В рамках VII Национального конгресса кардиологов Украины, проходившего с 21 по 24 сентября в г. Днепропетровске, был проведен научно-практический семинар, посвященный принципиально новому подходу к лечению гипертонической болезни – применению фиксированной низкодозовой комбинации (ФНДК) антигипертензивных средств.
Во вступительном слове директор Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор В.Н. Коваленко подчеркнул преимущества нового подхода к решению проблемы коррекции артериального давления (АД), исходя из необходимости назначения в большинстве случаев нескольких антигипертензивных средств. Сочетание низких доз препаратов, проявляющих синергизм в их влиянии на АД, позволяет эффективно лечить артериальную гипертензию (АГ), снизив риск возникновения побочных эффектов отдельных препаратов.
Презентацию первого в Украине фиксированного низкодозового комбинированного антигипертензивного препарата нолипрела провел профессор Ю.Н. Сиренко. Он перечислил требования, которые выдвигают к идеальному антигипертензивному средству: эффективность у всех пациентов с АГ, “гладкий” контроль АД в течение 24 ч при одноразовом приеме, отсутствие побочных эффектов и негативного метаболического влияния, а также приемлемая цена. В настоящее время препараты, имеющиеся в распоряжении практического врача, не обеспечивают адекватный контроль гипертензии. По результатам популяционных исследований, проведенных в разных странах Европы, доля больных, у которых достигнуты целевые уровни АД, в Финляндии составляет 41 %, в Германии – 33 %, в Испании – 14 %, в Шотландии – 13 %, в Великобритании – 9 %. Данные официальной статистики в Украине также неутешительны. Только 69 % больных, проживающих в городах, и 47 % больных, проживающих в селах, знают о том, что у них высокий уровень АД, получают лечение соответственно 29 и 12 %, при этом лечение эффективно только у 16 % больных среди городского населения и 6 % – среди сельского населения (И.П. Смирнова, И.М. Горбась, 2000).
Причины низкой эффективности антигипертензивной терапии, по мнению экспертов, в основном зависят от пациента (генетическая обусловленность, многофакторность заболевания, влияние факторов внешней среды, податливость больного лечению). Препарат-зависимые причины определяются выбором препарата, его относительной эффективностью, механизмом действия и приверженностью пациента к лечению, так как использование тех или иных лекарственных средств может создавать определенные неудобства для больного. Причины, зависимые от врача (правильность назначения терапии, ее интенсивность), играют наименьшую роль.
В последнее время подходы к лечению гипертонической болезни претерпевают определенные изменения. Преимущества перед монотерапией имеет комбинация препаратов. В исследовании HOT для достижения целевого диастолического АД 90 мм рт. ст. и менее в связи с неэффективностью монотерапии 63 % пациентов назначали комбинированную терапию. Среднее количество препаратов, необходимое для коррекции гипертензии, по результатам исследований UKPDS, ABCD, MDRD, HOT, AASK составляет 2,5–3,5. Рациональное комбинирование препаратов позволяет повысить эффективность лечения за счет использования препаратов с различными механизмами действия, которые влияют на разные звенья патогенеза, усиления эффекта одного средства действием другого, увеличения длительности действия, снижения частоты побочных эффектов при использовании более низких доз каждого из компонентов. ФНДК как терапия первого выбора уже включена в известные руководства по лечению АГ, в том числе в Европейские рекомендации 2003 г. (ESH/ESC).
Комбинировать можно большинство антигипертензивных средств. Эффективность сочетания диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиков и антагонистов кальция, b-адреноблокаторов и антагонистов кальция подтверждена в контролируемых многоцентровыхисследованиях. Эффективность комбинированной антигипертензивной терапии была доказана в крупных трайлах, таких как MRCII (51 % больных), STOP (66 % больных), IPPPSH (70 % больных).
Одно из наиболее удачных сочетаний – комбинация диуретика и ингибитора АПФ. Диуретики значительно уменьшают содержание натрия, что приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы. На этом фоне возрастает эффективность ингибиторов АПФ, которые, в свою очередь, угнетают ренин-ангиотензиновую систему. С помощью контррегуляторных механизмов со стороны обоих препаратов достигается сбалансированный эффект, способствующий предупреждению компенсаторной активации эндотелийзависимых вазоконстрикторных механизмов. Таким же образом достигается баланс водно-электролитного обмена. Концентрация калия в крови остается нормальной, так как диуретик способствует выведению, а ингибитор АПФ – его задержке.
