КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, розиглитазон, влияние, кардиопротекторная, ангиопротекторная, метаболическаяактивность

Последнее десятилетие характеризуется существенным изменением клинического течения ишемической болезни сердца (ИБС), и примерно в 50 % случаев острый инфаркт миокарда (ИМ) является первым признаком наличия коронарной патологии. Помимо этого, более чем в 30 % случаев острый ИМ развивается на фоне нормального или даже сниженного содержания в крови общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП) [32] и при стенозировании венечных артерий, не достигающем гемодинамической значимости. Этот атипичный по классическим представлениям вариант течения ИБС часто обусловлен наличием сахарного диабета (СД) 2-го типа или его доклинической формы – метаболического синдрома (МС) [29].

В ряде исследований показано, что МС является важнейшим этапом развития не только СД 2-го типа, но и ИБС, так как лежащая в основе МС инсулинорезистентность (ИР) сочетается с выраженными нарушениями метаболизма не только глюкозы, но и липидов. Эти нарушения проявляются перманентной или транзиторной гипергликемией, гиперинсулинемией и диабетической дислипидемией в виде увеличенного содержания в плазме крови свободных жирных кислот (СЖК), триглицеридов (ТГ), мелких плотных высокоатерогенных частиц ЛПНП, уменьшением содержания ЛП высокой плотности (ЛПВП) [10]. Эти метаболические нарушения закономерно сопровождаются развитием системного воспаления, оксидантного стресса [8], что в совокупности приводит к нарушению функции сосудистого эндотелия, а затем к развитию воспаления непосредственно в стенке сосуда с накоплением в ней пенистых клеток, гиперплазией интимы и формированием атеросклеротической бляшки.

Установлено, что атеросклеротические бляшки, формирующиеся в условиях гипергликемии и гипертриглицеридемии (ГТЕ), характеризуются большим содержанием липидов, выраженной воспалительной реакцией и повышенной склонностью к распаду. Клинически это проявляется в значительной части случаев внезапной дестабилизацией течения и развитием острого коронарного синдрома (ОКС) без предшествовавших проявлений коронарной патологии. Течение и исходы ОКС у лиц с наличием СД 2-го типа также характеризуются повышенной тяжестью, что в значительной степени определяется угнетающим влиянием факторов СД на развитие сети коллатеральных сосудов в миокарде и активность системы фибринолиза.

Несмотря на выраженные отличия в характере и механизмах возникновения и прогрессирования ИБС при сопутствующем СД 2-го типа, принципы диагностики, профилактики и лечения в подобных случаях остаются традиционными и направлены, прежде всего, на нормализацию содержания в крови общего ХС и ХС ЛПНП, состояния свертывающей системы крови, предупреждение приступов стенокардии. Единственным отличием принципа лечения больных с ИБС и сопутствующим СД является контроль гликемии, однако в значительной части случаев для этого применяется инсулин, который, как установлено, может приводить к дополнительной активации системного воспаления, выраженному ремоделированию сердца и интрамиокардиальных сосудов и усугублять течение заболевания [7]. Об этом свидетельствует значительно большая скорость прогрессирования ИБС у больных с СД 2-го типа и выраженной гиперинсулинемией, чем у больных с СД 1-го типа и сниженным уровнем инсулина в крови. В условиях эксперимента введение инсулина мышам в течение 8 нед приводило в 50 % случаев к развитию ИМ на фоне резкого уменьшения просвета сосудов сердца.

Учитывая ведущую роль ИР в развитии метаболических нарушений, которые определяют особенности патогенеза ИБС при наличии СД, важнейшей задачей фармакологического вмешательства является восстановление чувствительности к инсулину. В то же время, клиническая и антиатеросклеротическая эффективность препаратов, способствующих устранению ИР, еще не доказана.

Целью исследования, проведенного у больных с ишемической болезнью сердца и сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа, было изучение клинической, кардио- и ангиопротекторной эффективности розиглитазона – препарата из группы глитазонов, повышающих чувствительность к инсулину, а также определение характера действия розиглитазона на метаболизм липидов, липопротеинов и глюкозы, на активность системного воспаления и оксидантного стресса.

Материал и методы

Обследованы 15 больных с ИБС и СД 2-го типа, находившихся на лечении в Институте кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины в отделениях атеросклероза и ИБС и в отделении острого ИМ и восстановительного лечения. Наличие ИБС верифицировали с помощью дозированной физической нагрузки на велоэргометре (ВЭМ). У всех больных нагрузочная проба была прекращена в связи с депрессией сегмента ST по ишемическому типу или возникновением приступа стенокардии. Толерантность к нагрузке у всех больных не превышала 120 Вт, в среднем составляла (107,5±9,8) Вт. Практически у всех больных отмечено артериальную гипертензию, все они получали антигипертензивную терапию. У большинства больных в анамнезе был перенесенный ИМ. У всех больных наблюдали стабильную гипергликемию, уровень глюкозы утром натощак превышал 6,2 ммоль/л.

