення та подальше прогресування гемодинамічних порушень у хворих з ГХ, є дисфункція ендотелію та ремоделюванння мікроциркуляторного русла [8, 15, 18].

Поглиблені дослідження реакції клітин на гормональну дію дозволили встановити систему місцевих специфічних факторів, що контролюють проліферативні процеси та диференціацію клітин за рахунок зміни їх проліферативної активності і, таким чином, істотно впливають на структуру та пружно-еластичні властивості артеріальних судин, які в подальшому отримали назву факторів росту судин. На думку багатьох авторів, розвиток та подальше прогресування ГХ супроводжуються порушенням метаболізму більшості з відомих на сьогодні факторів росту судин [11].

Фактори росту судин відіграють значну роль у ембріогенезі, зокрема, у процесах диференціації ембріональних тканин. Саме ембріологи встановили, що в ранньому ембріогенезі перебудова та міграція клітин судин зародка проходить за обов’язковою участю васкулоендотеліального фактора росту (ВЕФР), ендотеліну-1 тощо [10]. У дослідженнях, що були проведені на культурі ембріональної тканинипацюків, V.N. Shore та співавтори [16] продемонстрували, що ВЕФР збільшує площу трофобласту та кровоносних судин більш ніж у 2 рази, що, у свою чергу, призводить до збільшення площі обмінної поверхні плодової частини плаценти. Активність факторів росту судин, передусім ВЕФР, може змінюватися і за інших умов, наприклад при гіпоксії.

Відомо, що фактори росту судин реалізують свої ефекти не тільки у процесі онтогенезу, але й у постнатальному періоді. Було доведено, що ВЕФР підвищує мітотичну активність у клітинах ендотелію та стимулює ангіогенез, у тому числі і в ішемізованих частинах тканин [12].

Система факторів росту судин складається з поліпептидних факторів росту судин, специфічних клітинних рецепторів та зв’язуючих білків, що регулюють активність факторів росту судин. Серед великої кількості біологічно активних сполук, що можуть впливати на процеси росту та диференціації клітин кровоносних судин, важлива роль належить саме ВЕФР, що стимулює ангіогенез та проникність артеріальної стінки, та ендотеліну-1, який є найпотужнішим з відомих на сьогодні ендогенних вазоконстрикторів [17].

Деякі дослідники вважають, що ангіотензин II (А II) є також одним із факторів росту судин [9]. Дослідження довели, що А II, діючи через рецептори 1-го типу, відіграє головну роль у виникненні та прогресуванні серцево-судинного ремоделювання. А II бере участь у активації факторів росту судин (ВЕФР, ендотелін-1), оксидантному ураженні судин. Вивчення ролі ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у патогенезі ГХ сприяло створенню нового класу антигіпертензивних препаратів – антагоністів рецепторів А II (АРА), що впливають як на гемодинамічні, так і на нейрогуморальні чинники розвитку ГХ та мають важливе значення у лікуванні хворих з ГХ [19].

Метою дослідження було вивчення впливу антагоніста рецепторів ангіотензину II телмісартануна метаболізм деяких факторів росту судин у пацієнтів з гіпертонічною хворобою.

Матеріал і методи

Було обстежено 46 хворих з ГХ (АГ 1–2-го ступеня за класифікацією ВООЗ) без клінічно значущої супутньої патології: 26 чоловіків та 20 жінок віком 38–55 років, у середньому (44,7±5,6) року. Діагноз ГХ був встановлений на основі рекомендацій Українського товариства кардіологів (2002). Пацієнтів розділили на дві групи залежно від ступеня АГ (класифікація ВООЗ) – до 1-ї групи увійшли хворі з ГХ, АГ 1-го ступеня (12 жінок та 8 чоловіків), до 2-ї – хворі з ГХ, АГ 2-го ступеня (12 жінок та 14 чоловіків). Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб, зіставних з групою хворих за статтю та віком.

