КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый инфаркт миокарда, ангиотензинпревращающий фермент, фибринолитический баланс, каптоприл

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе синдрома сердечной недостаточности (СН) на сегодняшний день не подвергается сомнению. Среди причин развития и прогрессирования СН ключевое значение, без сомнения, принадлежит ишемической болезни сердца (ИБС), в рамках которой основными факторами являются ишемические события (в первую очередь – острый коронарный синдром) [23]. Исследования последних лет показали, что длительная модификация РААС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может благоприятно влиять на выживаемость пациентов группы высокого риска, предотвращать развитие и прогрессирование СН, в значительной степени вследствие уменьшения частоты коронарных событий [31, 32]. Более того, накоплены сведения о положительном эффекте ингибиторов АПФ на выживаемость больных в ранний период острого инфаркта миокарда (ОИМ) [30].

Несмотря на многочисленные исследования по применению препаратов этой группы у больных с ОИМ, на данный момент остается открытым вопрос целесообразности применения ингибиторов АПФ с первых часов развития инфаркта миокарда (ИМ), поскольку в большинстве крупных исследований оценивали эффективность назначения ингибиторов АПФ в сроки от 24 до 72 ч от начала развития заболевания [5]. Поскольку в первые часы заболевания эти препараты могут вызывать гипотензию с возможным усугублением нарушения коронарной перфузии, их следует применять с осторожностью. Подтверждением этой гипотезы могут служить результаты исследования CONSENSUS II, в котором раннее (в течение 24 ч от начала ОИМ) применение энала-прилата привело к увеличению госпитальной смертности [29].

Кроме того, следует учесть экономический аспект проблемы. Большинство ингибиторов АПФ, для которых были получены положительные результаты в снижении риска неблагоприятного течения постинфарктного периода и ИБС в целом, относятся к группе дорогостоящих препаратов. Соответственно, в условиях отсутствия централизованной системы обеспечения больных препаратами данной категории, медперсонал кардиореанимационных отделений сталкивается с определенными трудностями в своевременности назначения этих средств.

Цель настоящей работы – оценка клиниче-ского эффекта раннего назначения водорастворимого ингибитора АПФ каптоприла. Выбор обусловлен в первую очередь тем, что данный препарат является наиболее доступным среди всех ингибиторов АПФ и характеризуется быстрым наступлением фармакодинамического эффекта.

Материал и методы

В основу работы положены результаты ретроспективного анализа базы данных 325 больных с ОИМ с зубцом Q (313 мужчин и 12 женщин) в возрасте 28–79 лет (в среднем (52,1±0,6) года), проходивших лечение и обследование в отделе реанимации и интенсивной терапии Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины в 1995–2002 гг. и поступивших в первые 12 ч заболевания (в среднем через (4,9±0,4) ч от момента развития ангинозного приступа).

ОИМ диагностировали на основании клинических, электрокардиографических и биохимических критериев, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ и Европейского общества кардиологов [34].

В исследование не включали больных с хронической СН IIБ–III стадии, истинным кардиогенным шоком, тяжелой формой сахарного диабета, гипертонической болезнью III стадии, почечной и печеночной недостаточностью, бронхиальной астмой, нарушениями в системе гемостаза и больных c систолическим артериальным давлением ниже 100 мм рт. ст.

Больные получали базисную терапию, включающую b-адреноблокаторы, нитраты, дезагреганты, антикоагулянты, смесь из глюкозы, инсулина, калия и магния, ингибиторы АПФ (у всех больных применялся каптоприл, сроки назначения – 6 ч–5 сут от начала заболевания). При наличии показаний и отсутствии противопоказаний проводили системную тромболитическую терапию или перкутанную транслюминальную коронарную ангиопластику (ПТКА). В качестве фибринолитического агента использовали инфузию стрептокиназы или тканевого активатора плазминогена. С целью повышения устойчивости миокарда к ишемическому и реперфузионному повреждению в ранние сроки ОИМ части больным назначали мембранопротекторы (кверцетин, триметазидин). Наркотические анальгетики, диуретики, антиаритмические препараты применяли в ходе лечения при появлении показаний к их назначению (рецидивирующая ангинозная боль, нарастание явлений левожелудочковой недостаточности, появление опасных для жизни нарушений ритма).