Розиглитазон (авандия, “GlaxoSmithKline”, Великобритания) применяли в дозе 8 мг/сут на протяжении 2 мес на фоне стандартной антиангинальной терапии. Пациенты, включенные в исследование, не принимали липидокорригирующих препаратов. Контрольную группу составили 15 больных, сопоставимых по возрасту, полу, характеру клинического течения заболевания, состоянию кардиогемодинамики, толерантности к физической нагрузке и выраженности гипергликемии, которые принимали стандартную антиангинальную терапию.

Характер влияния розиглитазона на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы оценивали по изменениям систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления и показателям кардиогемодинамики (конечно-систолическому (КСО) и конечно-диастолическому (КДО) объемам, фракции выброса – ФВ), определенным с помощью эхокардиографа “Hewlett Packard” (США), а также по показателям адекватности коронарного кровообращения, установленных с помощью ВЭМ (величине пороговой нагрузки – W, общей выполненной работы – A, времени работы до появления признаков ишемии на ЭКГ – Т, экономичности работы сердца, рассчитанной как отношение двойного произведения при достижении пороговой нагрузки к общей выполненной работе – РАТ).

С помощью допплерэхокардиографии определяли диаметр плечевой артерии (D) и линейную скорость кровотока в ней (V) при проведении манжеточной пробы [6]. Это позволило рассчитать величину объемного кровотока и ее прирост в условиях реактивной гиперемии, что являлось показателем выраженности расширительного резерва периферических сосудов. Отношение прироста диаметра после проведения пробы к приросту линейной скорости кровотока (DD/DV) рассматривали как индекс эндотелийзависимого расслабления (ЭЗР), свидетельствующий о функциональном состоянии эндотелия.

В крови больных определяли основные показатели обмена липидов и ЛП: содержание общего ХС и ТГ, содержание ХС ЛПНП, ХС ЛП очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и ХС ЛПВП, СЖК, а также показатели обмена углеводов – содержание в крови глюкозы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Для определения чувствительности к инсулину использовали подкожный инсулиновый тест (ПИТ) с измерением содержания глюкозы в крови после подкожного введения инсулина (актрапид НМ, “Ново Нордиск”, Дания) в дозе 0,2 ЕД на 1 кг веса. Количественную оценку реакции осуществляли по содержанию глюкозы в крови через 60 мин после введения инсулина. Выраженность восстановления уровня глюкозы через 120 мин являлась критерием для оценки скорости элиминации инсулина из крови, которая осуществляется преимущественно гепатоцитами, и потому является критерием для оценки их чувствительности к инсулину. Дополнительно чувствительность гепатоцитов к инсулину определяли при проведении ПИТ по выраженности уменьшения содержания в крови ЛПОНП через 60 мин после введения инсулина, которое в нормальных условиях составляет 40 %.

Активность циркулирующих моноцитов (МЦ) определяли по изменениям внутриклеточного содержания малонового диальдегида (МДА), выраженность свободнорадикальных процессов в крови – по содержанию в ней МДА, показателям спонтанной (СХЛ) и индуцированной (ИХЛ) хемилюминесценции плазмы. Антиоксидантный потенциал плазмы оценивали по активности каталазы. Наличие и активность системного воспаления определяли по уровню С-реактивного протеина (СРП) в плазме крови. Все определения проведены на полуавтоматическом биохимическом анализаторе “Cormay Plus” с использованием стандартных наборов фирмы “Cormay” (Польша).

Для определения концентрации в крови модифицированных ЛП проводили биотестирование с использованием культуры макрофагов мышей (ММ). По изменению содержания в них ХС и ТГ после инкубации с исследуемой плазмой судили о субстрате модификации – соответственно ЛПНП или ЛПОНП. Детально принцип проведения исследования и биотестирования атерогенных свойств плазмы описан нами ранее [2].

Интенсивность агрегации тромбоцитов оценивали фотометрическим методом Борна в обогащенной тромбоцитарной плазме с использованием АДФ (10-5 моль) в качестве индуктора.

