Ключевые слова: атеросклероз, воспаление, С-реактивный белок, ишемическая болезньсердца

Роль воспаления в развитии атеросклероза

В последние годы атеросклеротическое повреждение сосудов все чаще рассматривают как воспалительную реакцию [46]. Один из основоположников “воспалительной” теории атерогенеза, P. Libby, считает, что воспаление присутствует на всех стадиях этого процесса [30]. Непосредственные причины воспалительного ответа в стенке сосуда остаются неясными. Предполагают, что ими могут быть любые факторы, обладающие прямым или опосредованным повреждающим действием на эндотелий: холестерин окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), гипергликемия, сосудистый стресс при артериальной гипертензии, курение, свободные радикалы, инфекционные агенты и др. [1, 46]. Активность и продолжительность воспалительной реакции индивидуальны и, вероятно, детерминированы генетически [6]. Повреждение эндотелия сопровождается активацией нуклеарного фактора kВ, одного из наиболее ранних промоутеров воспалительного каскада, играющего ключевую роль в инициации транскрипции генов ранних цитокинов (фактор некроза опухоли a (ФНО-a), хемокинов (моноцитарный хемоаттрактивный протеин-1 – МХП-1) и молекул адгезии [39]. В результате действия указанных веществ к участку повреждения эндотелия устремляются моноциты, которые, преодолевая эндотелиальный барьер, трансформируются в макрофаги [60]. Трансэндотелиальная миграция моноцитов, вероятно, является ведущим фактором атерогенеза. Так, в эксперименте блокада этого процесса предотвращала развитие атеросклероза у животных [29]. Поглощая модифицированные липопротеиды (ЛП), макрофаги превращаются в пенистые клетки, скапливающиеся в субэндотелиальном пространстве. Синтезируя провоспалительные цитокины (интерлейкин(ИЛ)-1 и ИЛ-6, ФНО-a и др.), они вовлекают вочаг повреждения воспалительные клетки, в частности Т-лимфоциты, которые, экспрессируя g-интерферон, угнетают синтез коллагена гладкомышечными клетками [43, 44, 47]. Кроме того, Т-лимфоциты активируют макрофаги, способствуя высвобождению ими металлопротеиназ, расщепляющих коллаген покрышки [43]. При критическом истончении фиброзной капсулы атеромы происходит ее эрозия или разрыв с последующим формированием тромбоцитарного или фибринного тромба. Провоспалительные цитокины активируют тромбоциты, повышая их агрегационные свойства [28]. Таким образом, в стенке сосуда развивается сложный воспалительный процесс, приводящий к формированию, росту и дестабилизации бляшки и повышающий коагуляционную активность крови, что завершается развитием сосудистых катастроф [12].

Цитокины обусловливают и продукцию белков острой фазы, таких как фибриноген, амилоид А в сыворотке крови и С-реактивный белок (СРБ) [32]. В многочисленных исследованиях было продемонстрировано, что при повышении концентраций острофазовых реактантов возрастает частота развития сердечно-сосудистых осложнений. Так, по результатам метаанализа, высокие уровни фибриногена ассоциировались с повышением риска развития сердечно-сосудистых событий в 1,8 раза, что может быть обусловлено стимуляцией фибриногеном агрегации тромбоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток [12]. Уровень амилоида А в сыворотке крови является предиктором смерти у больных с нестабильной стенокардией и у лиц, перенесших трансплантацию сердца [10]. Отмечено, что он замещает апоА1 в составе липропротеидов высокой плотности (ЛПВП), однако, его антиатерогенные свойства – способность ингибировать пролиферацию эндотелиоцитов и агрегацию тромбоцитов – не нашли объяснения [36]. Маркерами нестабильного течения ишемической болезни сердца (ИБС) также называют и другие факторы, такие как D-димер, ИЛ-6, активатор плазминогена, молекулы межклеточной адгезии, ФНО-a, фосфолипазу А2, уровень лейкоцитов крови, фактор Виллебранда [11, 25, 33, 35, 45].

