Ключові слова: артеріальна гіпертензія, амлодипін, лізиноприл, комбінована терапія

До теперішнього часу в існуючих рекомендаціях з лікування артеріальної гіпертензії (АГ) перевагу віддавали початковому призначенню одного антигіпертензивного препарату у максимально ефективних дозах. Проте результати багатьох досліджень показали, що у більшості хворих потрібно застосовувати не менше двох препаратів [2, 5, 10]. В останніх Рекомендаціях Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (2003) наголошено, що є два рівнозначні шляхи лікування АГ, і лікар сам вирішує: призначати один препарат у початково низьких дозах і поступово збільшувати дозу чи проводити відразу комбіновану терапію [3]. При цьому комбінована терапія має такі переваги: 1) використання агентів з різним механізмом дії, що покращує контроль артеріального тиску (АТ) та зменшує частоту ускладнень; 2) використання комбінації в низьких дозах зменшує ймовірність виникнення побічних реакцій; 3) призначення фіксованих комбінацій значно покращує прихильність хворих до терапії [8, 9].

В Україні, на відміну від Європейських країн, зареєстровано не так багато фіксованих комбінацій антигіпертензивних препаратів – переважно комбінації інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) та діуретика. Тому поява на вітчизняному ринку нового препарату гіприл-А (“Micro Lab”, Індія) є, безперечно, кроком уперед. До складу вказаного препарату входить інгібітор АПФ лізиноприл (5 мг) та блокатор кальцієвих каналів дигідропіридинового ряду амлодипін (5 мг).

Метою дослідження було оцінити антигіпертензивну ефективність та безпечність застосування фіксованої комбінації лізиноприлу і амлодипіну у хворих з м’якою та помірною есенціальною артеріальною гіпертензією.

Матеріал і методи

У дослідження було включено 22 пацієнти з м’якою та помірною АГ за класифікацією ВООЗ за умови, що наприкінці семиденного періоду відміни усіх антигіпертензивних препаратів середній АТ, виміряний у положенні сидячи у першій половині дня, був вище 140 та 90 мм рт. ст. [4, 6]. Середній вік хворих становив (64,3±4,5) року, середня тривалість АГ – (9,9±4,5) року. Жінок було 12 (54,5 %), чоловіків – 10 (45,5 %). Усі хворі проходили амбулаторне та стаціонарне лікування у відділенні симптоматичних артеріальних гіпертензій Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України.

У дослідження не включали хворих із декомпенсованими захворюваннями печінки (рівень АСТ, АЛТ вище верхньої границі норми у 3 рази), нирок (рівень креатиніну сироватки крові 130 мкмоль/л і більше), серцевою недостатністю вище II функціонального класу (згідно з NYHA), осіб, які перенесли інфаркт міокарда чи гостре порушення мозкового кровообігу, з декомпенсованим цукровим діабетом, гіперкаліємією, після хірургічного втручання, тих, які приймали стероїдні та нестероїдні протизапальні препарати, контрацептиви, з рівнем “офісного” систолічного (САТ) 180 мм рт. ст. і вище або діастолічного (ДАТ) АТ 110 мм рт. ст. і вище, хворих із значними психічними розладами.

В усіх хворих за допомогою ртутного сфігмоманометра вимірювали “офісний” АТ уранці (8.00–10.00) згідно з рекомендаціями Американської асоціації кардіологів [6]. САТ та ДАТ реєстрували на одній і тій же руці у положенні сидячи двічі з інтервалом у 2 хв. Якщо величини АТ відрізнялися більше ніж на 5 мм рт. ст., проводили третє вимірювання та обчислювали середнє значення з двох або трьох послідовних вимірювань. Частоту скорочень серця (ЧСС) визначали після другого вимірювання.

Добове моніторування АТ (ДМАТ) проводили на апаратах “АВРМ-04” (“Meditech”, Угорщина) для виключення наявності АГ [7, 11]. Протокол включав вимірювання кожні 15 хв у денний період (6.00–23.00) та кожні 30 хв у нічний час (23.00–6.00). Успішним вважали дослідження з більш як 50 якісними вимірюваннями протягом доби. За допомогою комп’ютерної програми, яка додається до приладів, для кожного дослідження обчислювали середні добові, денні, нічні величини САТ, ДАТ, ЧСС та пульсового АТ (ПАТ).

Біохімічні дослідження крові виконували на автоматичному аналізаторі “Cobas Fara” (“La Roche”, Австрія) та на електролітному аналізаторі (“Ciba Corning”, Великобританія) за стандартними методиками. Визначали рівень креатиніну, загального холестерину, сечової кислоти, калію, натрію сироватки крові, печінкові ферменти (АЛТ, АСТ). Усі дослідження проводили через 7 діб після відміни попередньої антигіпертензивної терапії.