Исследования проведены при поступлении больных в клинику и через 2 мес наблюдения. Полученные результаты обработаны статистически с применением разностного метода и критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Полученные данные свидетельствуют о существенном корригирующем действии розиглитазона на исследованные биохимические показатели и повышении чувствительности к инсулину, нормализации обмена липидов, ЛП и глюкозы, уменьшении выраженности системного воспаления и оксидантного стресса. По результатам ПИТ, чувствительность к инсулину, сниженная у больных в исходном состоянии в среднем на 42 %, повышалась в результате лечения на 53 % (P<0,01), хотя и не достигала нормальной величины. В результате происходило достоверное уменьшение содержания вкрови глюкозы (на 21 %, P<0,05) и, особенно, гликозилированного гемоглобина (на 48 %, P<0,01).

В то же время, содержание глюкозы в крови через 120 мин после введения инсулина оставалось примерно на том же уровне, что и в исходном состоянии, и это свидетельствовало об отсутствии уменьшения ИР гепатоцитов и их способности элиминировать инсулин из крови. Об этом свидетельствовало также и отсутствие влияния розиглитазона на способность инсулина уменьшать содержание в крови ЛПОНП, и через 2 мес лечения снижение их уровня через 60 мин после введения инсулина было угнетено в такой же степени (на 43 %, P<0,01), как и до лечения.

Повышение чувствительности к инсулину в целом в организме при лечении розиглитазоном определялось его влиянием на основные патогенетические механизмы ИР: активность системного воспаления, оксидантного стресса и содержание липидов в крови. Так, уровень СРП в крови снизился на 35 % (P<0,01), активность МЦ, определенная по внутриклеточному содержанию МДА, уменьшилась на 32 % (P<0,01), содержание МДА в плазме крови уменьшилось на 28 % (P<0,02), уровень СЖК снизился на 30 % (P<0,01), ТГ – на 25 % (P<0,02) (табл. 1). В результате уменьшался атерогенный потенциал плазмы: содержание в ней модифицированных ЛПОНП, о котором судили по накоплению ТГ в ММ после инкубации с исследованной плазмой, уменьшилось на 44 % (P<0,001), тогда как накопление ХС в ММ, отражающее содержание в плазме модифицированных ЛПНП, уменьшилось на 30 % (P<0,01).

Таблица 1 Влияние розиглитазона на биохимические показатели крови у больных с ИБС и сахарным диабетом 2-го типа

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (P<0,05–0,01). То же в табл. 2, 3.

 Розиглитазон оказывал существенное влияние и на обмен ЛП крови. Прежде всего, нормализовалась трансформация ЛПОНП в ЛПНП, в результате чего содержание ХС ЛПОНП в крови уменьшилось (на 25 %, P<0,02), при этом содержание ХС ЛПНП умеренно возрастало (на 21 %, P<0,05) и увеличивалось содержание ХС ЛПВП (на 21 %, P<0,05). Также наблюдали тенденцию к увеличению содержания общего ХС в крови (на 12 %, P>0,05).

Отмечена способность розиглитазона оказывать выраженное метаболическое действие в сочетании с отчетливым влиянием на функциональную активность сердца, сосудистой системы и тромбоцитов. КДО уменьшился в среднем на 10 % (на грани с достоверностью), тогда как влияние насистолическую функцию было более выраженным, и КСО уменьшился на 17 % (P<0,05) (табл. 2). Отмечена также тенденция к возрастанию ФВ. Наблюдали нерезко выраженное антигипертензивное действие препарата, через 2 мес лечения САД и ДАД, составляющие в исходном состоянии в среднем 134/86 мм рт. ст., снижались соответственно до 125/79 мм рт. ст. на грани с достоверностью. У всех больных отмечена артериальная гипертензия, все они получали антигипертензивную терапию как до лечения розиглитазоном, так и во время его.

Таблица 2 Влияние розиглитазона на показатели манжеточной пробы у больных с ИБС и сахарным диабетом 2-го типа

Проведенное лечение сопровождалось также отчетливым возрастанием толерантности к нагрузке: увеличились ее мощность на пороговом уровне, время выполнения работы, общая выполненная работа, экономичность работы сердца.

Применение розиглитазона способствовало также нормализации функционального состояния сосудов, как магистральных, так и периферических. Если в исходном состоянии прирост объемной скорости кровотока в плечевой артерии после кратковременной окклюзии составил 78 %, то после применения розиглитазона – 98 %, то есть увеличился на 26 % (P<0,02) (рисунок). Это свидетельствовало о существенном возрастании расширительного резерва резистивных сосудов. Диаметр плечевой артерии после окклюзии увеличился в исходном состоянии на 6,2 %, после применения розиглитазона – на 10,7 %, прирост реакции составил 72 % (P<0,02). Так как это сочеталось с отсутствием влияния розиглитазона на линейную скорость кровотока в плечевой артерии после ее окклюзии, то отношение DD/DV, являющееся индексом ЭЗР, возросло на 80 % (P<0,01), что указывало на значительное улучшение функционального состояния эндотелия.