В алгоритме лечения, предложенном Американским объединенным национальным комитетом в 2003 г. (JNC-7), при АГ 2-й степени (АД 160/100 мм рт. ст. и выше) рекомендуют начинать лечение с назначения комбинации препаратов на основе тиазидного диуретика, обладающего способностью потенцировать эффекты основных классов антигипертензивных препаратов. Однако не все препараты можно назначать в случае наличия обязательных показаний к антигипертензивной терапии. При сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца, сахарном диабете, поражениях почек, как правило, препаратами выбора являются ингибиторы АПФ. Таким образом, сочетание диуретика и ингибитора АПФ – это универсальная комбинация, которая может быть использована практически у всех больных с АГ, в том числе при наличии у них осложнений или сопутствующих заболеваний.
Выбор дозы для комбинации ингибитора АПФ и диуретика основан на определении наиболее эффективной дозы. Для большинства антигипертензивных препаратов кривая эффективности в зависимости от дозы имеет S-образную форму: при увеличении дозы эффект увеличивается, затем выходит на плато, однако при этом появляется выраженный токсический эффект (критическая доза). Оптимальное соотношение терапевтической эффективности и переносимости комбинированного препарата позволяет уменьшить количество дозозависимых побочных эффектов.
Новый в Украине антигипертензивный препарат нолипрел представляет собой комбинацию субтерапевтических доз ингибитора АПФ и диуретика – 2 мг (половина от терапевтической дозы) периндоприла и 0,625 мг (четверть терапевтической дозы) индапамида. Соотношение эффективности этого препарата и его побочных эффектов при данной комбинации приближается к оптимальному. Так, по сравнению с терапевтической суточной дозой периндоприла, демонстрирующей 100 % желаемых и неблагоприятных эффектов, половинная доза обладает большим эффектом, чем следовало бы ожидать (не 50 %, а фактически 75 %), и оказывает относительно более низкое побочное действие (не 50 %, а лишь 25 %). По сравнению с терапевтической дозой индапамида ее четверть дает результат в 60 % желаемых и только 10 % – побочных эффектов. Суммарная эффективность комбинации составляет 135 %, а количество побочных эффектов – 35 %. Другой важный компонент – это не просто снижение АД, но и его контроль на протяжении суток, особенно в утренние часы, при назначении препарата всего 1 раз в день. Следует отметить, что приверженность пациентов к лечению зависит от кратности приема таблеток. Если прием препарата осуществляют 2–3 раза в течение дня, то через год от начала лечения его продолжают принимать 20–40 % пациентов, в то время как прием одной таблетки 1 раз в день увеличивает приверженность больных к лечению до 70 %.
Рекомендации по применению ФНДК базируются на результатах клинических испытаний. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании STRATHE проводили сравнение трех стратегий антигипертензивной терапии: ФНДК периндоприла и индапамида, замены одного препарата на другой в рабочих дозах (атенолол в дозе 50 мг, лозартан – 50 мг, амлодипин – 5 мг) и ступенчатой терапии (ступенчатое увеличение дозы валсартана с 40 до 80 мг и его последующая комбинация с гидрохлоротиазидом).
К концу исследования были получены достоверно значимые отличия в снижении систолического АД (САД): в группе ФНДК – на 26,6 мм рт. ст., в группе последовательного подбора препаратов – на 22,6 мм рт. ст., в группе ступенчатой терапии – на 21,5 мм рт. ст.
Диастолическое АД (ДАД) было значительно снижено во всех трех группах: в группе ФНДК – на 13,6 мм рт. ст., в группе последовательного подбора препаратов – на 12,5 мм рт. ст., в группе ступенчатой терапии – на 12,1 мм рт. ст.
Показатели нормализации АД с использова-нием наиболее точного критерия (САД менее140 мм рт. ст. и ДАД менее 90 мм рт. ст.) в группе ФНДК (61,7 %) превосходили таковые в группах последовательного подбора препаратов (48,9%) и ступенчатой терапии (46,9 %). Достижение целевого уровня АД без побочных эффектов в группе ФНДК (56,1 %) также превосходили таковые в группах непрерывной (41,5 %) и ступенчатой (41,8 %) терапии.