Ехокардіографію проводили всім хворим на апараті “Sonoline” (“Siemens”, Німеччина) за загальноприйнятими методиками в М-режимі. Визначали такі показники: розмір лівого передсердя (ЛП), кінцево-діастолічний (КСР) та кінцево-систолічний (КСР) розміри лівого шлуночка, товщину міжшлуночкової перегородки (ТМШП) та задньої стінки (ТЗС) лівого шлуночка. За стандартними формулами розраховували кінцево-діастолічний (КСО) та кінцево-систолічний (КСО) об’єми лівого шлуночка, фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка. Масу міокарда (ММ) та індекс маси міокарда (ІММ) лівого шлуночка вираховували за допомогою формул Devereux (1977) та De Bois (1916):

ММ=1,06·((КДР+ТМШП+ТЗС)3–КДР3 )–13,6,

ІММ=ММ/ППТ,

де ППТ – площа поверхні тіла.

Фіксовану комбінацію лізиноприлу і амлодипіну призначали по одній таблетці один раз на добу.

Тривалість спостереження становила 8 тиж. Усі дослідження проводилися на початку, через 4 та 8 тиж від початку лікування.

Отримані дані обробляли після створення бази даних у системі Windows Excel за допомогою пакету програм, інтегрованих у цю систему. Достовірність різниці середніх показників визначали за допомогою t-критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

Клініко-демографічна характеристика хворих на початку дослідження представлена у табл. 1.

Таблиця 1 Клінічна характеристика хворих на початку дослідження

За середнім офісним АТ у пацієнтів, які були включені у дослідження, відзначено АГ 1-го та 2-го ступеня за класифікацією ВООЗ. Середній добовий САТ був підвищеним. Проте середній добовий ДАТ у цілому по групі був нормальним, що пояснюється значною часткою пацієнтів більш старшої (понад 60 років) вікової групи з ізольованою систолічною АГ – 17 (77,3 %).

Вже через 4 тиж лікування спостерігали достовірне зниження офісного, середнього добового, денного та нічного САТ (табл. 2). Через 8 тиж антигіпертензивний ефект фіксованої комбінації лізиноприлу і амлодипіну був ще більш вираженим. Загалом, офісний САТ знизився на 29 мм рт. ст., ДАТ – на 13,6 мм рт. ст., середній добовий САТ – на 20,6 мм рт. ст., середній добовий ДАТ – на 8,4 мм рт. ст. Ці дані свідчать про ефективну дію препарату, адже загальновизнаними критеріями антигіпертензивної ефективності є зниження офісного САТ/ДАТ на 15–20/10 мм рт. ст., середнього добового САТ/ДАТ – на 10/5 мм рт. ст. [1, 7].

Таблиця 2 Динаміка офісного, середнього добового, денного та нічного артеріального тиску та частоти скорочень серця на фоні лікування

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими до лікування (Р<0,05).

Вплив фіксованої комбінації лізиноприлу і амлодипіну на ДАТ був дещо меншим, рівні офісного, середнього добового та денного тиску достовірно знижувалися лише через 8 тиж. Це можна пояснити тим, що у більшості пацієнтів відзначали лише підвищення САТ. Отже ефект був більш вираженим для САТ.

На рисунку представлено вплив фіксованої комбінації лізиноприлу і амлодипіну на добовий профіль АТ. На початку дослідження у 6 пацієнтів (27,3 %) добовий профіль АТ характеризувався як “non-dipper” – зниження нічного САТ/ДАТ порівняно з денним становило менш як 10 %. Під впливом терапії у цих пацієнтів добовий профіль АТ змінився і характеризувався як “dipper” – ступінь зниження нічного САТ/ДАТ порівняно з денним 10–20 %. Через 8 тиж лікування недостатнє зниження АТ у нічний час спостерігали лише у 3 (13,6 %) пацієнтів. При цьому у цих хворих на початку дослідження добовий профіль АТ характеризувався як “dipper” та були підвищені лише денні САТ і ДАТ. Прийом фіксованої комбінації лізиноприлу і амлодипінупривів до нормалізації денного АТ, а нічний (початково нормальний) АТ залишився майже незмінним. На сьогодні в літературі немає переконливих даних про негативний вплив подібних змін добового профілю АТ під впливом терапії [11]. Достовірним є лише те, що зниження середнього добового АТ супроводжується зниженням частоти виникнення серцево-судинних ускладнень [1].

Рисунок. Вплив фіксованої комбінації лізиноприлу і амлодипіну на добовий профіль артеріального тиску у хворих з артеріальною гіпертензією.