Рисунок. Влияние розиглитазона на показатели эндотелийзависимого расслабления плечевой артерии (манжеточная проба).DQ – прирост линейной скорости кровотока в плечевой артерии на высоте пробы.

У исследованных больных в исходном состоянии было отмечено значительное возрастание активности тромбоцитов, и усиление в 2,5 раза (с (21±1,8) до (51,5±4,2) %, P<0,001) их агрегации, индуцированной АДФ. Применение розиглитазона способствовало нормализации функциональной активности тромбоцитов, и интенсивность их агрегации снизилась до уровня (25,9±2,2) % (P<0,001). Эти изменения могли быть следствием как устранения гиперлипидемии, так и восстановления функциональной активности эндотелия.

При применении розиглитазона не зарегистрировано ни одного случая развития побочных или отрицательных эффектов, которые потребовали бы отмены препарата.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что применение розиглитазонау больных с ИБС и СД 2-го типа с целью повышения чувствительности к инсулину сопровождается не только выраженной нормализацией обмена глюкозы, но и отчетливым липидокорригирующим эффектом, снижением активности системного воспаления и оксидантного стресса, уменьшением проатерогенного потенциала плазмы крови.

В настоящее время установлено, что проатерогенное действие МС и СД 2-го типа обусловлено, прежде всего, ИР. Она обусловливает развитие гипергликемии, дислипидемии, гиперинсулинемии, и каждый из этих факторов принимает непосредственное участие в патогенезе атеросклероза. Ведущими факторами нарушения чувствительности клеток к инсулину являются возрастание концентрации СЖК в крови [19, 27] и непосредственно в клетках инсулиночувствительных тканей [18], а также прямое действие медиаторов воспаления – интерлейкина-6 (ИЛ-6) [16], фактора некроза опухоли a (ФНО-a) [5], свободных радикалов кислорода [7]. В обоих случаях блокируется передача инсулинового сигнала в клетку и нарушается перемещение переносчика глюкозы GLUT4 на клеточную мембрану. ИЛ-6 осуществляет особо выраженное влияние на чувствительность к инсулину гепатоцитов и значительно меньшее – скелетных мышц, что объясняется низким уровнем экспрессии рецепторов ИЛ-6 миоцитами [15].

Наличие обратной зависимости между содержанием СЖК в миоцитах и их чувствительностью к инсулину подтверждено в ряде исследований. Так, у лиц с нормальной чувствительностью к инсулину содержание липидов в портняжной и большеберцовых мышцах составляло 28 %, его увеличение до 45 % сочеталось со снижением чувствительности к инсулину на 35 %, а при выраженной ИР внутриклеточное содержание липидов достигало 75– 86 % [13]. В то же время, снижение уровня ТГ и СЖК в плазме крови, нормализация их содержания в мышцах сопровождались восстановлением чувствительности к инсулину в целом по организму, исчезновением гипергликемии и гиперинсулинемии [14].

Поддержание адекватного уровня липидов в крови обеспечивается, прежде всего, нормальной функцией жировой ткани. Она является одним из важнейших регуляторов обмена липидов: интенсивно захватывает СЖК при увеличении концентрации после приема пищи и высвобождает их натощак, при голодании, в условиях стресса [12]. Поэтому снижение способности жировой ткани поддерживать гомеостаз СЖК сопровождается возрастанием их концентрации в крови и развитием ИР. Помимо этого, СЖК стимулируют гликогенолиз впечени, способствуя развитию гипергликемии, и активируют продукцию инсулина, что определяет возникновение гиперинсулинемии.

Установлено, что при ожирении адипоциты теряют способность быстро поглощать СЖК и, напротив, высвобождают их в кровь с усиленным поступлением в печень и развитием ИР гепатоцитов. У лиц с дисфункцией автономной нервной системы также отмечают повышенный риск развития ИР, так как катехоламины резко активируют липолиз и высвобождение СЖК из жировой ткани. Хроническое воспаление низкой градации также сопровождается повышением концентрации СЖК, развитием СД и атеротромботических состояний. Поэтому СЖК играют связующую роль между ожирением, воспалением низкой градации и развитием МС и СД 2-го типа.

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о том, что жировая ткань принимает также непосредственное участие в развитии системного воспаления и более 30 % ИЛ-6, а также значительная часть ФНО-a, находящихся в крови, продуцируется адипоцитами. Поэтому корригирующие воздействия на функцию жировой ткани у лиц с ИР гипотетически должны сопровождаться восстановлением чувствительности к инсулину в результате как возрастания способности депонировать СЖК и элиминировать их из крови, так и уменьшения выраженности системного воспаления.