Однако наиболее значимым предиктором ИБС или будущих сердечно-сосудистых событий, вероятно, является СРБ – наиболее изученный и широко доступный маркер воспаления [21].

Биологические свойства СРБ и их связь с атерогенезом

Свое название С-реактивный белок получил из-за способности вступать в реакцию преципитации с С-полисахаридом пневмококков. СРБ состоит из пяти полипептидных субъединиц, нековалентно связанных в кольцевидный пентамер. Этот белок относится к печеночным пентраксинам – семейству неспецифических острофазовых реактантов [59]. Предполагают, что он играет роль активатора в фагоцитозе [24]. СРБ участвует в активации белков системы комплемента, осуществляя механизмы антибактериальной защиты. В эксперименте при его отсутствии большинство инфекций становятся фатальными [53]. Кроме того, этот белок участвует в реакциях иммунного надзора за появлением измененных антигенов, поврежденных или подвергшихся апоптозу клеток. СРБ стимулирует выделение ряда других провоспалительных цитокинов, привлекающих моноциты [15]. Возможно, другие благоприятные эффекты СРБ остаются неидентифицированными.

Синтез СРБ инициируется многими факторами: антигенами, иммунными комплексами, бактериями, грибами, продуктами повреждения тканей при травме или некрозе и др. В сыворотке здорового человека этот белок отсутствует. Ранее считалось, что СРБ первоначально образуется в печени как системный маркер под действием ИЛ-6 и других воспалительных медиаторов. Однако выделение его наряду с комплементом из атеросклеротической бляшки предполагает и локальную продукцию СРБ [28]. K. Yasojima и соавторы зарегистрировали повышение в 7 раз уровня мРНК СРБ в атероме по сравнению с печенью [58]. Как и комплемент, этот белок в бляшке синтезируют макрофаги. СРБ обладает прямым повреждающим действием на эндотелий [40]. Кроме того, он индуцирует продукцию хемокинов, молекул адгезии и собственных рецепторов СРБ, обеспечивающих привлечение в атерому новых моноцитов [4]. Таким образом, в участке атеросклеротического поражения сосударазвивается самоподдерживающийся воспалительный процесс, приводящий к постепенному росту и последующей дестабилизации атеромы.

Описаны и другие негативные воздействия СРБ. Так, вызывая агрегацию частиц ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в атероме, СРБ облегчает их захват макрофагами путем опсонизации через CD32-рецепторы СРБ [3]. В эксперименте при парентеральном введении СРБ наблюдали увеличение зоны инфаркта миокарда (ИМ) на 40 %, а а при снижении уровня белков комплемента она уменьшалась. При этом в участках инфарцированного миокарда обнаружили наличие одновременно и СРБ, и комплемента, а ингибиторы комплемента позволяли уменьшить зону ИМ. Предполагают, что комплемент и СРБ совместно участвуют в сложных механизмах повреждения ткани [22].

Таким образом, можно предположить, что СРБ играет ведущую роль в развитии негативных эффектов при сосудистом воспалении, вызывая не только инициацию и прогрессирование, но и дестабилизацию атеромы.

Некоторые особенности определения СРБ в лабораторных условиях

СРБ характеризуется быстрым и выраженным ответом на воспалительные стимулы. Его продукция при воспалении может возрастать в 1000 раз, что обычно наблюдают при аутоиммунных заболеваниях, травмах, инфекциях и злокачественных новообразованиях [16, 52, 54]. Значение теста на СРБ сравнивают со значимостью показателя скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Эти показатели резко возрастают в начале заболевания, однако СРБ появляется и исчезает раньше, чем изменяется СОЭ. При адекватном лечении уровень СРБ постепенно снижается, нормализуясь к 6–10-м сут тогда как СОЭ уменьшается только через 2–4 нед. Таким образом, поскольку уровень СРБ нормализуется быстрее, тест на СРБ можно использовать для наблюдения за течением болезни и контроля эффективности лечения. За последнее десятилетие были разработаны высокочувствительные методы определения СРБ (менее 0,5 мг/л), позволяющие фиксировать изменения его уровней не только в условиях острого, но также и хронического, низкой степени активности эндогенного воспаления. Именно высокочувствительный СРБ может служить маркером ИБС и сердечно-сосудистых катастроф [26, 41].