Ми не відзначили достовірних змін ЧСС на фоні терапії. Ми також не спостерігали достовірної динаміки ехокардіографічних показників (табл. 3). Безумовно, це було пов’язано із малим строком спостереження. Не спостерігали ми і суттєвих змін біохімічних показників.

Побічні реакції виникли у 5 (22,5 %) пацієнтів: у 1 (4,5 %) – свербіння шкіри, у 2 (9 %) – набряки гомілок, у 1 (4,5 %) – сухий кашель, у 1 (4,5 %) – головний біль. Відмінено фіксовану комбінацію лізиноприлу і амлодипіну у 2 пацієнтів, у яких виник кашель та свербіння шкіри. Наявність вказаних побічних реакцій у цього препарату можна розцінити не як недолік, а як цілком закономірне явище, характерне для всіх антигіпертензивних препаратів груп інгібіторів АПФ та дигідропіридинових антагоністів кальцію.

Таблиця 3 Вплив фіксованої комбінації лізиноприлу і амлодипіну на ехокардіографічні показники у хворих з артеріальною гіпертензією

Таким чином, фіксована комбінація лізиноприлу і амлодипіну є ефективним та достатньо безпечним засобом лікування АГ.

Висновки

1. Терапія фіксованою комбінацією лізиноприлу і амлодипіну протягом 8 тиж приводила до достовірного зниження офісного систолічного артеріального тиску на 29 мм рт. ст., діастолічного – на 13,6 мм рт. ст., середнього добового систолічного – на 20,6 мм рт. ст., середнього добового діастолічного – на 8,4 мм рт. ст. Достовірним також було зниження денного та нічного артеріального тиску.
2. Лікування фіксованою комбінацією лізиноприлу і амлодипіну сприяло нормалізації початково зміненого добового профілю артеріального тиску.
3. Достовірної динаміки ехокардіографічних показників на фоні короткого восьмитижневого курсу лікування фіксованою комбінацією лізиноприлу і амлодипіну не відзначено.
4. Не відзначено достовірного негативного впливу фіксованої комбінації лізиноприлу і амлодипіну на біохімічні показники.
5. Терапія фіксованою комбінацією лізиноприлу і амлодипіну була безпечною, побічні реакції виникали тільки у 22,5 % пацієнтів.

1. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія 2002. – К.: Моріон, 2002. – 204 с.
2. Brenner B., Cooper M., Zeeuw D. et al. Effect of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 861-869.
3. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1011-1053.
4. Hansson L., Hender T. Hypertension Manual 2000. Layout Bohlin Production AB, 2000. – 128 p.
5. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1755-1762.
6. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure. From the council on high blood pressure research American Heart Association, 1999. – 471 p.
7. Мancia G., Parati G. Office compared with ambulatory blood pressure in assessing response to antihypertensive treatment: a meta-analysis // J. Hypertension. – 2004. – Vol. 22. – P. 435-445.
8. Pessina A.C., Rossi G.P. Very-low-dose combination therapy in hypertension. – London: Science Press Ltd, 2002. – 50 p.
9. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1033-1041.
10. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attacck Trial // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2981-2997.
11. White W. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. – New Jersey: Humana Press, 2001. – 309 p.

Efficiency of combined therapy of amlodipine and lisinopril in fixed dosages in patients with mild-to-moderate arterial hypertension

Yu.M. Sirenko, G.D. Radchenko, V.M. Granich, S.M. Kushnir

The aim of the study was to evaluate the efficiency and safety of fixed combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 5 mg in patients with mild-to-moderate essential arterial hypertension. 22 patients (54,5 % females and 45,5 % males) with mean office blood pressure (BP) (160,0±1,7)/(94,3±1,5) mm Hg were included in study. The mean age was (64,3±4,5) years, mean arterial hypertension duration – (9,9±4,5) years. All patients underwent measurement of office BP, ambulatory BP monitoring, echocardiography, biochemical blood analysis. The duration of treatment was 8 weeks. At the end of the study we noted significant decrease of office systolic BP by 29 mm Hg, diastolic BP – by 13,6 mm Hg, mean daily systolic – by 20,6 mm Hg, mean daily diastolic BP – by 8,4 mm Hg. The decrease of day- and night ambulatory BP was significant as well. The treatment improved BP daily rhythm – all patients who had been characterized as “non-dippers” became “dippers” by the end of the treatment. We didn’t note any significant changes of structural heart parameters and biochemical blood analysis patterns under short-term treatment. The low-dose combination of amlodipine and lisinopril was safe with adverse reactions in 22,5 % of patients.