Хворі протягом 2 тиж до включення у дослідження не отримували систематичної ефективної антигіпертензивної терапії. Досліджували дію препарату групи АРА телмісартану (мікардис, “Boeringer Ingelheim”, Німеччина). Дослідження проводили у дві фази – титрації та спостереження. Фаза титрації починалася безпосередньо після первинного обстеження, початкова добова доза препарату становила 40 мг один раз на добу протягом 2 тиж. Якщо за цей період не вдавалося досягти цільового рівня артеріального тиску (АТ), підвищували дозу препарату на 20 мг на добу протягом 2 тиж до досягнення кінцевої дози препарату 80 мг на добу. Після досягнення цільового рівня АТ починалася фаза спостереження, під час якої дозу препарату не змінювали, за винятком випадків виникнення побічних реакцій. Із дослідження виключали пацієнтів, у яких не було досягнуто цільового рівня АТ і які потребували комбінованої антигіпертензивної терапії, а також хворих, у яких виникали побічні реакції, що вимагало припинення застосування препарату. Друге контрольне обстеження проводили через 12 тиж від початку прийому препарату. В жодного з пацієнтів не виникло необхідності припинити лікування, два пацієнти потребували комбінованої антигіпертензивної терапії, тому були виключені з дослідження. Таким чином, досліджувана група становила 44 особи.

Крім загальноприйнятого клінічного та лабораторно-інструментального дослідження, в усіх хворих проводили сфігмографію, визначали швидкість поширення пульсової хвилі по аорті. Для цього сфігмограми реєстрували на сонній та стегновій артеріях за допомогою апарату “Поліграф-П4 Е/Д 02” (Україна). На підставі отриманих результатів за модифікованою формулою J.C. Bramwell та A.V. Hill розраховували розтяжність аорти (Dist.) за умови середнього АТ (АТсер.) [1], який обчислювали як суму показників діастолічного (ДАТ) та третини різниці між систолічним АТ (САТ) та ДАТ.

Вміст ендотеліну-1 у плазмі крові визначали імуноферментним методом із застосуванням наборів для імуноферментного аналізу фірми “Peninsula Laboratories Inc.” (США). Вміст ВЕФР у плазмі крові визначали імуноферментним методом із застосуванням наборів для імуноферментного аналізу фірми “Cytimmune Sciences Inc.” (США) згідно з доданими до набору інструкціями.

Досліджені величини представлені у вигляді: вибіркове середнє значення ± стандартна помилка середнього значення. Достовірність розбіжності середніх величин незалежних виборок оцінювали за допомогою F-критерію Фішера. Ступінь взаємозв’язку між парами властивостей оцінювали за допомогою коефіцієнта рангової кореляції Спірмена – R. Достовірність коефіцієнта кореляції оцінювали, порівнюючи розраховані коефіцієнти R з критичними. Статистично незначущі коефіцієнти не розглядали при подальшому аналізі. Ефекти, пов’язані із застосуванням препарату, оцінювали за однофакторною схемою дисперсійного аналізу. При перевірці статистичних гіпотез нульову гіпотезу відкидали, якщо рівень значущості був менше 0,05. Усі статистичні процедури проводили із застосуванням пакету програм Statistica for Windows 5.0 (StatSoft Inc.) [2].

Результати та їх обговорення

Згідно з отриманими даними в усіх пацієнтів спостерігали підвищену концентрацію факторів росту судин (таблиця). При цьому концентрація ендотеліну-1 у плазмі крові у хворих з ГХ у середньому майже у 2 рази перевищувала значення цього показника у плазмі крові практично здорових осіб. Необхідно також зазначити, що концентрація ендотеліну-1 у пацієнтів 2-ї групи в 1,4 разу була вищою, ніж у пацієнтів 1-ї групи. Концентрація ВЕФР у плазмі крові у хворих з ГХ достовірно відрізнялася від такої у практично здорових осіб, а саме була у середньому в 1,3 разу більшою, ніж у контрольній групі. У пацієнтів 2-ї групи концентрація ВЕФР у плазмі крові була достовірно в 1,1 разу більшою порівняно з такою у пацієнтів 1-ї групи.

Таблиця Вплив телмісартану на результати дослідження у хворих з гіпертонічною хворобою залежно від ступеня артеріальної гіпертензії

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими в контрольній групі.

Згідно з отриманими даними в усіх пацієнтів було діагностовано достовірне зниження коефіцієнта розтяжності аорти – в 1,8 разу порівняно з віковою нормою [1].

За даними кореляційого аналізу відзначають достовірний середньої сили зворотний зв’язок між розтяжністю аорти та концентрацією ВЕФР (R=–0,58). Такий самий за характером, але меншої сили за вираженістю зв’язок відзначають між розтяжністю аорти і концентрацією ендотеліну-1 (R=–0,34). Саме підвищення концентрації ВЕФР та ендотеліну-1 у плазмі крові у хворих з ГХ супроводжувалося погіршенням розтяжності аорти.