Исходные или базальные уровни СРБ достаточно стабильны, хотя могут временно повышаться при инфекции или тканевом повреждении, что и наблюдают при ИМ. Кроме того, значения СРБ могут увеличиваться с возрастом, при ожирении, курении, сахарном диабете, инсулинорезистентности при синдроме поликистоза яичников, артериальной гипертензии, почечной недостаточности, повышенных уровнях триглицеридов и холестерина, ухудшении функции левого желудочка и распространенном атеросклерозе, аортальном стенозе [17, 20, 23, 49]. Ряд авторов сообщают о положительной связи высоких концентраций СРБ с инфекциями Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) или cytomegalovirus, в то время как другие исследователи не подтверждают таковой [1, 50]. Прогностическая ценность СРБ может несколько снижаться при учете активности других маркеров воспаления, однако, эти показатели, как правило, не рассматриваются при оценке выраженности воспалительной реакции [19]. Определение других коррелирующих с уровнем СРБ факторов (уровень физической активности, употребление алкоголя, социальный статус, депрессия) затруднительно, хотя их влияние на уровень СРБ также необходимо учитывать. S.H. Stewart и соавторы [51] сообщают о снижении риска развития сердечно-сосудистой смерти у лиц, умеренно употребляющих алкоголь, что связано с уменьшением у них концентрации СРБ, и предполагают связь подобного эффекта алкоголя с его противовоспалительными свойствами.

При использовании высокочувствительных методик (Abbott, Beckman и др.) концентрации СРБ 0,3 мг/дл и меньше определяли у 80–90 %, 0,5 мг/дл и меньше – у 95 % и 1,0 мг/дл и меньше – у 98–99 % здоровых лиц. Поскольку уровень СРБ под действием ряда факторов повышается, исследователи вынуждены постоянно модифицировать пределы его нормальных значений [8, 34]. Так, в большинстве лабораторий верхней границей нормы для СРБ считается 0,25 мг/дл, однако у женщин, получающих гормонзаместительную терапию, этот показатель составляет 0,5 мг/дл, поскольку эстрогены могут увеличивать уровень СРБ, вероятно, стимулируя его продукцию в печени [54].

СРБ как маркер риска развития сердечно-сосудистых осложнений

Во многочисленных исследованиях была показана способность высокочувствительного СРБ определять как первичный, так и вторичный прогноз при ИБС [38]. Считается, что высокочувствительный СРБ может быть даже более значимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений, чем такие факторы, как уровень холестерина ЛПНП, соотношение уровней холестерина и триглицеридов, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность или курение [57]. Во многих ситуациях определение уровней СРБ дополняет прогностическую ценность факторов-триггеров ИБС. В Physician’s Health Study относительный риск возникновения ИМ при повышении уровня холестерина составлял 2,3, при возрастании СРБ – 1,5, тогда как при увеличении обоих показателей риск достигал 5,0 [52]. У больных со стабильной или нестабильной стенокардией уровень СРБ, наряду с тропонинами, имеет самостоятельное значение для установления риска как краткосрочных, так и отдаленных исходов стенокардии [13, 37].

Относительное увеличение уровней высокочувствительного СРБ повышало частоту развития ИБС в будущем у здоровых мужчин и женщин в 3–4 раза и являлось предиктором развития острого коронарного синдрома (ОКС) у лиц, госпитализированных с болью в груди [48]. При возрастании уровня СРБ у больных с верифицированной ИБС увеличивалась частота развития осложнений при стабильной стенокардии в 1,5–2,0 раза и при нестабильной – в 1,5–16 раз [31, 44, 46]. По результатам проспективного наблюдения в течение в среднем 7,8 лет за 20 525 женщинами, повышение уровня СРБ было достоверно связано с возрастанием риска развития у них артериальной гипертензии, даже при исходно низких уровнях АД и отсутствии традиционных факторов риска (гиперхолестеринемии, ожирения, сахарного диабета, курения, пожилого возраста и др.) [31].