В зависимости от времени начала лечения ингибитором АПФ (в первые часы ОИМ или после 24 ч от начала заболевания) методом подбора сопоставимых пар случаев из описанной выше скрининговой группы были сделаны две исходно сопоставимые выборки больных. Данные выборки в соотношении 2:1 (120 случаев и 60 случаев соответственно для первой и второй выборок) и составили группы сопоставления. Для отбора групп использовали автоматизированный алгоритм работы с базой данных на основе статистического пакета Microsoft Excel XP. Сопоставимость пары случаев оценивали по 27 клинико-инструментальным и лабораторным признакам: возрастно-половой состав, масса и площадь тела, время от начала заболевания до момента госпитализации, анамнестические данные о наличии застойной СН, постинфарктного кардиосклероза, гипертонической болезни, сахарного диабета, догоспитальная терапия (наркотические анальгетики, антикоагулянты), глубина и локализация ИМ, использование методов реваскуляризации, включение в проводимую базисную терапию внутривенных b-адреноблокаторов, пероральных b-адреноблокаторов, нитратов, антикоагулянтов (отдельно оценивали внутривенное введение гепарина), мембранопротекторов, а также исходные уровни глюкозы, показателей общего анализа крови, креатинина плазмы, показателей двухмерной эхокардиографии: конечно-диастолический индекс (КДИ), конечно-систолический индекс (КСИ) и фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Пара случаев считалась несопоставимой при несовпадении более чем 6 признаков из вышеперечисленных. Приближение при сопоставлении количественных показателей составляло 1 s для вариационного ряда данного показателя в скрининговой группе.

В 1-ю группу вошли 120 мужчин в возрасте в среднем (54,3±0,8) года (рост – в среднем (173,4±0,5) см, вес – (81,9±1,1) кг, время от начала ОИМ до госпитализации – (4,0±0,3) ч). Пациентам в дополнение к базисной терапии в первые сутки ОИМ (преимущественно в первые 6–12 ч от начала заболевания) назначали ингибитор АПФ каптоприл (капотен, “Bristol-Myers Squibb”, США). Первоначальная разовая доза составляла 6,25 мг под язык; постепенно дозу препарата увеличивали в зависимости от переносимости и уровня артериального давления до 75 мг/сут. Средняя суточная доза составила (27,0±1,6) мг, разделенная на четыре приема.

Во 2-ю группу вошли 60 мужчин в возрасте в среднем (52,6±1,2) года (рост – в среднем (173,3±0,8) см, вес – (80,3±1,5) кг, время от начала ОИМ до госпитализации – (5,0±0,7) ч). В дополнение к базисной терапии пациентам также назначали ингибитор АПФ каптоприл, однако в сроки более 24 ч от начала ОИМ (на 2–5-е сутки от начала ОИМ, в среднем на (3,0±0,1) сут). Дальнейшая схема применения каптоприла не отличалась от таковой в 1-й группе больных (средняя суточная доза – (23,0±3,1) мг, разделенная на четыре приема). Характеристика исходных клинико-анамнестических показателей в группах сопоставления представлена в табл. 1.

Таблица 1 Характеристика исходных клинико-анамнестических показателей больных с острым инфарктом миокарда

На фоне проводимой терапии в течение первых 10 сут учитывали клиническое течение заболевания – наличие пролонгированного и/или рецидивирующего ангинозного статуса, потребовавшего введения наркотических анальгетиков, рецидивов ОИМ, признаков острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН) по классификации Киллипа, нарушений ритма сердца, формирование острой аневризмы сердца.

Hарушения ритма сердца регистрировали путем суточного мониторирования ЭКГ в 1, 3, 7-е и 10-е сутки заболевания с использованием кардиорегистратора “РИТМ” (НТО “БЭТА”, Украина) и прикроватных кардиомониторов “Sirecust 342R” (“Siemens”, Германия). Желудочковую экстрасистолию (ЖЭС) оценивали в соответствии с классификацией по Лауну.

Динамику повреждения миокарда изучали на основе серийного определения активности сывороточной креатинфосфокиназы (КФК) в периферической венозной крови в первые трое суток заболевания. При развитии рецидива или затяжном течении ОИМ длительность определения КФК увеличивалась. При анализе учитывали величину пика активности фермента, по которой судили о размере некротического поражения миокарда и состоянии микроциркуляторно-лимфатического дренажа пораженной области в первые сутки ОИМ [14].

