Ключові слова: гострий інфаркт міокарда із зубцем Q, інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, прозапальні та протизапальні цитокіни

Серцево-судинні захворювання посідають перше місце у структурі смертності та інвалідизації населення України. Вони є причиною смерті майже 60 % та інвалідності – 33 % хворих. Значна частина летальних виходів, пов’язаних з патологією серцево-судинної системи, зумовлена гострим інфарктом міокарда (ГІМ) [1, 4]. Тому актуальним залишається вивчення різних аспектів патогенезу цього захворювання і покращення методів патогенетичного лікування.

Розвиток медичної науки та фундаментальні дослідження останніх років свідчать про важливу роль імунного запалення як у атерогенезі [19], так і у розвитку гострих форм ІХС [12, 13]. У ряді клінічних робіт у сироватці крові хворих з ІХС виявлене підвищення рівнів фактора некрозу пухлин a (ФНП-a), інтерлейкіну(ІЛ)-1b, ІЛ-6 та ІЛ-8, встановлено їх зв’язок з вираженістю ураження вінцевого русла, дестабілізацією перебігу захворювання [2, 12, 14]. Проте існують публікації і про відсутність змін системної активності цих цитокінів як при стабільній, так і при нестабільній стенокардії [3, 13, 22].

Прозапальні цитокіни можуть модулювати функції серцево-судинної системи, викликаючи порушення проведення b-адренергічних сигналів, гіпертрофію кардіоміоцитів, їх апоптоз, продукцію колагену. ФНП-a та ІЛ-1b зменшують скоротливість міокарда, ймовірно, за рахунок блокування b-адренергічних сигналів, збільшення вмісту оксиду азоту в кардіоміоцитах чи змін гомеостазу внутрішньоклітинного кальцію [9, 10].

Дослідження рівня прозапальних цитокінів при ГІМ є недостатньо вивченою проблемою. Існують окремі дані щодо підвищення вмісту в сироватці крові ІЛ-1b – головного медіатора місцевого запального процесу і гострофазової відповіді на рівні організму – та С-реактивного протеїну в першу добу ГІМ та їх зниження до 28-ї доби [6]. Проте дані щодо вмісту прозапальних цитокінів у хворих з ГІМ похилого віку відсутні.

Одним з найважливіших регуляторних цитокінів є ІЛ-10, під впливом якого гальмується клітинна імунна відповідь. Робіт, що вказують на рівень цього цитокіну у хворих з ГІМ, у доступній літературі знайдено не було.

Серед препаратів, здатних суттєво покращувати прогноз у хворих на ГІМ із зубцем Q, особливе місце належить інгібіторам ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Клінічну ефективність інгібіторів АПФ у хворих на ГІМ із зубцем Q встановлено у низці великих багатоцентрових досліджень (ISIS-4, 1995; GISSI-3, 1994; AIRE, 1993; TRACE, 1995). Проте кількість хворих похилого віку, які увійшли до цих досліджень, дуже невелика, а вплив інгібіторів АПФ у такої категорії пацієнтів з ГІМ на стан системного запалення взагалі не вивчався. В той же час існують окремі посилання на здатність інгібіторів АПФ зменшувати активність системного імунного запалення у хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) [5, 16], а також у пацієнтів з ГІМ, більшість з яких – люди середнього віку [18]. Залишається відкритим також питання про дозозалежність ефекту інгібіторів АПФ. Результати поодиноких прямих клінічних зіставних досліджень (NETWORK, 1995; ATLAS, 1998) у хворих з ХСН є неоднозначними.

Мета роботи – оцінити ступінь системного імунного запалення у хворих похилого віку з гострим інфарктом міокарда із зубцем Q за рівнем цитокінів у сироватці крові та його зміни на тлі терапії із включенням різних доз інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту спіраприлу.

Матеріал і методи

У дослідження було включено 40 хворих на первинний ГІМ із зубцем Q, госпіталізованих до Центральної міської клінічної лікарні м. Києва в першу добу захворювання у 2001 р. Вік хворих становив 60–84 роки (в середньому (69,0±1,2) року), чоловіків було 28 (70 %), жінок – 12 (30 %). Діагноз ГІМ із зубцем Q і його рецидиву встановлювали відповідно до критеріїв Європейського товариства кардіологів (2003) на основі клінічних, електрокардіографічних і ензимологічних даних [21].