Исследованиями последних лет показано, что это свойство характерно для розиглитазона – препарата группы глитазонов, обладающего отчетливой специфичностью относительно рецепторов активации пролиферации пероксисом типа g (PPARg), которые присутствуют главным образом в адипоцитах, принимают участие в регуляции их функциональной и митотической активности. У лиц с мутацией PPARg отмечены тяжелая липодистрофия, сочетающаяся с неспособностью жировой ткани захватывать и накапливать СЖК при постпищевой липемии, ожирением печени, в результате чего возникает периферическая и печеночная ИР [28].

Установлено, что активация PPARg сопровождается усиленной пролиферацией и созреванием жировых клеток, и применение агонистов PPARg у крыс с ожирением приводило к возрастанию в 2 раза массы подкожной жировой ткани с резким возрастанием активности в ней липопротеиновой липазы (ЛПЛ) и пропорциональным увеличением количества мелких адипоцитов, высокочувствительных к инсулину и обладающих способностью аккумулировать большое количество СЖК. Параллельно уменьшалась масса висцеральнойжировой ткани, которая характеризуется значительными функциональными особенностями и принимает непосредственное участие в развитии ИР гепатоцитов. Эти отличия в характере действия глитазонов на жировые депо различной локализации определяются тем, что адипоциты подкожной жировой ткани, в отличие от висцеральной, более интенсивно экспрессируют PPARg, и потому преимущественно они являются мишенью действия глитазонов [20].

Благодаря этому применение троглитазона при проведении острой липидной нагрузки почти на 40 % уменьшало прирост содержания СЖК в крови, предупреждало как снижение активности транслоказы СЖК (FAT/CD36) адипоцитов, так и уменьшение скорости удаления глюкозы из крови при стимуляции инсулином. При этом после применения троглитазона отмечали прямую зависимость между увеличением экспрессии белка FAT/CD36, уменьшением содержания в плазме крови СЖК и возрастанием чувствительности скелетных мышц к инсулину [24].

Установлено, что под влиянием глитазонов у больных с СД 2-го типа уменьшение содержания СЖК в плазме крови натощак на 20–30 % сопровождается таким же уменьшением содержания глюкозы и HbA1c. Наличие прямой пропорциональной зависимости между снижением уровня в плазме СЖК, глюкозы и HbA1c подтверждает то, что основой инсулинсенситизирующего действия глитазонов является их нормализующее влияние на обмен СЖК благодаря усилению захвата их жировой тканью [23]. В результате уменьшается доставка СЖК к печени и скелетным мышцам, что обусловливает поддержание их нормальной чувствительности к инсулину. Этому способствовала также низкая экспрессия PPARg в скелетных мышцах, что предупреждало активацию глитазонами локальной ЛПЛ, образование и захват миоцитами СЖК со снижением чувствительности к инсулину [20].

Регулятором захвата СЖК жировой тканью, наряду с инсулином, является белок, который стимулирует ацетилирование (ASP), активирует синтез ТГ в адипоцитах, снижает активность гормончувствительной липазы и уменьшает высвобождение СЖК из жировой ткани [12]. Активность ASP находится под регуляторным влиянием инсулина, и потому усиление захвата СЖК адипоцитами при восстановлении их чувствительности к инсулину обусловлено и возрастанием активности ASP.

Белок FAT/CD36 не только усиливает захват СЖК миоцитами, но и повышает интенсивность их окисления. Поэтому способность троглитазона усиливать экспрессию FAT/CD36 обусловливает более быструю утилизацию СЖК, проникших в клетку, устраняет их липотоксическое действие и способность вызывать развитие ИР [14].

Однако гепатоциты не экспрессируют FAT/CD36, и потому уменьшение содержания в них СЖК при действии глитазонов носит замедленный характер, что и обусловливает медленное восстановление чувствительности гепатоцитов к инсулину [21]. Так как розиглитазон не обладает сродством к PPARa, и потому не способен активировать b-окисления СЖК, то их содержание в гепатоцитах остается увеличенным, несмотря на уменьшение содержания СЖК в крови [31]. Так, курс терапии розиглитазоном в течение 2 мес в настоящем исследовании был, по-видимому, недостаточным для восстановления чувствительности гепатоцитов к инсулину, при том что способность инсулина стимулировать захват глюкозы в целом по организму значительно возрастала. В то же время, применение розиглитазона у лиц с СД 2-го типа на протяжении 4 мес сопровождалось не только возрастанием экспрессии PPARg и ЛПЛ в жировой ткани с увеличением захвата глюкозы, стимулированного инсулином, но и уменьшением содержания липидов в печени с 15 до 7 %, повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и увеличением клиренса инсулина на 20 % [31].