Параметры внутрисердечной гемодинамики на 1, 3, 7-е и 10-е сутки от начала ОИМ изучали с помощью секторального эхокардиографа “Toshiba-SSH 40A” (Япония) в двойном режиме при лоцировании ЛЖ из верхушечной области сердца в четырехкамерной позиции. Сначала определяли конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический (КДО) объемы ЛЖ, впоследствии рассчитывали показатели индекса КСИ и КДИ, ФВ ЛЖ. Отдельно оценивали наличие участков дискинеза и акинеза стенки ЛЖ на десятые сутки ОИМ, что в комплексе со специфической “застывшей” графикой ЭКГ позволяло сделать вывод о наличии острой аневризмы ЛЖ.

Результаты были обработаны общепринятыми статистическими методами с использованием прикладных программ на базе статистического пакета Microsoft Excel XP. Так, для сравнения средних значений количественного показателя при условии нормального распределения в обеих группах использовали t-критерий Стьюдента, при ненормальном распределении в одной или в обеих группах сравнения применяли непараметрический критерий Уилкоксона для непарных выборок. Различия в частоте проявления качественного признака в группах сравнения оценивали при помощи критерия c х2 Мантела–Хансела или точного критерия Фишера–Ирвина (в случае небольшой частоты проявления признака хотя бы в одной из групп сравнения).

Результаты и их обсуждение

Было проанализировано клиническое течение первых десяти суток заболевания в обеих группах. Результаты обследования приведены в табл. 2–4.

Таблица 2 Клиническое течение ОИМ в исследуемых группах

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми в 1-й группе (Р<0,05–0,01). То же в табл. 3–4.

Таблица 3 Лабораторные показатели у больных с ОИМ

Примечание. * – данный показатель использовался алгоритмом подбора сопоставимых парных случаев в качестве критерия для сопоставления.

Таблица 4 Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных с ОИМ

В 1-й группе достоверно реже, чем во 2-й, отмечали пролонгированное и/или рецидивирующее течение болевого синдрома (соответственно 35,6 и 53,4 %, Р<0,05) и развитие атриовентрикулярной (АВ) блокады высоких степеней после первых суток заболевания (соответственно 0,8 и 6,8 %, Р<0,05), а на 10-е сутки – реже регистрировали ОЛЖН (соответственно 1,7 и 18,3 %, Р<0,01) и ЖЭСвысоких градаций (соответственно 7,5 и 20,0 %, Р<0,05). При использовании каптоприла с первых суток ОИМ отмечено улучшение заживления миокарда – выявлена тенденция к более редкой регистрации острой аневризмы сердца.

Несмотря на проводимый отбор сопоставимых параметров в первые сутки ОИМ у больных обеих групп, по ряду лабораторных параметров имелись различия. В 1-й группе исходно отмечена тенденция к увеличению лейкоцитов по сравнению с пациентами 2-й группы. Также выявлено увеличение уровня креатинина плазмы крови в динамике наблюдения у больных 1-й группы, тогда как во 2-й группе подобные сдвиги не регистрировались. Кроме того, у этих же больных отмечены более высокие пиковые значения КФК в плазме крови.

Исходные различия в показателях внутрисердечной гемодинамики между группами отсутствовали, тогда как к седьмым суткам во 2-й группе отмечали достоверно более высокие значения КДИ и КСИ, а на десятые сутки – относительное увеличение КДИ, КСИ и более низкую ФВ ЛЖ. В 1-й группе показатели КДИ, КСИ оставались относительно стабильными в динамике наблюдения, а ФВ ЛЖ несколько увеличилась.

Таким образом, эта работа, спланированная как сравнительное исследование тщательно подобранных для исходной сопоставимости групп больных, демонстрирует преимущества тактики раннего назначения ингибитора АПФ каптоприла у больных с ОИМ с зубцом Q по сравнению с тактикой отсроченного назначения ингибиторов АПФ. Исследование показало позитивное влияние терапии ингибиторами АПФ на раннее постинфарктное ремоделирование полости ЛЖ и его функцию. Также отмечено снижение клинических проявлений патологического ремоделирования и формирования аритмогенного субстрата в ранний постинфарктный период. Обширный метаанализ показал неоспоримые преимущества применения ингибиторов АПФ в острый период ОИМ. В качестве контроля в метаанализ вошли больные, которые не получали ингибиторы АПФв течение всего острого периода ОИМ [5]. В частности, было продемонстрировано относительное снижение смертности в течение 30 сут на 7 % (Р<0,004), а также снижение частоты развития ОЛЖН (14,6 по сравнению с 15,2 % в группе контроля, P=0,01).