Результаты недавно проведенного исследования Honolulu Heart Program предполагают, что связь между уровнями СРБ и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний может быть более выраженной у мужчин с низким риском развития сердечно-сосудистой патологии, чем с высоким. В частности, частота развития тромбоэмболического инсульта достоверно возрастала при повышении концентраций СРБ у мужчин среднего возраста (моложе 55 лет), без артериальной гипертензии или сахарного диабета и у тех, кто никогда не курил [9].

В исследовании P. Ridker и соавторов у здоровых лиц считали незначительно повышенными уровни СРБ выше 0,07 мг/дл, умеренно высокими – выше 0,12 мг/дл, высокими – выше 0,20 мг/дл и очень высокими – выше 0,38 мг/дл [42]. Результаты мультивариантного анализа показали, что относительный риск развития сердечно-сосудистых катастроф в группе пациентов с наиболее высокими значениями СРБ был в 3–4 раза выше, чем улиц с наиболее низкими уровнями СРБ. При этом абсолютный риск осложнений атеросклероза у здоровых лиц достаточно невелик. Следует учитывать, что в популяции здоровых лиц более чем в 50 % случаев встречаются асимптомные атеромы, следовательно, устойчиво повышенные концентрации СРБ могут отражать наличие немых нестабильных воспаленных атеросклеротических бляшек. Переоценка степени риска у таких пациентов позволит своевременно проводить им соответствующие терапевтические вмешательства [55].

При ИМ уровень СРБ резко возрастает, вероятно, отражая степень повреждения ткани. I. Kushner и соавторы сообщают, что уровень СРБ повышается вскоре после начала ИМ, через 8 ч от начала заболевания увеличивается в 2 раза, через 2–4 нед достигает пика и затем снижается [27]. Пиковые концентрации СРБ после ИМ могут служить предикторами смерти, разрыва сердечной мышцы или образования тромба в левом желудочке [2, 7]. В то время как ряд авторов отмечает, что у больных с ОКС умеренное повышение СРБ наблюдают только у лиц с некрозом миокарда, подтвержденным возрастанием концентраций тропонинов [4].

Определение уровня СРБ имеет большое значение для прогнозирования состояния больных с ИБС после проведения им коронароангиографии: высокие уровни СРБ предполагают наличие у больного с минимальными изменениями, выявленными при ангиографии, такого же высокого риска смерти, как и у пациента с выраженным стенозирующим атеросклерозом [41].

Кроме того, уровень СРБ использовали как предиктор клинических исходов при коронарной ангиопластике. В одном из исследований было показано, что при повышении уровня СРБ частота развития осложнений, рестенозов и сердечно-сосудистых событий после данного вмешательства увеличивалась в 2 раза по сравнению с таковой у лиц с нормальным уровнем СРБ [14]. В другой работе повышение уровня СРБ сопровождалось возрастанием частоты возникновения внутригоспитальных осложнений ангиопластики (острого тромбоза, реокклюзии, ранней постинфарктной стенокардии или ИМ) и рестенозов при наблюдении в течение одного года (у 67 % пациентов с высокими уровнями СРБ и у 27 % лиц с нормальными концентрациями СРБ) [5].

Прогностическую роль СРБ сравнивают даже с показателями, полученными при проведении тредмил-теста и стресс-эхокардиграфии [3]. Ценность такого показателя, как уровень СРБ, существенно возрастает при учете любой другой доступной информации о пациенте, имеющей отношение к прогнозу его заболевания.

Ряд авторов описывает возможность прогнозирования с помощью этого показателя риска развития у больных сахарного диабета 2-го типа [18]. Представляют интерес данные о том, что при уменьшении веса пациента снижается концентрация СРБ [54].