По мнению ряда исследователей, способность розиглитазона повышать чувствительность к инсулину определяется преимущественно способностью усиливать захват адипоцитами СЖК и уменьшать их доставку к скелетным мышцам и печени. Однако сохранение эффекта розиглитазона при отсутствии жировой ткани свидетельствует и о прямом действии на скелетные мышцы, хотя экспрессия рецепторов PPARg в них выражена на порядок слабее, чем в адипоцитах. Благодаря этому в условиях липодистрофии применение розиглитазона способствовало восстановлению захвата глюкозы, стимулированного инсулином, более чем на 50 % параллельно с уменьшением содержания в миоцитах ТГ и СЖК. Однако этот эффект оставался достоверно сниженным по сравнению с нормой, так как розиглитазон не оказывал влияния на гепатоциты, и сниженный в 2,5 раза у мышей с липодистрофией угнетающий эффект инсулина на продукцию глюкозы печенью не восстанавливался под влиянием лечения. Напротив, прогрессивное снижение чувствительности гепатоцитов к инсулину в этих условиях сочеталось с увеличением содержания в них липидов. Поэтому базальная продукция глюкозы у мышей с липодистрофией имела тенденцию к возрастанию и еще больше увеличивалась после применения розиглитазона. В то же время, трансплантация жировой ткани, даже без применения розиглитазона, восстанавливала захват глюкозы практически до нормы [15].

Перераспределение массы жировой ткани между висцеральным и подкожным отделами при применении розиглитазона сопровождалось в ряде исследований умеренным, хотя и недостоверным, увеличением индекса массы тела. В проведенном нами исследовании также было установлено тенденцию к увеличению (в среднем на 2,5 кг) веса исследованных больных за период лечения.

Помимо этого, активация PPARg, как было показано в ряде исследований, сопровождается угнетением экспрессии ядерного фактора транскрипции NF-kB, который непосредственно регулирует активность генов, ответственных за развитие воспаления. В результате уменьшается продукция провоспалительных медиаторов, в частности ФНО-a, который способствует развитию ИР, усиленному образованию хемоаттрактантов и молекул адгезии [1]. Благодаря этому свойству розиглитазона, его применение позволило значительно уменьшить у исследованных больных активность системного воспаления и оксидантного стресса, что также способствовало восстановлению чувствительности к инсулину.

Известно, что эффект ИР не ограничивается нарушениями обмена глюкозы и развитием гипергликемии. Не менее, а, возможно, и более значимой для кардиальной патологии является другой компонент ИР – так называемая “диабетическая дислипидемия”, и его устранение при восстановлении чувствительности к инсулину обусловливает снижение риска развития и прогрессирования атеросклероза и ИБС. В патогенезе атерогенной дислипопротеинемии при СД ведущую роль играет нарушенный метаболизм ЛП, богатых ТГ. Он включает возрастание секреции гепатоцитами ЛПОНП, снижение активности ЛПЛ, что сопровождается нарушением клиренса ЛПОНП и хиломикронов, накоплением в крови их ремнантных частиц, обладающих высокой атерогенностью [9]. Возрастание содержания в плазме ЛПОНП коррелирует с появлением мелких плотных частиц ЛПНП и ЛПВП, которые обладают соответственно усиленным проатерогенным и ослабленным антиатерогенным действием [4]. При этом уровень общего ХС и ХС ЛПНП в крови может практически не изменяться. Эти нарушения в значительной степени определяются уменьшением способности жировойткани и скелетных мышц захватывать и утилизировать СЖК, которые в избыточном количестве транспортируются в печень и обусловливают усиление продукции в ней ЛПОНП [17].

Поэтому, как показали результаты проведенного исследования, применение розиглитазона сопровождалось выраженной нормализацией обмена липидов и ЛП крови, снижением ее атерогенного потенциала с восстановлением чувствительности к инсулину.

Отмеченные у больных под влиянием розиглитазона повышение чувствительности к инсулину и нормализация метаболического фона способствовали достоверному улучшению функционального состояния сердца и сосудистой системы, как в периферическом, так и в магистральном отделах. Прежде всего, на 44 % повысилась эффективность работы сердца, что проявлялось повышением толерантности к физической нагрузке, увеличением в результате порога нагрузки на 21 % и общего объема выполненной работы на 46 %. Помимо этого, отмечено увеличение прироста кровотокa в плечевой артерии при проведении манжеточной пробы на 26 %, что свидетельствовало о существенной нормализации реактивности периферических резистивных сосудов. На 80 % увеличилась выраженность ЭЗР плечевой артерии, свидетельствующая о существенной нормализации функции эндотелия, его способности высвобождать оксид азота, что лежит в основе толерантности эндотелиоцитов к повреждающему действию проатерогенных и провоспалительных факторов.