Особенностью проведенного нами ретроспективного исследования является то, что как в исследуемой, так и в контрольной группах больные получали ингибитор АПФ каптоприл. Однако в контрольной группе исследуемую терапию назначали в среднем через 3 сут от начала ОИМ, то есть с момента относительной стабилизации зоны инфаркта. Учитывая различия в течении госпитального периода у исходно сопоставимых групп больных, можно предполагать, что в основе позитивного эффекта раннего назначения каптоприла лежит его влияние на определенные патогенетические механизмы, активно действующие в начальной фазе заболевания, а в дальнейшем отходящие на второй план в силу фазности течения ОИМ.

Каптоприл является одним из первых препаратов, разработанных для модификации активности РААС. Исторически роль данного каскада состоит в быстрых адаптивных реакциях, регулирующих взаимосвязь между сердечно-сосудистой системой и жизненно важными органами при внезапных стрессах и повреждении. Однако при хронической стимуляции РААС происходят длительные и малообратимые расстройства регуляции этой системы [13]. Причем, поскольку “разбалансировке” подвергаются как эндокринная (внутрисосудистая) система, так и тканевые РААС, соответственно, последствия данных нарушений могут быть весьма разнообразны. К числу таких последствий можно отнести стойкое увеличение общего периферического сопротивления сосудов, фиброз и гипертрофию миокарда, нарушение функции эндотелия и снижение фибринолитических свойств крови [37].

В настоящее время разработаны мощные средства из группы ингибиторов АПФ, способные влиять преимущественно на тканевые РААС. Эффект пролонгированного подавления тканевого каскада РААС этими препаратами, проявляющийся в предотвращении ремоделирования сердечно-сосудистой системы и снижении риска развития инсульта и коронарных событий, доказан экспериментально в исследованиях PROGRESS и EUROPA [28].

Несколько иные терапевтические задачи можно ставить перед ингибиторами АПФ в начальной фазе ОИМ, и касаются они влияния на функцию эндотелия, фибринолитический баланс [36], а такжена состояние тромбоцитарного звена гемостаза [38]. Упрощенная схема взаимодействия РААС и эндотелия в контексте его фибринолитической и вазомоторной функций выглядит следующим образом. Основными модуляторами активации главного фибринолитического профермента плазминогена и двухцепочечной урокиназы, также принимающей участие в каскаде фибринолиза, являются вырабатываемые эндотелием тканевой активатор плазминогена (ТАП) и его антагонист – быстро реагирующий ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1). Их соотношение в плазме определяет фибринолитический потенциал крови. Нарушение баланса между этими двумя пептидами (повышение уровня ИАП-1 при нормальном или сниженном уровне ТАП) в плазме крови зафиксировано у больных с артериальной гипертензией [2–4], в острый период ОИМ [16] и связано с риском развития повторного ИМ [17], смерти в течение 30 сут после перенесенного ИМ [19]. В то же время известно, что ангиотензин II (А II) и его метаболит ангиотензин IV (А IV) вызывают повышение выработки ИАП-1 клетками эндотелия [18, 24]. С другой стороны, РААС тесно связана с калликреин-кининовой системой таким образом, что АПФ обеспечивает деградацию брадикинина. К положительным свойствам брадикинина можно отнести то, что он является стимулятором выработки эндогенного ТАП [21, 22] и эндотелиального фактора расслабления (NO) [25], а также стимулятором фибринолиза и артериальным вазодилататором [6]. Поскольку продукты деградации брадикинина этими свойствами не обладают, становится очевидно, что гиперфункция эндокринной, или внутрисосудистой, РААС приводит к снижению фибринолитической активности и сосудорасширяющего потенциала крови. Соответственно, быстрая блокада эндокринной РААС в начальной фазе ОИМ способна не только вызвать брадикининопосредованную вазодилатацию венечных артерий, но и облегчить лизис тромба, вызвавшего данный ИМ, а также способствовать предотвращению ранней тромботической реокклюзии венечного сосуда, включая реперфузионные микрососудистые тромбоэмболические осложнения. Исследование HEART дало клиническое подтверждение этой гипотезе [36]. В частности, назначение рамиприла в первые 24 ч от начала ОИМ привело к существенному (Р<0,02) снижению активности ИАП-1 к концу 2-й недели ИМ. Интересно, что как в данном исследовании, так и в исследованиях с лизиноприлом у больных с артериальной гипертензией [4] и у пациентов пожилого возраста [2, 11], этот эффект ингибиторов АПФ не был связан с их антигипертензивным действием. Исследование взаимосвязи между ингибированием АПФ при помощи инфузии эналаприлата (5 мкг/мин) и эффектом брадикинина на вазодилатацию и фибринолитический баланс плазмы было проведено М. Pretorius и соавторами [22]. Данная работа показала значительное увеличение концентрации ТАП в плазме на фоне инфузии эналаприлата. Эналаприлат потенцировал эффекты экзогенного брадикинина как на вазодилатацию, так и на увеличение концентрации ТАП. Примечательно, что в исследовании было изучено также влияние специфической блокады брадикининовых рецепторов препаратом HOE 140 на вышеописанные эффекты брадикинина. В результате было получено блокирование эффектов как эндогенного, так и экзогенного брадикинина на вазодилатацию и фибринолитический баланс плазмы, причем даже терапия эналаприлатом не приводила к сдвигам фибринолитического баланса и вазодилатации.