Многие системные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит и др., связаны с повышением уровней СРБ. Значение уровня СРБ как предиктора возникновения сердечно-сосудистых осложнений у этих больных нельзя недооценивать: у пациентов с ревматоидным артритом фатальные сердечные катастрофы развиваются на 60–70 %, а тромбоэмболические осложнения на 30–50 % чаще, чем у больных с остеоартрозом [56].

Таким образом, уровень С-реактивного белка является важным прогностическим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений при ряде заболеваний и, в первую очередь, при ИБС, который может найти широкое клиническое применение.

Литература

1. Ватутин Н.Т., Ельский В.Н., Чупина В.А. Роль воспаления в атерогенезе // Журн. АМН Украины. – 2000. – № 6, Т. 3. – С. 520-533.
2. Anzai T., Yoshikawa T., Shiraki H. et al. C-reactive protein as a predictor of infarct expansion and cardiac rupture after Q-wave myocardial infarction // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 778-784.
3. Bazzino O., Ferreiros E.R., Pizarro R. et al. C-reactive protein and the stress tests for the risk stratification of patients recovering from unstable angina pectoris // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87. – P. 1235-1239.
4. Benamer H., Steg P.G., Benessiano J. et al. Comparison of the prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina pectoris // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 82. – P. 845-850.
5. Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M. et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and restenosis after coronary angioplasty // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 34. – P. 1512-1521.
6. Caligiuri G., Liuzzo G., Biasucci L.M. et al. Immune system activation follows inflammation in unstable angina: pathogenetic implications // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 32. – P. 1295-1304.
7. Celik S., Baykan E., Erdol C. et al. C-reactive protein as a risk factor for left ventricular thrombus in patients with acute myocardial infarction // Clin. Cardiology. – 2001. – Vol. 24. – P. 615-619.
8. Cupples L.A., D’Agostino R.B., Anderson K. et al. Comparison of baseline and repeated measure covariate techniques in the Framingham Heart Study // Stat. Med. – 1988. – Vol. 7. – P. 205-222.
9. Curb J.D., Abbott R.D., Rodriguez B.L. et al. C-reactive protein and the future risk of thromboembolic stroke in healthy men // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2016-2020.
10. Dandona P., Aljada A., Mohanty P. et al. Insulin inhibits nuclear factor kappaB and stimulates kappaB in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflammatory effect? // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 325-328.
11. Danesh J., Collins R., Appleby P. et al. Association offibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies // JAMA. – 1998. – Vol. 279. – P. 1477-1482.
12. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low-grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analysis // Brit. Med. J. – 2000. – Vol. 321. – P. 199-204.
13. De Winter R.J., Bholasigh R., Lijmer J.G. et al. Independent prognostic value of C-reactive protein and troponin I in patients with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction // Cardiovasc. Res. – 1999. – Vol. 42. – P. 240-245.
14. De Winter R.J., Koch K.T., van Straalen J.P. et al. C-reactive protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty // Amer. J. Med. – 2003. – Vol. 115, № 2. – P. 85-90.
15. Du Clos T.W. Function of C-reactive protein // Ann. Med. – 2000. – Vol. 32. – P. 274-278.
16. Elgharib N., Chi D.S, Younis W. еt al. C-reactive protein as a novel biomarker. Reactant can flag atherosclerosis and help predict cardiac events // Postgrad. Med. – 2003. – Vol. 114, № 6. – P. 39-44.
17. Ford E.S. Asthma, body mass index, and C-reactive protein among US adults // J. Asthma. – 2003. – Vol. 40, № 7. – P. 733-739.
18. Freeman D.J., Norrie J., Caslake M.J. et al. C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 1596-1600.
19. Gabay C., Kushner I. Acute phase proteins and other systematic responses to inflammation // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 448-454.