Критеріями включення у дослідження були гостра лівошлуночкова недостатність (ГЛШН) І–ІІ класу за класифікацією Killip–Kimbal (1969) при госпіталізації, артеріальна гіпертензія (АГ) І–ІІ стадії. В дослідження не включали хворих із систолічним артеріальним тиском (АТ) менше 90 мм рт. ст. при госпіталізації, цукровим діабетом (ЦД), що потребував медикаментозної терапії, хронічною нирковою та печінковою недостатністю та іншими тяжкими супутніми захворюваннями, що можуть обтяжувати перебіг ГІМ.

Усім пацієнтам проводили загальноприйняту стандартизовану терапію [21] із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (80–160 мг/доб), нефракціонованого гепарину або еноксапарину, b-адреноблокаторів, нітратів (внутрішньовенна інфузія нітрогліцерину та/або ізосорбіду динітрату в дозі 30–60 мг/доб перорально). До комплексу лікування ГЛШН ІІ класу додатково включали діуретики, неперервну добову інфузію нітрогліцерину.

Всім хворим з першої доби від початку ГІМ призначали інгібітор АПФ спіраприл (квадроприл, “AWD”, Німеччина) 1 раз на добу. У порядку госпіталізації хворих було рандомізовано на 2 групи. До 1-ї групи увійшло 20 хворих, які отримували “малу” дозу спіраприлу (3 мг/доб), до 2-ї – 20 хворих, які приймали повну терапевтичну дозу препарату (6 мг/доб). Вибір дози проводили випадково, незалежно від вихідного рівня АТ. Хворі 1-ї та 2-ї груп були зіставними за віком (відповідно (68,8±2,0) та (70,1±1,3) року), статтю (чоловіків – відповідно 14 (70 %) та 14 (70 %), жінок – 6 (30 %) і 6 (30 %)), частотою виявлення АГ (відповідно у 16 (80 %) та 17 (85 %) хворих) та ЦД (відповідно у 5 (25 %) і 5 (25 %) хворих), локалізацією ГІМ (передній відповідно – у 10 (50 %) та 11 (55 %), задній – у 10 (50 %) та 9 (45 %) пацієнтів), частотою ГЛШН ІІ класу на час включення у дослідження (відповідно у 11 (55 %) та 12 (60 %) осіб) (Р>0,05).

Хворим проводили доплерехокардіографічне обстеження на апараті “Philips SD 800” (США), оцінювали основні показники систолічної функції лівого шлуночка (ЛШ): кінцево-діастолічний (КДІ), кінцево-систолічний (КСІ) індекси за Simpson, які реєстрували у 1-шу та на 24–28-му добу захворювання.

Рівні прозапальних цитокінів ІЛ-1b, ІЛ-6, ФНП-a та протизапального цитокіну ІЛ-10 визначали на кафедрі клінічної імунології та алергології Національного медичного університету ім. Данила Галицького (м. Львів) за допомогою тест-систем виробництва ООО “Протеиновый контур” (Росія). Вимірювання проводили за допомогою імуноферментного фотометра “Sunrise” (“Tecan”, Австрія). Концентрації досліджуваних показників у сироватці визначали у венозній крові, взятій натщесерце у 1-шу та на 24–28-му добу захворювання. Після забору крові в охолоджену пробірку з ЕДТА проводили центрифугування, зберігали при температурі 20 °С.

Нормативні значення перерахованих показників було отримано при обстеженні 20 практично здорових добровольців, зіставних за віком та статтю з пацієнтами, включеними у дослідження.

Достовірність розбіжностей між середніми величинами оцінювали за допомогою непараметричних критеріїв Колмогорова–Смірнова та Вілкоксона. Для оцінки ступеня взаємозв’язку між парами незалежних ознак використовували коефіцієнт вибіркової кореляції Пірсона (r). Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою програми Statistica for Windows 5.1 (StatSoft, Inc.).

Результати та їх обговорення

Як показали результати проведеного дослідження, у обстежених хворих на ГІМ із зубцем Q у 1-шу добу захворювання відзначали значне підвищення рівнів прозапальних цитокінів у сироватці крові порівняно з такими у нормі: IЛ-1b – відповідно (691,3±61,1) та (28,9±2,1) пг/мл (Р<0,01), IЛ-6 – відповідно (44,0±3,9) і (2,07±0,12) пг/мл (Р<0,01), ФНП-a – відповідно (161,6±12,2) та (28,0±1,3) пг/мл (Р<0,01), та зниження протизапального цитокіну IЛ-10 – відповідно (0,94±0,06) і (10,6±0,9) пг/мл (Р<0,01). Наші дані відповідають даним I. Guillen та співавторів (1995) та F.-J. Neumann і співавторів (1995) про підвищення рівня прозапального цитокіну IЛ-1b у хворих з ГІМ у цілому [11, 17]. Це свідчить про наявність досить значних проявів системного імунного запалення у 1-шу добу ГІМ із зубцем Q.