Относительно описанных выше эффектов блокады АПФ остается открытым вопрос: какая роль в данном аспекте отводится самим рецепторам А II, А IV и их блокаде? Результаты последних исследований у лиц с нормальным уровнем артериального давления [28] и пациентов с метаболическим синдромом [9] показывают, что антагонисты рецепторов А II 1-го типа, вызывающие повышение в крови его концентрации по механизму обратной связи, в отношении описанных функций эндотелия производят эффект, отличный от эффекта ингибиторов АПФ. Они снижают уровень активности ТАП, снижая при этом уровень ИАП-1 значительно меньше, чем ингибиторы АПФ, причем для этих препаратов отмечена нивелировка эффекта на уровень ИАП-1 при длительном назначении [9]. Более того, некоторые исследователи показывают отсутствие влияния антагонистов рецепторов А II 1-го типа на уровень ИАП-1 [10, 27] или даже некоторое увеличение уровня ИАП-1 в ответ на блокаду рецепторов А II 1-го типа [15]. Одним из возможных объяснений тому, что, по данным большинства исследований, блокада этих рецепторов не приводит к значительному росту уровня ИАП-1, является неоднозначность эффектов А II на уровень антифибринолитического агента. Кроме описанной выше прямой стимуляции эндотелиальной выработки ИАП-1, А II стимулирует также рецепторы А II 2-го типа, что приводит к опосредованному увеличению выработки брадикинина и NO [26, 34]. Исследование J. Bouchie и соавторов показало, что NO наряду с натрийуретическими факторами блокирует экспрессию ИАП-1 в эндотелии [7]. Тем не менее, исходя из результатов приведенных выше исследований, позитивные эффекты стимуляции ангиотензином II рецепторов 2-го типа частично нивелируются его опосредованным блокирующим действием на фибринолиз. По поводу лабораторной верификации эффекта ингибиторов АПФ на фибринолиз можно отметить, что описанное влияние на концентрацию ТАП и ИАП-1 было отмечено для различных ингибиторов АПФ [2, 4, 11, 22, 33], и это дает основания предполагать наличие “классового” эффекта ингибиторов АПФ на фибринолиз [36]. В указанном аспекте особенностью нашего исследования явилось то, что в нем использовался самый быстродействующий ингибитор АПФ, водорастворимость которого предполагает более активное его блокирующее влияние именно на внутрисосудистую РААС. Кроме того, по частоте клинических проявлений повышенного уровня брадикинина в крови (“брадикининовый” кашель, гипотензия) каптоприл превосходит практически все известные представители этого класса препаратов.