20. Gerber I.L., Stewart R.A., Hammett C.J. Effect of aortic valve replacement on C-reactive protein in nonrheumatic aortic stenosis // Amer. J. Cardiology. – 2003. – Vol. 92, № 9. – P. 1129-1132.
21. Gram J., Bladbjerg E.M., Moller L. et al. Tissue-type plasminogen activator and C-reactive protein in acute coronary heart disease: a nested case-control study // J. Intern. Med. – 2000. – Vol. 247. – P. 205-212.
22. Griselli M., Herbert J., Hutcjinson W.L. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction // J. Exp. Med. – 1999. – Vol. 190. – P. 1733-1740.
23. Gustafsson R., Johnsson P., Algotsson L. et al. Vacuum-assisted closure therapy guided by C-reactive protein level in patients with deep sternal wound infection // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2002. – Vol. 123, № 5. – P. 895-900.
24. Hack C.E., Wolbink G.J., Schalkwijk C. et al. A role for secretory phospholipase A2 and C-reactive protein in the removal of injured cells // Immunol. Today. – 1997. – Vol. 18. – P. 111-115.
25. Jager A., van Hinsbergh V.W., Kostense P.J. et al. Von Willebrand factor, C-reactive protein, and 5-year mortality in diabetic and nondiabetic subjects: the Hoorn Study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biology. – 1999. – Vol. 19. – P. 3071-3078.
26. Koenig W., Sund M., Frohlich M. et al. Refinement of the association of serum C-reactive protein concentration and coronary heart disease risk by correction for within-subject variation over time: the MONICA Augsburg studies, 1984 and 1987 // Amer. J. Epidemiology. – 2003. – Vol. 158, № 4. – P. 357-364.
27. Kushner I., Broder M.L., Karp D. Control of the acute phase response. Serum C-reactive protein kinetics after acute myocardial infarction // J. Clin. Invest. – 1978. – Vol. 61. – P. 235-242.
28. Kushner I., Sehgal A.R. Is high-sensitivity C-reactive protein an effective screening test for cardiovascular risk?// Arch. Intern. Med. – 2002. – Vol. 162, № 8. – P. 867-869.
29. Ley K., Huo Y. VCAM-1 is critical in atherosclerosis // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 107. – P. 1209-1210.
30. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1135-1143.
31. Lindahi B., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during instability in Coronary Artery Disease // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1139-1147.
32. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of CRP protein and serum amyloid A protein in severe unstableangina // New Engl. J. Med. – 1994. – Vol. 331. – P. 417-424.
33. Lowe G.D.O., Yarnell J.W.G., Rumley A. et al. C-reactive protein, fibrin D-dimer, and incident ischemic heart disease in the Speedwell Study: are inflammation and fibrin turnover linked in pathogenesis? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biology. – 2001. – Vol. 21. – P. 603-610.
34. Macy E.M., Hayes T.E., Tracy R.P. Variability in the measurement of C-reactive protein in healthy subjects: implications for reference intervals and epidemiological applications // Clin. Chem. – 1997. – Vol. 43. – P. 52-58.
35. Maksimowicz-McKinnon K., Bhatt D.L., Calabrese L.H. Recent advances in vascular inflammation: C-reactive protein and other inflammatory biomarkers // Curr. Opin. Rheumatology. – 2004. Vol. 16, № 1. – P. 18-24.
36. Morrow D.A., Rifal N., Antman E.M. et al. Serum amyloid A predicts early mortality in acute coronary syndromes. A TIMI substudy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 35. – P. 358-362.
37. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M. et al. CRP is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI 11A substudy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1998. – Vol. 31. – P. 1460-1465.
38. Nakamura H., Yamashita T. Predictive value of cardiovascular events by high sensitivity CRP// Nippon. Rinsho. – 2002. – Vol. 60, № 5. – P. 916-921.
39. Pasceri V., Chang J., Willerson J.T. et al. Modulation of C-reactive protein mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2531-2534.
40. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2165-2168.
41. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease // Circulation. – 2001. – Vol.103. – P. 1813-1818.
42. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determinig risk of first myocardial infarction // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 2007-2011.
43. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M. et al. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2149-2153.
44. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1767-1772.
45. Ridker P.M., Stampfer M.J., Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2481-2485.
46. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 115-126.
47. Roivainen M., Viik-Kajander M., Palosuo T. et al. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 252-257.
48. Sakkinen P., Abbott R.D., Curb J.D. et al. C-reactive protein and myocardial infarction // J. Clin. Epidemiology. – 2002. – Vol. 55. – P. 445-451.
49. Sesso H.D., Buring J.E., Rifai N. et al. C-reactive protein and the risk of developing hypertension // JAMA. – 2003. – Vol. 290, № 22. – P. 2945-2951.
50. Sharma N., Rutherford J.D., Grayston J.T. et al. Association between C-reactive protein, anti-Chlamydia pneumoniae antibodies, and vascular function in healthy adults // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87, № 1. – P. 119-121.
51. Stewart S.H., Mainous A.G., Gilbert G. Relation between alcohol consumption and C-reactive protein levels in the adult US population // J. Amer. Board. Fam. Pract. – 2002. – Vol. 15, № 6. – P. 437-42.
52. Szalai A.J. The biological functions of C-reactive protein //Vascul. Pharmacology. – 2002. – Vol. 39, № 3. – P. 105-107.
53. Szalai A.J., van Cott J.L., McGhee J.R. et al. Human C-reactive protein is protective against fatal Salmonella enterica typhimurium infection in transgenic mice // Infect. Immunology. – 2000. – Vol. 68. – P. 5652-5656.
54. Tchernof A., Nolan A., Sites C.K. et al. Weight loss reduces C-reactive protein levels in obese postmenopausal women // Circulation. – 2002. – Vol.105. – P. 564-569.
55. Tuzcu E.M., Kapadia S.R., Tutar E. et al. High prevalence of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and youngadults // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2705-2710.
56. Watson D.J., Rhodes T. Higher incidence of thromboembolic events among patients with rheumatoid arthritis vs osteoarthritis, and vs no arthritis, in general practice research database (GPRD). Paper presented at: the European League Against Rheumatism 2001; June 13 – 16, 2001; Prague, Czech Republic.
57. Willcox B.J., Abbott R.D., Yano K. et al. C-reactive protein as a novel risk factor for cardiovascular disease: is it ready for prime time? // Cardiovasc Rev. Rep. – 2004. – Vol. 25. – P. 66-69.
58. Yasojima K., Schwab C., McGeer E.G. et al. Generation of C-reactive protein and complement components in atherosclerotic plaques // Amer. J. Pathology. – 2001. – Vol. 158. – P. 1039-1051.
59. Yeh E.T. CRP as a mediator of disease // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 1111-1114.
60. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1194-1197.

C-reactive protein and atherosclerosis. Part I

N.T. Vatutin, V.A. Chupina

Last years atherosclerosis is considered as an inflammatory process in the vessels’ wall. The association between the coronary artery disease (CAD) and such markers of inflammation as C-reactive protein (CRP), serum amyloid A, tumor necrosis factor-a, interleukins-1,-6,-10, and adhesion molecules was demonstrated in many studies. But one of the most common and available parameters of the inflammation activity is CRP. Some peculiarities of its biologic role and laboratory tests are presented in the article. CRP could not only reflect the inflammation activity, but directly participate in the vessel injury as well. The low degree of inflammation at CAD needs the high-sensitive techniques for the CRP detection (<5mg/l). The value of CRP as a predictor of cardiovascular events (unstable angina, myocardial infarction, cardiovascular death) is considered. It’s shown that elevated CRP levels in patients with no CAD signs at present could evidence its development in future. Ways of the elevated CRP concentrations correction by statins, ACE-inhibitors, b-blockers, antiplatelet agents, antibiotics, and some other drugs are described. The possibilities of the non-drug influence on the CRP levels are discussed. The necessity of the further studying of the problem is underlined.