Чи є це причиною, чи наслідком ГІМ як гострого коронарного синдрому, залишається нез’ясованим. Ймовірно, ступінь системного імунного запалення ініціює дестабілізацію бляшки і стійкий оклюзуючий коронаротромбоз. На користь цього свідчать дані про підвищення рівня цитокінів у хворих на нестабільну стенокардію. Можна припустити також, що підвищення рівня прозапальних цитокінів у хворих на ГІМ з зубцем Q частково пов’язане з розвитком асептичного запалення у вогнищі некрозу і циркуляторною гіпоксією в умовах ГЛШН у деяких пацієнтів [6]. На користь останнього припущення можуть свідчити більш високі рівні IЛ-1b, IЛ-6 та ФНП-a у хворих з ГЛШН ІІ класу порівняно з пацієнтами без клінічних ознак такої: IЛ-1b – відповідно (811,6±56,4) та (519,3±30,7) пг/мл, (Р<0,05); IЛ-6 – (58,1±3,7) та (30,7±1,8) пг/мл (Р<0,01); ФНП-a – (173,0±9,1) та (147,4±8,3) пг/мл (Р<0,05)). При цьому не виявлено достовірних відмінностей у рівнях протизапального IЛ-10 між хворими з ознаками ГЛШН та без них (Р>0,05).

При аналізі кореляційних зв’язків між показниками системного запалення та внутрішньосерцевої гемодинаміки за методом Пірсона було встановлений сильний зворотний зв’язок між вихідним рівнем ФНП-a і фракцією викиду (ФВ) ЛШ (r=-0,72, Р<0,05), та прямий кореляційний зв’язок середньої сили між ФНП-a та КДІ ЛШ (r=0,47, Р<0,05). В той же час не виявлено достовірних кореляційних зв’язків між вихідним рівнем протизапального IЛ-10 та показниками внутрішньосерцевої геодинаміки.

При аналізі індивідуальних показників вихідних рівнів прозапальних цитокінів порівнювали їхні максимальні рівні у пацієнтів з летальними виходами та хворими, що залишалися живими на кінець спостереження: IЛ-1b – відповідно (837,4±59) та (573,2±32,4) пг/мл (Р<0,05); IЛ-6 – відповідно (61,3±4,5) та (31,3±1,7) пг/мл (Р<0,01). Достовірних відмінностей між рівнями ФНП-a не виявлено.

Проспективні дослідження свідчать про те, що високий рівень цитокінів, насамперед IЛ-6, у плазмі крові є достовірним і незалежним предиктором розвитку ГІМ у здорових осіб, а також загальної смертності в осіб похилого віку [5, 20]. Результати нашої роботи дозволили встановити, що максимальне збільшення рівнів прозапальних цитокінів спостерігали саме у пацієнтів похилого віку з летальним виходом ГІМ, а отже це може бути фактором-предиктором госпітальної летальності у таких хворих.

Несприятливе прогностичне значення значного підвищення рівнів прозапальних цитокінів може бути частково пов’язаним з такими механізмами кардіодепресивної дії, як пригнічення транскрипції генів, залучених до функціонування кальцієвих каналів, транскрипції важких ланцюгів b-міозину, інгібування експресії гена фосфоламбану – пентамерного білка – регулятора скоротливості міокарда [6].

Дані щодо рівня протизапальних цитокінів у хворих з ГІМ у доступній літературі відсутні. Проте існує інформація щодо їхньої концентрації при ХСН. У пацієнтів з ХСН при підвищенні рівня прозапальних цитокінів не спостерігають відповідного підвищення рівня протизапальних цитокінів, таких як IЛ-10 та трансформуючий фактор росту-b [5], чого не спостерігали у обстежених хворих з ГІМ.

При лікуванні обстежених хворих з використанням спіраприлу як у “малій”, так і у великій (повній терапевтичній) дозах було відзначено достовірне зменшення значно підвищених порівняно з нормою вихідних рівнів прозапальних цитокінів: IЛ-1b – відповідно у 1,8 та у 2,5 разу, IЛ-6 – у 2,2 та 2,7 разу, ФНП-a – відповідно у 1,4 та 2,6 разу (Р<0,05), і збільшення суттєво зниженого порівняно з таким у здорових осіб початкового рівня протизапального IЛ-10 – відповідно у 3,4 та 3,9 разу (Р<0,01) (таблиця).