Также можно отметить следующие дополнительные положительные механизмы блокады АПФ при помощи каптоприла в начальной фазе ОИМ: данный препарат является одним из немногих ингибиторов АПФ, содержащих в своей структуре свободную SH-группу. Общеизвестен тот факт, что долговременный вазодилатирующий эффект экзогенных нитратов обеспечивается их превращением в долгоживущие доноры NO – S-нитрозотиолы, устойчивые к оксидативной инактивации супероксид-анионом [19]. Истощение в плазме крови молекул, содержащих вакантные тиоловые (SH) группы (L-аргинин, метионин), приводит к развитию так называемой толерантности к нитратам I типа, и – как следствие этого – к снижению их вазодилатирующего и антиангинального эффектов. При этом толерантность развивается как к экзогенному, так и эндогенному NO, так как механизмы накопления и трансформации нитрозотиолов происходят по одному биохимическому каскаду. Также в качестве одной из причин толерантности к нитратам отмечается снижение уровня свободного NO в плазме крови путем превращения его супероксид-анионом в неактивный пероксинитрит. Супероксид-анион образуется при участии мембранной NAD(P)H-оксидазы и эндотелиальной NO-синтетазы. В данном случае каптоприл может оказывать двоякое действие: во-первых, он может выступать в качестве донатора сульфгидрильных групп и стимулировать не только брадикининопосредованную, но и нитратопосредованную вазодилатацию. Кроме того, каптоприл блокирует опосредованную ангиотензином II активацию мембранной NAD(P)H-оксидазы и, следовательно – уменьшает продукцию супероксид-аниона. Таким образом, стимулируя повышение в крови уровня оксида азота NO путем повышения его продукции и снижения его инактивации, каптоприл тем самым потенцирует и другие краткосрочные системные эффекты NO – ингибирование АДФ-зависимой адгезии и агрегации тромбоцитов, ингибирование адгезии тромбоцитов к эндотелию путем блокады дегрануляции тромбоцитов [20]. Это положение подтверждено при изучении эффектов каптоприла на агрегацию и адгезию тромбоцитов в ранний постинфарктный период [38].

Еще один возможный механизм позитивного влияния блокады АПФ на течение начальной фазы ОИМ заключается в следующем. Являясь мембранной кининазой II, АПФ катализирует деградацию многих макромолекул, к числу которых, в частности, относятся энкефалины и бета-нео-эндорфин [1]. Предотвращение распада этих веществ также в какой-то мере может объяснить полученное в данном исследовании уменьшение частоты рецидивирующего или пролонгированного ангинозного статуса в острой фазе ОИМ на фоне лечения каптоприлом.

В нашей работе у больных 1-й группы в динамике лечения (по сравнению с больными 2-й группы) было обнаружено увеличение уровня креатинина плазмы крови. Эти данные согласуются с результатами других исследований, демонстрировавших рост креатинина плазмы крови при лечении ингибиторами АПФ [5]. В то же время во 2-й группе практически не отмечено увеличения уровня креатинина плазмы в динамике (по-видимому, вследствие менее длительного лечения каптоприлом на момент определения креатинина на 10-е сутки ОИМ). При этом следует отметить, что повышение уровня креатинина плазмы крови не было клинически значимым ни у одного из больных. Тем не менее, данные результаты свидетельствуют о необходимости контролировать показатель креатинина крови при терапии каптоприлом.

Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что позитивный эффект блокады АПФ в начальной фазе ОИМ с первых часов заболевания, полученный в настоящем исследовании, при сравнении с блокадой АПФ в более поздние сроки, по-видимому связан с прямым и опосредованным влиянием ингибитора АПФ на фибринолитический баланс крови, эндотелийзависимые процессы вазодилатации и агрегационно-адгезивные характеристики тромбоцитов.

Ограничения данного исследования

1. Данное исследование носит ретроспективный характер, соответственно этому при подборе больных отсутствовал элемент случайности выбора. С учетом этого, а также относительно небольшого числа пациентов, составляющих сравниваемые группы, был применен полностью автоматизированный алгоритм подбора сопоставимых пар случаев независимо от результатов лечения, позволяющий относить данное исследование к категории достаточно объективных “matched case-control” исследований.
2. Проведенная работа имеет, прежде всего, клинический характер и демонстрирует клинические преимущества раннего (в первые часы заболевания) назначения каптоприла у больных с ОИМ с элевацией сегмента ST по сравнению с отсроченным назначением препарата. О преимуществах подобной тактики ведения больных с ОИМ можно судить лишь с определенной долей вероятности, исходя из косвенных показателей и данных других авторов.
3. В настоящей работе не проводили ангиографического подтверждения состояния коронарного русла к концу первых суток ОИМ на фоне изучаемой терапии. Косвенным подтверждением тому, что позитивный эффект блокады АПФ в начальной фазе заболевания может быть связан с улучшением миокардиальной перфузии в силу описанных выше механизмов, могут быть средние пиковые значения КФК. Так, были отмечены более высокие пиковые значения КФК у больных, получавших каптоприл в первые 6–12 ч заболевания. Значение пика КФК в плазме крови, вероятно, отражает не только размер повреждения миокарда, но и скорость вымывания КФК из системы лимфатического дренажа периинфарктной зоны. С учетом этого факта, а также данных о лучшем клиническом течении заболевания и более благоприятном ремоделировании ЛЖ у больных 1-й группы, можно предположить, что на фоне применения каптоприла улучшается состояние микроциркуляции и лимфатического дренажа.
4. Учитывая отсутствие данных об исходном состоянии РААС, фибринолитической активности плазмы крови и тромбоцитарного звена гемостаза у обследованных пациентов, можно лишь косвенно судить об исходной сопоставимости сравниваемых групп в данном аспекте.

