Одна з найважливіших особливостей сучасної еволюції лікування артеріальної гіпертензії (АГ) – зростання ролі комбінованої антигіпертензивної терапії. Передусім, це зумовлено переважно невдалими спробами довести у мегадослідженнях переваги основних груп засобів зниження артеріального тиску (АТ) з огляду на здатність покращувати довготривалий прогноз виживання хворих. З іншого боку, ключовою умовою зниження ймовірності розвитку ускладнень АГ є досягнення цільових рівнів АТ, що в свою чергу зумовлює обов’язкову потребу в поєднанні антигіпертензивних засобів. У протоколах порівняльних досліджень майже завжди є можливість додатково призначати другий, нерідко – третій препарат, якщо монотерапія є недостатньо ефективною. Незважаючи на це, до останнього часу в терапевтичних стандартах переважно обговорювався перелік оптимальних препаратів першої лінії, тоді як увага до комбінованої антигіпертензивної терапії була недостатньою.
Мета цієї публікації – визначити основні напрямки еволюції комбінованої антигіпертензивної терапії на основі останніх узгоджених рекомендацій з лікування артеріальної гіпертензії, а також матеріалів 14-го Європейського конгресу з артеріальної гіпертензії (Париж, червень 2004 р.).
Стратегія послідовного поєднання антигіпертензивних засобів
За даними класичного дослідження НОТ (1998), комбінована антигіпертензивна терапія значно підвищує ймовірність досягнення цільових показників АТ порівняно з монотерапією. Вдале призначення другого препарату дозволяє коригувати активацію контррегуляторних механізмів, яка часто спостерігається на фоні тривалої монотерапії та спричиняє послаблення або втрату антигіпертензивного ефекту. При цьому розширюється коло пацієнтів, у яких під впливом призначеного лікування знижується АТ. Окремі компоненти комбінованої терапії нерідко застосовуються в дозах, менших за звичайні. Це дає змогу істотно зменшити ймовірність виникнення побічних ефектів і покращити прихильність хворих до лікування порівняно з такими при монотерапії.
Традиційна стратегія антигіпертензивної терапії полягає у послідовному призначенні препаратів з різних фармакологічних груп. Якщо один препарат виявляється недостатньо ефективним, додають другий, а при повній відсутності відповіді на лікування прийом першого препарату взагалі припиняють і застосовують інший. Переваги такого підходу – можливість оцінки ефективності кожного окремого препарату, диференціація причини побічних ефектів та їх своєчасна корекція. Крім того, деякі комбінації антигіпертензивних засобів мають специфічну перевагу, з огляду на органопротекторні властивості або зменшення ймовірності побічних ефектів окремих препаратів.
У перших узгоджених настановах JNC-I (1977) антигіпертензивну терапію рекомендували починати з тіазидних діуретиків, а при їх недостатній ефективності – призначати засоби другого (резерпін, клонідин, пропранолол), третього (гідралазин) і четвертого (ганліоблокатори) кроків. Ця стратегія комбінованої терапії була ефективно випробувана у класичних дослідженнях Адміністрації ветеранів (1967, 1970), які вперше довели принципову доцільність тривалого лікування АГ для запобігання її ускладненням. У подальшому, із збільшенням кількості препаратів першої лінії, тактика їх послідовного призначення стала більш вільною, і рекомендації щодо комбінованої антигіпертензивної терапії переважно обмежувалися визначенням доцільності поєднання двох препаратів з різних фармакологічних груп. Згідно з Європейськими рекомендаціями (2003), вибір оптимального антигіпертензивного засобу є індивідуалізованим. Водночас у рекомендаціях JNC-VII (2003), як і в першій редакції цих настанов, на початку антигіпертензивної терапії перевагу віддають діуретикам або комбінаціям препаратів, одним з компонентів яких є діуретик.
Заслуговує на увагу опублікований у 2004 р. алгоритм послідовного застосування антигіпертензивних засобів залежно від віку, запропонований Британським кардіологічним товариством (таблиця). У пацієнтів молодого і середнього віку (до 55 років) антигіпертензивну терапію рекомендують починати з інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або b-адреноблокаторів, а у пацієнтів віком від 55 років і більше – з антагоністів кальцію або діуретичних засобів. Оскільки у більшості пацієнтів з підвищенням АТ 2-го або 3-го ступеня монотерапія не дозволяє досягнути цільових рівнів АТ, на другому етапі лікування поєднують інгібітор АПФ або b-адреноблокатор з антагоністом кальцію або діуретиком. За необхідності на наступному етапі призначають інгібітор АПФ або b-адреноблокатор разом з діуретиком і антагоністом кальцію. У випадку рефрактерності до трикомпонентного лікування після цього можна додати a-адреноблокатор, або спіронолактон, або інший діуретичний засіб.