Таблиця Зміни показників системного запалення у хворих на гострий інфаркт міокарда із зубцем Q на тлі лікування

Примітка. Різниця показників достовірна порівняно з такими: * – у нормі; D – до лікування; o – у 1-й групі на 24–28-му добу (Р<0,05–0,01).

У більшості представлених у літературі робіт оцінювали зміни стану системного запалення при використанні препаратів з групи інгібіторів АПФ нетривалої дії (насамперед, каптоприлу, еналаприлу, беназеприлу) у хворих з ХСН, у поодиноких роботах – після ГІМ у осіб середнього віку [5, 13, 22]. При цьому продемонстровано коригуючий впливцих препаратів на рівні окремих прозапальних цитокінів.

Проведене нами протягом 24–28 діб лікування показало, що ефективність протизапальної дії спіраприлу залежала від дози. У групі пацієнтів, що приймали повну терапевтичну дозу препарату, констатовано достовірно більш значну позитивну динаміку всіх згаданих показників порівняно з такими у хворих 1-ї групи (див. таблицю).

Так, при однакових початкових рівнях досліджуваних параметрів (Р>0,05) при лікуванні із застосуванням різних доз інгібітора АПФ у хворих 2-ї групи були нижчими рівень ФНП-a – у 1,85 разу, IЛ-1b – у 1,38 разу, ІЛ-6 – у 1,34 разу (Р<0,05), а рівень ІЛ-10 був у 1,56 разу вищим порівняно з таким у 1-й групі (Р<0,01).

Проте навіть у хворих 2-ї групи жодний з показників у сироватці крові не нормалізувався (Р<0,05).

Тривалий час основними механізмами дії інгібіторів АПФ вважали антигіпертензивний та натрійуретичний ефекти за рахунок системної та локальної інгібіції ренін-ангіотензинової системи. Останнім часом вивчають ще й протизапальні впливи препаратів цієї групи. На думку D.J. Brull і співавторів (2002) ймовірною є перехресна взаємодія між ренін-ангіотензиновою системою та ІЛ-6. Ангіотензин ІІ стимулює продукцію ІЛ-6 гладком’язовими клітинами та активує нуклеарний фактор k, що є необхідним для транскрипції більшості генів цитокінів [7]. На думку E. Napoleone і співавторів (2000) ренін-ангіотензинова система пов’язана з проліферативною відповіддю артеріальної стінки після пошкодження, а також синтезом мононуклеарними клітинами IЛ-1b та ФНП-a [15]. У дослідженні CONSENSUS-II (1992) було показано, що інгібітор АПФ еналаприл у великій дозі значно зменшував біоактивність ІЛ-6, що асоціювалося зі зменшенням товщини міжшлуночкової перегородки [20]. Крім того, інгібітори АПФ здатні зменшувати макрофагальну інфільтрацію міокарда як у експериментальному, так і у клінічному атеросклеротичному ураженні вінцевих артерій [8]. Комбінація препаратів цієї групи з антагоністами рецепторів ангіотензину зменшувала інфільтрацію макрофагами міокарда при ГІМ у експериментальних тварин (щурів) [8].

Висновки

1. У 1-шу добу від початку гострого інфаркту міокарда із зубцем Q у хворих похилого віку відзначали значне підвищення рівнів прозапальних цитокінів інтерлейкіну-1b, інтерлейкіну-6 і фактора некрозу пухлини a та зниження вмісту протизапального цитокіну інтерлейкіну-10. Ступінь цих змін корелював з вираженістю порушень систолічної функції лівого шлуночка і був максимальним у пацієнтів з летальним виходом гострого інфаркту міокарда.
2. Більш вираженою позитивна динаміка показників системного запалення була при використанні повної (6 мг) терапевтичної дози інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту спіраприлу порівняно з “малою” (3 мг) дозою. Тому важливо використовувати повні терапевтичні дози інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на гострий інфаркт міокарда із зубцем Q.