1. Воронков Л.Г., Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения. – К.: Морион, 1999. – 128 с.
2. Ена Л.Н., Платонова Т.Н., Гаркавенко О.Г. и др. Влияние ингибитора АПФ Диротона (лизиноприла) на свертывание крови и фибринолиз у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией // Кровообiг та гемостаз. – 2003. – № 1. – С. 45-49.
3. Савчук А.Н., Краснобрыжая Е.Н., Чернышенко Т.М. и др. Способ прогнозирования развития внутрисосудистого свертывания крови // Лаб. диагностика. – 2002. – № 2. – С. 50-53.
4. Токарь А.В., Сушко Е.А. Влияние ингибитора АПФ лизино-прила на показатели гемостаза и фибринолиз у больных гипертонической болезнью разного возраста // Укр. кардіол. журн. – 1995. – № 6. – С. 38-42.
5. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group: Indications for ACE Inhibitors in the early treatment of acute myocardial Infarction: systematic overview of individual data from 100 000 patients in randomized trials // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 2202-2212.
6. Bots M.L., Remme W.J., Luscher T.F., Grobbee D.E. PERindopril-Function of the Endothelium in Coronary Artery Disease Trial: the PERFECT study-substudy of EUROPA: rationale and design // Cardiovasc. Drugs. Ther. – 2002. – Vol. 16, № 3. – P. 227-236.
7. Bouchie J.L., Hansen H., Feener E.P. Natriuretic factors and nitric oxide suppress plasminogen activator inhibitor-1 expression in vascular smooth muscle cells: role of cGMP in the regulation of the plasminogen system // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biology. – 1998. – Vol. 18. – P. 1771-1779.
8. Brown N.J., Agirbasli M., Vaughan D.E. Comparative effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on plasma fibrinolytic balance in humans // Hypertension. – 1999. – Vol. 34. – P. 285-290.
9. Brown N.J., Kumar S., Painter C. A., Vaughan D.E. ACE Inhibition versus angiotensin type 1 receptor antagonism: differential effects on PAI-1 over time // Hypertension. – 2002. – Vol. 40. – Р. 859.
10. Collet J.P., Montalescot G., Vicaut E. et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 391.
11. Fogarti R., Zoppi A., Corradi L. et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 19 (Suppl. 2). – P. 156.
12. Fogari R., Zoppi A., Malamani G. et al. Effects of four angiotensin II–receptor antagonists on fibrinolysis in postmenopausal women with hypertension // Curr. Ther. Res. Clin. Exp. – 2001. – Vol. 62. – P. 68-78.
13. Francis G.S. ACE inhibition in cardiovascular disease // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 201-202.
14. Garabedian H.D., Gold H.K., Yasuda T. et al. Detection of coronary artery reperfusion with creatine kinase-MB determination during thrombolytic therapy: correlation with acute angiography // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1988. – Vol. 11. – P. 729-734.
15. Goldberg M.R., Bradstreet T.E., McWilliams E.J. et al.Biochemical effects of losartan, a nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, on the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive patients // Hypertension. – 1995. – Vol. 25. – P. 37-46.
16. Hamsten A., Wiman B., de Faire U., Blomback M. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction // New Engl. J. Med. – 1985. – Vol. 313. – P. 1557-1563.
17. Hamsten A., de Faire U., Walldius G. et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: Risk factor for recurrent myocardial infarction // Lancet. – 1987. – Vol. 2. – P. 3-9.
18. Kerins D.M., Hao Q., Vaughan D.E. Angiotensin induction of PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide angiotensin IV // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 96. – P. 2515-2520.
19. Loscalzo J. Folate and nitrate-induced endothelial dysfunction. A simple treatment for a complex pathobiology // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1086.
20. Mellion B.T., Ignarro L.J., Ohlstein E.H. et al. Evidence foringibitory role of guanosins 3-, 5-monophosphate in ADF-induced human platelet aggregation in the presence of nitric oxide and related vasodilator // Blood. – 1981. – Vol. 57. – P. 946-955.
21. Minai K., Matsumoto T., Horie H. et al. Bradykinin stimulates tissue plasminogen activator (tPA) release in human coronary circulation: effects of ACE inhibitors // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2001. – Vol. 37, № 6. – P. 1565-1570.
22. Pretorius M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition increases human vascular tissue-type plasminogen activator release through endogenous bradykinin // Circulation. – 2003. – Vol. 107, № 4. – P. 579.
23. Remme W.J. Prevention of worsening heart failure: Future focus // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl. B). – P. 47-53.
24. Ridker P.M. et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Evidence of a potential interaction between the renin-angiotensin system and fibrinolytic function // Circulation. – 1993. – Vol. 87, № 6. – P. 1969-1973.
25. Rudic R.D., Shesely E.G., Maeda N. et al. Direct evidence for the importance of endothelium-derived nitric oxide in vascular remodeling // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 731-736.
26. Schmaier A.H. The kallikrein-kinin and the renin-angiotensin systems have a multilayered interaction // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiology. – 2003. – Vol. 285. – P. 1-13.
27. Seljeflot I., Moan A., Kjeldsen S. et al. Effect of angiotensin II receptor blockade on fibrinolysis during acute hyperinsulinemia in patients with essential hypertension // Hypertension. – 1996. – Vol. 27. – P. 1299-1304.
28. Sica D.A. EUROPA: has anything new been learned with angiotensin-converting enzyme inhibitors? // J. Clin. Hypertension (Greenwich). – 2004. – Vol. 6, № 2. – P. 91-95.
29. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the COoperative New Scandinavian ENalapril SUrvival Study II (CONSENSUS II) // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327, № 10. – P. 678-684.
30. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators: Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 821-828.
31. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.
32. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: Results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P.253-259.
33. Tsikouris J.P., Suarez J.A., Meyerrose G.E. et al. Questioning a class effect: does ACE inhibitor tissue penetration influence the degree of fibrinolytic balance alteration following an acute myocardial infarction? // J. Clin. Pharmacology. – 2004. – Vol. 44. – P. 150-157.
34. Tsutsumi Y., Matsubara H., Masaki H. et al. Angiotensin II type 2 receptor overexpression activates the vascular kinin system and causes vasodilation // J. Clin. Invest. – 1999. – Vol. 104. – P. 925-935.
35. Werf F., Ardissino D. et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 28-66.
36. Vaughan D.E., Rouleau J.L., Ridker P.M. et al. for the HEART Study Investigators: Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 442-447.
37. Vaughan D.E. Fibrinolytic balance, the renin-angiotensin system and atherosclerotic disease // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19 (Suppl. G). – P. 9-12.
38. Zurbano M.J., Anguera I., Heras M. et al. Captopril administration reduces thrombus formation and surface expression of platelet glycoprotein IIb/IIIa in early postmyocardial infarction stage // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 1999. – Vol. 19. – P. 1791.