Аналогичный эффект розиглитазона был установлен и в ряде других исследований. Так, у 12 пациентов с СД 2-го типа на фоне снижения чувствительности к инсулину на 27 % ЭЗР плечевой артерии, вызываемое ацетилхолином, было уменьшено на 34 %, тогда как применение розиглитазона на протяжении 12 нед сопровождалось повышением чувствительности к инсулину более чем на 60 % и практически полным восстановлением ЭЗР [26]. В другой работе применение розиглитазона на протяжении 16 нед у больных с сочетанием ИБС и СД 2-го типа сопровождалось восстановлением чувствительности к инсулину на 50 %, аналогичным уменьшением содержания натощак глюкозы и HbA1c, усилением реакции плечевой артерии на ацетилхолин на 40 % относительно исходного значения и на 70 % по сравнению с плацебо. При этом нормализация ЭЗР сочеталась со снижением уровня СЖК и ФНО-a в крови [24].

Выраженное потивовоспалительное и антиатерогенное действие розиглитазона отмеченотакже в исследовании на кроликах, содержащихся на атерогенной диете. У них наблюдали тяжелую дисфункцию эндотелия и нарушение ЭЗР, несмотря на усиленную экспрессию индуцируемой синтетазы оксида азота (iNOS) и увеличенную общую продукцию NO. Применение розиглитазона восстанавливало ЭЗР, уменьшало продукцию супероксидного радикала и NO, образование нитротирозина, хотя и не оказывало влияния на содержание и профиль липидов и ЛП крови. Этот эффект был связан с наличием у розиглитазона прямого угнетающего действия на экспрессию как NADPH-оксидазы, так и iNOS [30].

Выводы

1. Применение розиглитазона у больных с ишемической болезнью сердца, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа, безопасно и высоко эффективно в повышении чувствительности к инсулину, коррекции нарушений обмена липидов, липопротеинов и глюкозы.
2. Розиглитазон способствует существенной нормализации функции сердца, периферических и магистральных сосудов, угнетает агрегаторную активность тромбоцитов.
3. Полученные данные позволяют рассматривать розиглитазон не только как антидиабетическое средство, но и как эффективный препарат для предупреждения прогрессирования атеросклероза, нормализации функции сердца, сосудистой и тромбоцитарной реактивности у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и метаболического синдрома или сахарного диабета 2-го типа.

1. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Ядерные рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором: возможная роль в развитии атеросклероза // Кардиология. – 2003. – Т. 43, № 11. – С. 41-48.
2. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь А.В. и др. Атерогенная модификация липопротеинов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН України. – 1997. – Т. 3, № 3. – C. 463-471.
3. Boden G., Laakso M. Lipids and glucose in type 2 diabetes. What is the cause and effect? // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 2253-2259.
4. Bos G., Scheffer P.G., Vieira D. et al. The relationship of lipoprotein lipase activity and LDL size is dependent on glucose metabolism in an elderly population. The Hoorn Study // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 796-798.
5. Bullo M., Garcia-Lorda P., Megias I., Salas-Salvado J. Systemic inflammation, adipose tissue tumor necrosis factor, and leptin expression // Obesity Res. – 2003. – Vol. 11. – P. 525-531.
6. Celemajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
7. Ceolotto G., Bevilacqua M., Papparella I. et al. Insulin generates free radicals by an NAD(P)H, phosphatidylinositol 3’-kinase-dependent mechanism in human skin fibroblasts ex vivo // Diabetes. – 2004. – Vol. 53. – P. 1344-1351.
8. Evans J., Goldfine I., Maddux B., Grodsky G.M. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and b-cell dysfunction? // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 1-8.
9. Garvey W.T., Kwon S., Zheng D. et al. Effects of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 453-462.
10. Haffner S.M., Greenberg A.S., Weston W.M. et al. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 679-684.
11. Hevener A.L., Reichart D., Janez A., Olefsky J. Thiazolidinedione treatment prevents free fatty acid-induced insulin resistance in male Wistar rats // Diabetes. – 2001. – Vol. 50. – P. 2316-2322.
12. Kalant D., Phelis S., Fielding B.A. et al. Increased postprandial fatty acid trapping in subcutaneous adipose tissue in obese women // J. Lipid Res. – 2000. – Vol. 41. – P. 1963-1968.
13. Kautzky-Willer A., Krssak M., Winzer C. et al. Increased intramyocellular lipid concentration identifies impaired glucose metabolism in women with previous gestational diabetes // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 244-251.
14. Kim H., Haluzik M., Asghar Z. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-g agonist treatment in a transgenic model of type 2 diabetes reverses the lipotoxic state and improves glucose homeostasis // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 1770-1778.
15. Kim J., Fillmore J.J., Gavrilova O. et al. Differential effects of rosiglitazone on skeletal muscle and liver insulin resistance in a-ZIP/F-1 fatless mice // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 1311-1318.
16. Klover P.J., Zimmers T.A., Koniaris L.G., Mooney R. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 2784-2789.
17. Krauss R.M. Lipids and lipoproteins in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 1496-1504.
18. Kuhlmann J., Neumann-Haefelin C., Belz U. et al. Intramyocellular lipid and insulin resistance. A longitudinal in vivo 1H-spectroscopic study in Zucker diabetic fatty rats // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 138-144.
19. Lam T.K.T., Van de Werve G., Giacca A. Free fatty acids increase basal hepatic glucose production and induce hepatic insulin resistance at different sites // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 284, № 2. – P. 281-290.
20. Laplante M., Sell H., Karen L. PPAR-activation mediates adipose depot-specific effects on gene expression and lipoprotein lipase activity. Mechanisms for modulation of postprandial lipemia and differential adipose accretion // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 291-299.
21. Larsen P.J., Jensen P.B., Sorensen R.V. et al. Differential influences of peroxisome proliferator-activated receptors a and g – on food intake and energy homeostasis // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 2249-2259.
22. Lawrence J.M., Reid J., Taylor G.J. et al. Favorable effects of pioglitazone and metformin сompared with gliclazide on lipoprotein subfractions in overweight patients with early type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 41-46.
23. Miyazaki Y., He H., Mandarino L.J., DeFronzo R.A. Rosiglitazone improves downstream insulin receptor signaling in type 2 diabetic patients // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 1943-1950.
24. Natali A., Baldeweg S., Toschi E. et al. Vascular effects of improving metabolic control with metformin or rosiglitazone in type 2 diabetes // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 1349-1357.
25. Pankow J., Duncan B., Schmidt M. et al. Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes. The atherosclerosis risk in communities study // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 77-82.
26. Pistrosch F., Passauer J., Fischer S. In type 2 diabetes, rosiglitazone therapy for insulin resistance ameliorates endothelial dysfunction independent of glucose control // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 484-490.
27. Qvigstad E., Mostad I.L., Bjerve K.S., Grill V.E. Acute lowering of circulating fatty acids improves insulin secretion in a subset of type 2 diabetes subjects // Amer. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 284, № 1. – P. 129-137.
28. Savage D.B., Tan G.D., Acerini C.L. et al. Human metabolic syndrome resulting from dominant-negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-g // Diabetes. – 2003. – Vol. 52. – P. 910-917.
29. Stavenow L., Kjellstrom T. Influence of serum triglyceride levels on the risk for myocardial infarction in 12 510 middle aged males: interaction with serum cholesterol // Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 147, № 2. – P. 243-247.
30. Tao L., Liu H.-R., Gao E. et al. Antioxidative, antinitrative, and vasculoprotective effects of a peroxisome proliferator-activated receptor-g agonist in hypercholesterolemia // Circulation. – 2003. – Vol. 108, № 22. – P. 2805-2811.
31. Tiikkainen M., Hakkinen A.-M., Korsheninnikova E. et al. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes // Diabetes. – 2004. – Vol. 53. – P. 2169-2176.
32. Yamamoto A., Yamamura T., Kawaguchi A. et al. Triglyceride and glucose intolerance as a risk factor for coronary heart disease // Cardiology. – 1991. – Vol. 78. – P. 185-188.

Cardio-, angioprotective and metabolic activity of rosiglitazone in patients with ischemic heart disease combined with diabetes mellitus type 2

M.I. Lutaj, T.V. Talayeva, V.A. Shumakov, V.V. Bratus

There was examined the efficiency of the application of rosiglitazone – the agent used for the maintenance of glycemic control – in patients with ischemic heart disease and accompanied diabetes mellitus type 2. Rosiglitazone was used in 15 patients in dose of 8 mg daily on the background of standard antianginal therapy during two months. The significant improvement of indexes of cardio dynamics, tolerance to physical loading, strict normalization of the central and peripheral blood vessels functional state, restoration of endothelial function and depression of platelet aggregation capability were revealed. Metabolic effects of rosiglitazone were not restricted to the decrease of insulin resistance and glucose metabolism disturbances. The distinct antiinflammatory and antioxidative effects of rosiglitazone, as well as its ability to normalize lipid and lipoprotein blood composition, free lipid acids contents were marked. The obtained data show that rosiglitazone has not only antidiabetic action but can also render cardio- and angioprotective effects in patients with ischemic heart disease combined with diabetes mellitus type 2.