Через 12 тиж лікування було встановлено, що застосування телмісартану приводить до достовірного зниження концентрації ВЕФР та ендотеліну-1 відповідно на 16 та 18 % порівняно з такими до лікування.

Згідно з отриманими даними через 12 тиж лікування телмісартаном відзначали достовірне покращення розтяжності аорти порівняно з таким до лікування на 32 %.

Отримані нами дані знайшли підтвердження в інших дослідженнях. V.J. Dzau та співавтори [7] довели, що у 60 хворих з ГХ достовірно збільшується концентрація ВЕФР та ендотеліну-1 порівняно з контрольною групою, та визначили, що така тенденція характерна для хворих з більш високим ступенем АГ. В іншому дослідженні при застосуванні телмісартану у добовій дозі 80 мг у 30 хворих з ГХ протягом 10 тиж встановили, що цей препарат достовірно знижує жорсткість аорти та АТ [14].

У літературі ми не знайшли достатньо інформації щодо впливу телмісартану на метаболізм факторів росту у хворих з ГХ, але є багато даних, пов’язаних із застосуванням інших препаратів групи АРА та оцінкою метаболізму факторів росту судин.

D. Brooks та співавтори [4] дослідили зміни розтяжності аорти у 30 хворих з ГХ віком 45–58 років на фоні лікування протягом 8 тиж препаратом групи АРА епросартаном у добовій дозі 600 мг. Епросартан достовірно зменшив АТ та підвищив індекс розтяжності аорти. В іншому дослідженні, присвяченому вивченню ефективності АРА (на прикладілозартану у добовій дозі 50 мг протягом 12 тиж), обстежено 50 хворих з ГХ [6]. Було підтверджено, що лозартан достовірно зменшує концентрацію ендотеліну-1 у плазмі хворих з ГХ. S. Cottone та співавтори досліджували вплив кількох представників класу АРА (лозартану, епросартану) на концентрацію ВЕФР та ендотеліну-1 у плазмі крові, а також пружно-еластичні властивості артеріальних судин хворих з ГХ. Вони зазначили, що у дослідній групі, до якої входили 60 пацієнтів з ГХ, після проведення лікування епросартаном у добовій дозі 600 мг та лозартаном у добовій дозі 50 мг значно зменшилася концентрація факторів росту судин (ендотеліну-1 та ВЕФР) та у 1,5 разу підвищився коефіцієнт розтяжності аорти [5].

Механізм дії телмісартану пов’язаний з тим, що він як представник класу АРА протидіє ефектам А II, який утворюється з А I під впливом не тільки ангіотензинперетворюючого ферменту, а й хімази та інших серинових протеаз. Відомо, що А II притаманні суттєві вазоконстрикторні та проліферативні властивості, він має тісний зв’язок із вмістом інших факторів росту судин у плазмі крові (ендотеліну-1, ВЕФР). Було неодноразово доведено, що А II бере участь у активації факторів росту судин, а саме ВЕФР. Однак останнім часом з’явилися дані, що фактори росту судин можуть стимулювати продукцію один одного. Відомо, що A. Matsuura та співавтори при дослідженні культури клітин ендотелію встановили, що ВЕФР може стимулювати та регулювати експресію ендотеліну-1 [13]. Таким чином, стає зрозумілим застосування телмісартану для корекції метаболізму ВЕФР та ендотеліну-1, оскільки він зменшує концентрацію цих факторів росту судин у плазмі крові у хворих з ГХ.

Висновки

1. У хворих з гіпертонічною хворобою спостерігають достовірне підвищення концентрації деяких факторів росту судин, а саме васкулоендотеліального фактора росту та ендотеліну-1 у плазмі крові.
2. У хворих з гіпертонічною хворобою діагностують достовірне зниження пружно-еластичних властивостей судин, а саме значне достовірне зниження показника розтяжності аорти порівняно з контрольною групою.
3. Застосування телмісартану у хворих з гіпертонічною хворобою дозволяє не тільки підвищити розтяжність аорти, а й активно регулювати метаболізм деяких факторів росту судин, а саме васкулоендотеліального фактора росту та ендотеліну-1 – зменшувати їх концентрацію у плазмі крові.