Таблиця Послідовне призначення антигіпертензивних засобів: алгоритм
AB/CD
Примітка. А – інгібітори ангіотензинперетворюючого
ферменту або антагоністи рецепторів ангіотензину II, В – b-адреноблокатори,
С – антагоністи кальцію, D – діуретики. Комбінована терапія, яка включає
В або D, більшою мірою здатна сприяти виникненню нового цукрового діабету,
порівняно з іншими видами комбінованої терапії.
Звичайно, послідовний добір антигіпертензивної терапії має певні недоліки. Він вимагає частих візитів до лікаря, і нерідко до досягнення бажаного ефекту проходить тривалий проміжок часу. Забезпечити впевненість в ефективності лікування може лише відносно швидке досягнення антигіпертензивного ефекту, навіть якщо для цього потрібно застосувати більш ніж один препарат.
Фіксовані комбінації антигіпертензивних засобів
Інша стратегія комбінованої антигіпертензивної терапії полягає у використанні фіксованих комбінацій препаратів. Ця ідея не є новою, оскільки вже протягом кількох десятиліть застосовуються комбіновані препарати на основі резерпіну. Втім, з огляду на критерії ефективності і переносності, ці препарати не відповідають вимогам сучасних антигіпертензивних засобів, і тому не дивно, що частота їх застосування протягом останніх років істотно зменшилася. З іншого боку, в розвинених країнах дедалі частіше застосовують комбіновані антигіпертензивні препарати, компоненти яких входять до переліку засобів першої лінії. Найбільш поширеними є фіксовані комбінації, які містять середні дози інгібіторів АПФ і тіазидних чи тіазидоподібних діуретиків. Таке поєднання дозволяє посилювати дію обох препаратів та забезпечити стійке збереження антигіпертензивного ефекту, уникнути несприятливих метаболічних змін, спростити режим прийому препаратів та підвищити прихильність хворих до тривалого лікування АГ. У рекомендаціях Об’єднаного національного комітету США (JNC-VII, 2003) застосування фіксованих комбінацій уперше допускається від самого початку антигіпертензивної терапії, коли ймовірність ефекту монотерапії недостатня, насамперед – у пацієнтів з підвищенням АТ 2-го ступеня (понад 160/100 мм рт. ст.).
Наголосимо, що і у випадку послідовного поєднання антигіпертензивних засобів, і у фіксованих комбінаціях важливе місце належить тіазидним або тіазидоподібним діуретикам. На думку N. Kaplan (усне повідомлення, Париж, 2004), доцільність використання цих препаратів зумовлена такими міркуваннями:
У Європейських рекомендаціях 2003 р. уперше знайшла відображення нова концепція низькодозової комбінації антигіпертензивних засобів. Навідміну від звичайних препаратів з двома фіксованими компонентами, дози обох компонентів низькодозової комбінації нижчі за середні терапевтичні. Залежно від вихідного рівня АТ, наявності або відсутності ускладнень, експерти Європейського товариства з гіпертензії (2003) пропонують починати лікування або з низької дози одного препарату, або з низькодозової комбінації двох препаратів. Якщо при обраній низькодозовій монотерапії не було досягнуто контролю рівня АТ, наступним етапом може бути перехід на низьку дозу іншого препарату, збільшення дози першого препарату (з більшою ймовірністю виникнення побічних ефектів) або перехід на комбіновану терапію. Якщо терапію почали із низькодозової комбінації, можна далі використовувати комбінацію препаратів у більших дозах або додати третій препарат у низькій дозі. Наголосимо, що низькодозову комбінацію можна застосовувати незалежно від ступеня тяжкості АГ.
Певний недолік початку лікування з двох препаратів, навіть у низькій дозі, полягає у можливості застосування препарату, який не є необхідним для конкретного пацієнта. Натомість, низькодозова комбінація має низку очевидних переваг. При застосуванні двох препаратів з різними механізмами дії збільшується ймовірність контролю АТ та ускладнень гіпертензії порівняно з монотерапією будь-яким антигіпертензивним засобом. Крім того, завдяки низьким дозам обох компонентів істотно зменшується ймовірність виникнення побічних ефектів, покращується податливість до лікування. З огляду на це, антигіпертензивна ефективність та органопротекторні властивості фіксованих низькодозових комбінацій антигіпертензивних засобів останнім часом стали предметом ряду контрольованих досліджень.
Органопротекторні властивості низькодозової комбінації антигіпертензивних засобів
На “гарячій лінії” під час 14-го Європейського конгресу з артеріальної гіпертензії у Парижі були оприлюднені результати дослідження PICcEL (B. Dahlof, усне повідомлення). Його мета полягала у порівнянні ступеня регресу гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) у пацієнтів з АГ, які отримували фіксовану низькодозову комбінацію 2 мг периндоприлу та 0,625 мг індапаміду1 або еналаприл. У це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе контрольоване дослідження включали пацієнтів з АГ та індексом маси міокарда (ІММ) лівого шлуночка(ЛШ) понад 100 г/м2 у жінок і понад 120 г/м2 у чоловіків. Після 4 тиж прийому плацебо пацієнти отримували фіксовану низькодозову комбінацію периндоприлу та індапаміду (ноліпрел) або еналаприл у дозі 10 мг протягом 52 тиж, з можливістю подвоєння дози двічі (комбінація периндоприлу та індапаміду до 8/2,5 мг або еналаприлу до 40 мг) залежно від рівня АТ. Ступінь ГЛШ оцінювали “осліпленим” способом у центральній ехокардіографічній лабораторії.