1. Безруков В.В. Здоровье пожилых в Украине // Doctor. – 2002. – № 5. – С. 5-8.
2. Волков В.И., Серик С.А. Противовоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2002. – № 9. – С. 12-16.
3. Корж А.Н. Цитокины при хронической сердечной недостатчности: патогенетическое и клиническое значение // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 2. – С. 124-130.
4. Москаленко В.Ф., Коваленко В.М. Кардіологія в Україні: реальність і перспективи // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 1. – С. 5-10.
5. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли b при ишемической болезни сердца // Кардиология. – 2003. – № 8. – С. 68-71.
6. Танчу Чуми Ж.К., Волненко Н.Б. Влияние цитокинов на прогрессирование сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 2. – С. 64-66.
7. Brull D.J., Sanders J., Rumley A. et al. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibiting on post-coronary artery bypass interleukin 6 release // Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 252-255.
8. Damas J.K., Gullestad L., Aukrust P. Cytokines as new treatment targets in chronic heart failure // CCCTCVM. – 2001. – Vol. 2. – P. 271-277.
9. Finkel M.N., Oddis C.V., Jacob T.D. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide // Science. – 1992. – Vol. 257. – P. 387-389.
10. Goldfaber J.I., Kim K.H., Natterson P.D. Effect of TNF-alpha on [Ca2+] and contractility in isolated adult rabbit ventricular myocytes // Amer. J. Physiology. – 1996. – Vol. 271. – P. 1449-1455.
11. Guillen I., Blanes M., Gomes-Lechon M.-J., Castell V. Cytokine signaling during myocardial infarction sequential appearance of IL-1b and IL-6 // Amer. J. Physiology. – 1995. – Vol. 38. – P. 229-235.
12. Ikonomidis I., Andreotti F., Economou E. Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 793-798.
13. Matsumory A., Yamada T. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Brit. Heart J. – 1994. – Vol. 72. – P. 561-566.
14. Mendall M.A., Patel P. Relation of serum cytokine concentrations to cardiovascular risk factors and coronary heart disease // Heart. – 1997. – Vol. 78. – P. 273-277.
15. Napoleone E., Di Santo A., Camera M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors downregulate tissue factor synthesis in monocytes // Circulat. Res. – 2000. – Vol. 86. – P. 139-146.
16. Napoli M.D., Papa F. Angiotensin-converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of C-reactiveprotein in patients with first-ever ischemic stroke // Stroke. – 2003. – Vol. 34. – P. 2922-2929.
17. Neumann F.J., Ott I., Gawaz M. et al. Cardiac release of cytokines and inflammatory responses in acute myocardial infarction // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 748-750.
18. Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 499-511.
19. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340, № 2. – P. 115-126.
20. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 678-684.
21. Van de Werff, Ardissino D., Betriu A. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 28-66.
22. Yazdani S., Simon A.D., Vidhum R. Inflammatory profile in unstable angina versus stable angina in patients undergoing percutaneous interventions // Amer. Heart J. – 1998. – Vol. 136. – P. 357-361.

System inflammation parameters in the elderly patients with Q-wave acute myocardial infarction and their changes against a background of treatment with different doses of angiotensin-converting enzyme inhibitor

К.М. Amosova, V.V. Chopyak, О.V. Ryabtsev, І.V. Valchuk, N.О. Каrеl

The objective of the study was to evaluate the severity of systemic immune inflammation in the elderly patients with Q-wave acute myocardial infarction (Q-AMI) by the cytokines serum levels and their changes during treatment with different doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor spirapril. 40 patients (60–84 years, mean age (69,0±1,2) years) with the primary Q-AMI were included into the study. 28 of them were men (70 %), 12 – women (30 %). In addition to conventional therapy angiotensin-converting enzyme spirapril once daily was prescribed from the first day of Q-AMI. In the order of admission to hospital all patients were randomized into two groups. The I group consisted of 20 patients, who received the “low” spirapril dose (3 mg daily), the II – of 20, who received the “high” dose (6 mg daily). The choice of the dose was accidental. Patients of both groups were comparable by the age, sex, frequency of hypertension and diabetes mellitus, Q-AMI localization, prevalence of acute left ventricular failure of II class at the beginning of investigation. It was established that the levels of inflammatory cytokines (IL-1b, ІL-6 and TNF-a) were significantly increased, level of anti-inflammatory cytokine IL-10 was decreased in the elderly patients with Q-AMI at the first day. The level of changes correlated with intensity of left ventricular systolic dysfunction and was maximal in the patients with fatal outcome of the disease. Besides, dynamics of system immune inflammation parameters was more pronounced during treatment with full therapeutical dose (6 mg) in comparison with the “low” dose of spirapril for 24–28 days. It validates the importance of use of full therapeutical dose of ACE inhibitors in patients with Q-AMI.