1. Виноградова Т.С. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы. – М.: Медицина, 1986. – 416 с.
2. Ледерман Е.У., Тюрина Ю.Н. Справочник по прикладной статистике. – М.: Финансы и статистика, 1990. – Т. 2. – 321 с.
3. Сіренко Ю.М., Горбась І.М., Смирнова І.П. Динаміка статистично-епідеміологічних показників реалізації Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 1. – С. 9-13.
4. Brooks D., Ruffolo R. Pharmacological mechanism of angiotensin II receptor antagonists implications for the treatment of elevated systolic blood pressure // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17. – P. 27-33.
5. Cottone S., Vadala A., Vella M.C. et al. Changes of plasma endothelin and growth factor levels, and of left ventricular mass, after chronic AT-receptor blockade in human hypertension // Amer. J. Hypertension. – 1998. – Vol. 5. – P. 548-553.
6. D’Uscio L.V., Shaw S., Barton M. et al. Losartan but not verapamil inhibits angiotensin II – induced tissue endothelin-1 increase // Hypertension. – 1998. – Vol. 31. – P. 1305-1310.
7. Dzau V.J., Gibbons G.N. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension // Hypertension. – 1991. – Vol. 18. – P. 115-121.
8. Gibbons G.N., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling // New Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 330. – P. 1431-1438.
9. Kim S., Imao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin-II – mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. – 2000. – Vol. 52. – P. 11-34.
10. Li R.H., Zhuang L.Z., Hum U.Z. The effects of growth factors on human normal placental cytotrophoblast cell proliferation // Reprod. – 1997. – Vol. 12. – P. 830-834.
11. Luscher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth // Clin. Exp. Hypertension. – 1990. – Vol. 12. – P. 89702-89714.
12. Luscher T.F. Endotheliumderived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels // Lung. – 1990. – Vol. 2. – P. 2734-2740.
13. Matsuura A., Kawashima S., Yamouchi W. et al. Interactions between endothelin-1 and VEGF in spontaneously hypertensive rats // Biochem. Biophys. Research Commun. – 1997. – Vol. 235, № 3. – P. 713-716.
14. Neutel J., Smith D.H. Dose response and antihypertensive efficacy of the AT receptor antagonist telmisartan in patients with mild to moderate hypertension // Adv. Ther. – 1998. – Vol. 15. – P. 320-325.
15. Panza J.A. Endotelial dysfunction in essential hypertension // Clin. Cardiology. – 1997. – Vol. 20. – P. 2633-2648.
16. Shore V.N., Wang T.N., Wang T.L. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast // Placenta. – 1997. – Vol. 18. – P. 657-669.
17. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors // Clin. Exp. Hypertension. – 1996. – Vol. 18. – P. 32335-32344.
18. Van Zweiten P.A. Endothelial dysfunction in hypertension. A critical evaluation // Blood Press. – 1997. – Vol. 2 (Suppl.). – P. 6770-6783.
19. World Health Organization-International Society of Hypertension. Guidelines subcommittee // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 17. – P. 151-183.

The influence of telmisartan on metabolism of growth factors of vessels in patients with essential hypertension

S.M. Polyvoda, O.O. Cherepok, D.G. Rekalov

The aim of the investigation was to study the influence of telmisartan on metabolism of some of vessels growth factors in patients with hypertension. 46 patients with essential hypertension of I–II stage and 20 practically healthy persons were examined. Ambulatory blood pressure, blood serum content of vascular endothelial growth factor (VEGF), endothelin-1 (ET-1) and the aorta distensibility index (ADI) were determined in all subjects. All patients did not receive any antihypertensive therapy at least 2 weeks before the beginning of study. Telmisartan 80 mg daily was prescribed for 12 weeks in all patients. The results of the study showed increase of VEGF and endothelin-1 serum blood content in all patients with arterial hypertension; ADI was decreased. Significant relationship between VEGF and ET-1 serum blood content and the degree of arterial hypertension was found by means of correlation analysis. Control examinations were carried out after 12 weeks of telmisartan treatment. Telmisartan treatment led to pronounced decrease of serum levels of VEGF and ET-1. This was accompanied by the increase of ADI. In conclusion, we showed high efficiency of telmisartan not only for normalizing of higher serum levels of VEGF and ET-1 but for the increasing the aorta distensibility index in patients with essential hypertension.