Серед пацієнтів, рандомізованих на групи лікування комбінацією периндоприлу та індапаміду і еналаприлом (n=679), було 556 пацієнтів з ГЛШ (відповідно 284 і 272). Серед них 47 % становили чоловіки, вік пацієнтів у середньому становив 55 років, рівень АТ – (164,4±14,5)/(98,6±8,5) мм рт. ст., ІММ ЛШ – (143,5±28,7) г/м2. До призначення досліджуваних препаратів ці групи були подібні за рівнями АТ та ІММ ЛШ.
На фоні лікування рівень систолічного АТ знизився на (22,0±15,3) мм рт. ст. – при застосуванні комбінації периндоприлу та індапаміду і на (17,5±15,4) мм рт. ст. – у групі еналаприлу (Р<0,001). Регрес ГЛШ був більш вираженим у групі комбінації периндоприлу та індапаміду порівняно з таким у групі еналаприлу (зменшення ІММ ЛШ відповідно на 13,6 і 3,9%, Р<0,0001), причому достовірна відмінність між групами щодо динаміки ІММ ЛШ визначалася не лише відмінностями антигіпертензивного ефекту. Переносність лікування була доброю. Зокрема, частота виникнення кашлю в групах комбінації периндоприлу та індапаміду і еналаприлу становила відповідно 4,1 і 4,4 %, гіпокаліємії – 3,5 і 1,2 %.
Таким чином, лікування комбінацією периндоприлу та індапаміду (ноліпрелу) викликало достовірно більший регрес ГЛШ порівняно із застосуванням монотерапії еналаприлом. Цей ефект не можна повністю пояснити більш вираженим антигіпертензивним ефектом комбінованої терапії. Очевидно, фіксована низькодозова комбінація периндоприлу та індапаміду забезпечує сприятливі специфічні органні ефекти, пов’язані не лише із зниженням АТ.
Доцільність досягнення цільового рівня артеріального тиску у стислі строки
Важливий аргумент на користь призначення комбінованої антигіпертензивної терапії від самого початку лікування полягає у більш швидкому досягненні цільового рівня АТ порівняно з монотерапією багатьма сучасними засобами зниження АТ. Але наскільки доцільно знижувати АТ швидко? Цепитання стало одним із ключових при обговоренні результатів мегадослідження VALUE (S. Julius, усне повідомлення, Париж, 2004), в якому порівнювали ефективність антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ валсартану і амлодипіну (за необхідності – у поєднанні з діуретиками) у пацієнтів з АГ і високим ступенем ризику виникнення серцево-судинних ускладнень. Дослідження VALUE стало одним з найбільших за обсягом в історії лікування АГ. У ньому взяли участь понад 15 000 пацієнтів, переважно літнього віку, спостереження за якими тривало понад 4 роки. Ідея дослідження полягала у виявленні можливих специфічних переваг блокади ренін-ангіотензинової системи валсартаном при подібному зниженні АТ. Згідно з отриманими даними cерцево-судинна захворюваність і смертність достовірно не відрізнялися в групах лікування двома препаратами, а профілактична ефективність терапії більше залежала від ступеня зниження АТ, ніж від того, які для цього застосовували препарати. Слід наголосити, що застосування амлодипіну (на другому кроці лікування допускалося застосування гідрохлоротіазиду) мало більш відчутний антигіпертензивний ефект, особливо на початку лікування. У перші 6 міс лікування різниця рівнів АТ угрупах валсартану і амлодипіну становила 4 мм рт. ст., що супроводжувалося достовірним зменшенням кількості серцево-судинних подій у групі амлодипіну на цьому етапі лікування. Пізніше ця різниця зменшилася до 1–2 мм рт. ст., і кількість ускладнень АГ стала подібною в обох групах. Достовірні відмінності були виявлені за окремими вторинними кінцевими точками. Зокрема, у групі валсартану було достовірно менше випадків нового цукрового діабету, а у групі амлодипіну – гострого інфаркту міокарда.
Підсумки
Пріоритет комбінованої антигіпертензивної терапії – одна з визначальних рис сучасного лікування АГ. Застосування фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів – безпечний і прагматичний шлях до більш швидкого досягнення цільових рівнів АТ порівняно з монотерапією, забезпечення зручності для пацієнта і його високої прихильності до лікування.
Низькодозові фіксовані комбінації можуть бути застосовані від самого початку лікування АГ і незалежно від вихідного ступеня підвищення АТ.