Influence of early and delayed blockade of angiotensin-converting enzyme in acute myocardial infarction on clinical course of the disease

А.N. Parkhomenko, А.V. Shumakov, S.P. Kushnir, О.I. Irkin, О.О. Solyarik

The clinical efficacy of two tactic approaches for the angiotensin-converting enzyme (ACE) blockade was investigated in the retrospective matched case-control study in patients with acute myocardial infarction (AMI). In the first group 120 patients were treated with ACE inhibitor captopril (C) from the first 6–12 hours of AMI. The treatment with C in the second group of 60 patients was started in average from the 3rd day of the disease. Dosage of C was titrated progressively in both group, but mean maintenance doses have not reached recommended antihypertensive range ((27,0±1,6) mg) in the first group and ((23,0±3,1) mg) in the second group). Comparison of pre-discharge echocardiographic data clearly shows that tactics of early ACE blockade in AMI patients was beneficial in improving of left ventricular (LV) function ((42,9±0,8) % in the first group vs (40,0±0,9) % in the second group for LV ejection fraction, Р<0,05) and remodeling ((76,6±1,8) ml/m2 in the first group vs (87,7±2,7) ml/m2 in the second group for LV end-diastolic index, Р<0,01; (44,3±1,4) ml/m2 in the first group vs (53,2±2,0) ml/m2 in the second group for LV end-systolic index, Р<0,001) as compared with tactics of delayed ACE blockade. This benefit was associated with better clinical characteristics of patients of the first group during the treatment. We may suggest that mechanisms of such a clinical improvement include influence of C on plasma fibrinolytic balance, arterial vasodilatation and ADP-induced platelet aggregation and adhesion.