Полученные результаты дают основание считать, что по уровню снижения САД и доли больных с нормализацией АД, переносимости и коэффициенту соотношения эффективность/безопасность терапевтическая стратегия с использованием ФНДК имеет преимущества перед другими схемами.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании PICXEL сравнивали стратегию применения ФНДК периндоприла и индапамида и эналаприла в максимальных дозах с учетом влияния на уменьшение гипертрофии левого желудочка. Были получены следующие результаты: в группе ФНДК САД снизилось на 22 мм рт. ст., ДАД – на 10,3 мм рт. ст., в группе эналаприла – соответственно на 17,5 и 8, 3 мм рт. ст. Индекс массы миокарда левого желудочка, определявшийся независимыми экспертами по данным эхокардиографии, в группе ФНДК уменьшился на 13,6 %, в группе эналаприла – на 3,9 %. Таким образом, по воздействию на регресс гипертрофии левого желудочка ФНДК приблизительно в два раза превосходит эналаприл.
Целью исследования PREMIER стало сравнение эффективности ФНДК и эналаприла у больных с АГ и сахарным диабетом. В группе ФНДК САД снизилось на 14,8 мм рт. ст. и ДАД – на 8,8 мм рт. ст., в группе эналаприла соответственно на 12,3 и 7,3 мм рт. ст. Эти цифры в меньшей степени коррелируют с результатами других исследований, поскольку АД у больных с сахарным диабетом более сложно поддается коррекции. Следует отметить, что у пациентов, получавших ФНДК периндоприла и индапамида, на 60 % реже, чем в группе эналаприла, регистрировали инфаркт миокарда, сердечную недостаточность, инсульт и сердечно-сосудистую смерть.
Известно также, что эналаприл рекомендуют принимать больным с сахарным диабетом в связи с его способностью снижать уровень микроальбуминурии. При использовании ФНДК уровень микроальбуминурии уменьшился почти в 2 раза по сравнению с таковым при использовании эналаприла – соответственно на 42 и 27 %. Более значительный антипротеинурический эффект был выраженным даже после выравнивания различий по достигнутому уровню АД.
Таким образом, в ряде исследований было доказано превосходство использования в начале лечения ФНДК над монотерапией для достижения целевых уровней АД, профилактики сердечно-сосудистых, церебральных и почечных осложнений.
Приведены результаты 29 контролированных исследований (n=162 341). Данные сравнительной эффективности различных стратегий монотерапии свидетельствуют об отсутствии значительных преимуществ какого-либо антигипертензивного препарата перед другими. В заключение профессор Ю. Сиренко процитировал крылатую фразу B. Dahlof: “Не сравнивайте их до смерти – комбинируйте их!!!”
Профессор О.Д. Остроумова отметила, что первый фиксированный низкодозовый комбинированный препарат принес в Европу новую философию назначения антигипертензивной терапии. Ее принципы отличаются от того, к чему привыкли за многие годы нашей практики, а именно от использования комбинированной терапии как терапии второго ряда, в качестве “тяжелой артиллерии”, которую пускают в ход, когда не справляется монотерапия. Что же изменилось сейчас? В Европейских рекомендациях 2003 г. (ESH/ESC), последних российских рекомендациях у больных с впервые диагностированной АГ уже на первом этапе предлагается выбор между низкими дозами одного препарата и низкими дозами двух препаратов. Другими словами, как новая альтернатива в лечении АГ рекомендуется использование в качестве первого выбора ФНДК. Таким образом, ФНДК периндоприла и индапамида (нолипрел) – препарат стартовой терапии у категории больных с АГ 1-й и 2-й степени.
Какие преимущества можно получить, начав лечение с этого препарата? Преимущества комбинированной терапии тем больше, чем ниже дозы компонентов комбинации при эффективности, сопоставимой или превосходящей эффективность монотерапии. Сочетание 1/2 терапевтической дозы периндоприла и 1/4 терапевтической дозы индапамида демонстрирует более выраженный антигипертензивный эффект, чем каждый препарат в отдельности в своей обычной дозе. Происходит не просто суммация двух эффектов, а нейтрализация контррегуляторных механизмов, явление резонанса: 1/2 + 1/4 > 1. То, что неверно математически, верно фармакологически! В этом состоит принципиальное отличие предложенного препарата от других фиксированных комбинаций.
Из клинических наблюдений следует, что из пяти пациентов с впервые диагностированной АГтолько у двух назначение монотерапии приводит к достижению целевых уровней АД. В 60 % случаев тактика ведения больных предполагает поиск наиболее подходящего антигипертензивного средства, последовательную замену одного препарата на другой. Поскольку АГ – это заболевание с множественными патогенетическими механизмами, одни больные реагируют на диуретик, другие – на ингибитор АПФ, третьи – и на тот, и другой препарат. Применяя комбинированный препарат, можно увеличить вероятность положительного ответа на антигипертензивную терапию, как минимум у 80 % больных. В исследовании ЭТАЛОН, проводившемся в России, ФНДК периндоприла и индапамида назначали амбулаторным больным. Ответ на терапию (снижение САД не менее чем на 10 мм рт. ст., ДАД не менее чем на 5 мм рт. ст.) был получен через 1 мес от начала лечения у 78 %, через 3 мес – у 81 % и через 6 мес – у 92 % больных. Частота нормализации АД (менее 140/90 мм рт. ст.) составила к концу первого месяца 64 %, а через полгода – почти 90 %.
При назначении антигипертензивной терапии очень важна приверженность пациентов к лечению. Среди факторов, снижающих приверженность, кроме сложного режима дозирования препарата, больные называют побочные эффекты. В 91 % случаев отмена сердечно-сосудистых препаратов связана с плохой переносимостью. АГ при отсутствии кризов и осложнений не сопровождается выраженными клиническими симптомами, а поэтому пациенты зачастую не понимают опасности заболевания и необходимости пожизненной терапии. Если самочувствие пациента до начала лечения было относительно хорошим, а после начала лечения возникают побочные реакции на препарат, то неудивительно, что больные отказываются его принимать. Возможность снижения риска побочных эффектов и увеличения приверженности пациентов к лечению – это еще одна причина, которая привела к созданию ФНДК периндоприла и индапамида. Начало было положено появлением метаболически нейтрального диуретика индапамида, которого с целью уменьшения количества побочных эффектов преобразовали в низкодозированный индапамид-ретард. Наконец, в составе ФНДК периндоприла и индапамида была достигнута минимальная дозировка диуретика с минимальнымриском возникновения побочных реакций. J. Chalmers (2000) приводит данные биологической и клинической переносимости ФНДК периндоприла и индапамида у больных, принимавших его на протяжении 15 мес (n=253), по сравнению с плацебо (n=61). Показан абсолютно нейтральный профиль переносимости препарата, сопоставимый с плацебо, в том числе по показателям электролитного обмена.
Следует также отметить выраженное органопротекторное действие ФНДК периндоприла и индапамида, которое объясняется влиянием препарата на микроциркуляцию. В организме взрослого человека насчитывается 1011 кровеносных сосудов, из них более 99 % относится к микроциркуляторному руслу. Именно на этом уровне в конечном итоге происходит поражение органов-мишеней. При гипертонии наблюдается феномен сосудистой рарификации (разрежения), когда вначале уменьшается количество функционирующих капилляров, а затем запустевающие капилляры исчезают. Результаты экспериментов K. Rakusan (2000) свидетельствуют о том, что ФНДК периндоприла и индапамида значительно увеличивает плотность капилляров, что превосходит аналогичные результаты для индапамида и периндоприла в отдельности. По данным клинического исследования PETscan (J.J. Mourad, 2002) у больных с АГ ФНДК периндоприла и индапамида увеличивает резерв коронарного потока, определявшегося методом сцинтиграфии, более чем в 2 раза через 6 мес от начала лечения. Влияние препарата на регресс гипертрофии левого желудочка в исследовании PICXEL и снижение уровня альбуминурии в исследовании PREMIER превосходит таковое эналаприла.
Аналогично дизайну этого исследования STRATHE сейчас в клинической практике мы используем две стратегии: 1) последовательная замена одного препарата другим или 2) пошаговая терапия путем повышения дозы препарата с переходом к комбинированной терапии. Третий вариант – стратегия назначения низкодозовой фиксированной комбинированной терапии продемонстрировала очевидные преимущества перед первыми двумя в нормализации АД и профиля переносимости. Эти данные подтверждают преимущества назначения ФНДК периндоприла и индапамида в качестве терапии первой линии у пациентов с АГ.