КЛЮЧОВІ СЛОВА: гострий коронарний синдром, лікування, бета-адреноблокатори
Останнім часом було переглянуто найважливіші рекомендації щодо лікування та профілактики гострих коронарних синдромів (ГКС) [1, 2]. У результаті цього побачили світ нові європейські та американські рекомендації (2002–2004) та було визначено місце бета-адреноблокаторів (ББ) в усіх галузях кардіології в матеріалах Європейського консенсусу (2004). Якою ж має бути сьогодні позиція кардіолога щодо використання ББ в лікуванні та вторинній профілактиці ГКС? Змістовну і обґрунтовану відповідь на це питання можна дати, виходячи з порівняльного аналізу цих основоутворюючих документів, створених на засадах загальної доказової бази ефективності та безпечності використання ББ, в тому числі при різних формах ГКС, їх ускладненнях, на доказах щодо користі окремих препаратів, форм та строків їх застосування, на результатах багатоцентрових та пілотних досліджень, метааналізів.
У всіх без виключення рекомендаціях з максимальним рівнем доказовості доведено високу ефективність терапії ББ при ГКС: “У гострій фазі захворювання пероральні ББ показані всім пацієнтам, в яких немає протипоказань (клас І, рівень доказів А)”. Загальна доказова база для використання ББ при ГКС є однією з найбільш переконливих і ґрунтується сьогодні більш ніж на 82 багатоцентрових дослідженнях, результати яких узагальнено у великому метааналізі N. Freemantle та співавторів [8], а також докладно проаналізовано E. Antman та E. Braunwald [3], але вона зовсім нерівноцінна щодо різних форм ГКС. Практично всі найбільш відомі результати та висновки стосуються використання ББ при ГКС з елевацією ST. Дослідження впливу ББ при нестабільній стенокардії (НС), як зазначено в Американських рекомендаціях 2002 р. та повторено у Європейському консенсусі, нечисленні, їм бракує потужності для встановлення впливу ББ на летальність та інші основні виходи ГКС. Менше відносне зниження загальної летальності (близько 13 і 23 % при ГІМ) зумовлене скоріше меншою кількістю пацієнтів і кращим довгостроковим прогнозом завдяки більш різноманітній популяції хворих з різним ступенем ризику у ранніх дослідженнях, ніж меншою ефективністю цього лікування. Окрім цього, спільність патогенетичних механізмів ішемічного ушкодження міокарда при всіх формах ГКС дає безумовні підстави припускати користь призначення ББ у хворих з НС.
Тривалість та час призначення ББ. Cлід підкреслити, що метааналіз N. Freemantle, результати якого докладно наведено в консенсусі, наочно показав перевагу довготривалої терапії. При короткостроковій терапії летальність зменшилася на 4 %, що відображає абсолютне зменшення на 0,4 випадку на 100 пролікованих. Але слід мати на увазі, що початок лікування має вирішальний вплив при аналізі швидкоминучого перебігу такої тяжкої хвороби, як гострий інфаркт міокарда (ГІМ). У дослідженні MIAMI зменшення летальності в групі лікування метопрололом починалося вже з 1-ї доби і утримувалося надалі [12], аналогічні результати отримані і у великому (n=16027) дослідженні ISIS-1 (початок лікування менше 12 год від розвитку ГІМ) з достовірним (P<0,02) зниженням летальності з 4,3 до 3,7 % [9]. В TIMI II (В) субаналіз даних виявив додаткові переваги в лікуванні метопрололом при його максимально ранньому призначенні (до 2 год з моменту розвитку симптомів) [11]. Важливим є збереження цих переваг за наявності реперфузії і навіть деякий додатковий захисний вплив щодо ризику розвитку внутрішньомозкових кровотеч під час тромболітичної терапії (ТЛТ) альтеплазою. В дослідженні CAPRICORN [7], в якому пацієнтам в однаковій кількості проводили чи то ТЛТ, чи то інвазивне втручання, було доведено, що позитивний вплив ББ карведилолу зберігається незалежно від типу реперфузії. Що стосується тривалості терапії ББ після ГКС, особливо у хворих з невисоким ризиком розвитку ускладнень, згідно зконсенсусом корисність постійної терапії ББ є абсолютно зіставною з корисністю інших базисних препаратів, що рекомендовані всій сукупності хворих. Так, для запобігання одному випадку смерті потрібно пролікувати протягом 2 років ББ 42 хворих, антитромбоцитарними препаратами – 153 хворих, статинами – 94, варфарином 63 пацієнтів [8].
Характер введення препарату. Це питання має особливу значущість для України за умов відсутності ББ для внутрішньовенного введення. Чи є цей спосіб лікування, безсумнівно, більш ефективним? Матеріали і метааналізів, і консенсусу дозволяють зробити висновок, що більш важливе значення має максимальна швидкість введення препарату на початку лікування та досягнення терапевтично ефективної дози. Щодо хворих з НС, то наполегливість американських рекомендацій (2002) та консенсусу щодо початкової внутрішньовенної терапії базується більш на раціональності думки щодо якнайшвидшої стабілізації ішемії та профілактиці небезпечних для життя аритмій, ніж, як зазначають самі автори, на достатній кількості досліджень та переконливості результатів. Отже, і у цієї категорії хворих необхідне якомога швидке призначення ББ перорально з подальшим нарощуванням дози до стабілізації ознак ішемії і утримання цільової частоти скорочень серця (ЧСС).
Дозування. Як відомо, найбільший позитивний вплив препаратів відбувається за умов максимальної гемодинамічно раціональної симпатоадреналової блокади: досягнення та утримання ЧСС не більш ніж 60 за 1 хв з одночасним недопущенням різкого падіння артеріального тиску (АТ), у тому числі у хворих з підвищеним АТ (небезпека коронарної гіпоперфузії навіть після відновлення кровотоку в ураженій судині). Більш доцільно, як нам здається з практичного досвіду, особливо в першу добу ГІМ орієнтуватися на систолічний АТ 110 мм рт. ст. і більше, а не 100 мм рт. ст. Хотілося б ще раз привернути увагу лікарів на відсутність цільових доз ББ за наявності цільової ЧСС. Практично це означає постійне, в найгостріший та гострий періоди ГІМ погодинне, поступове нарощування дози препарату до досягнення цільової ЧСС і збереження рівня систолічного АТ з подальшим продовженням цієї максимально ефективної терапії ББ. Особливо важливо утримувати ефективною терапію ББ не тільки протягом періоду госпіталізації та на подальших етапах реабілітації, коли здійснюється активний та постійний лікарський нагляд, а й надалі при прийомі ліків пацієнтом самостійно. Як показують наші дані, частота призначення ББ після ГКС в українських клініках не відрізняється від частоти призначення ББ за рубежем згідно з основними трайлами (EUROPA та ін.) та регістрами (MITRA I, II; ACOS I, II; EuroHeartSurvey ACS I, II) і сягає 80–85 % [5]. Втім проведений нами більш ретельний аналіз історій хвороб показав, що цільова ЧСС протягом гострого періоду ГІМ була досягнута тільки у 53 % пролікованих, до кінця госпітального періоду – у 72 % хворих. Здається, що саме у підтриманні якості терапії на відповідному рівні криються резерви недовикористання всіх переваг терапії ББ, на що справедливо вказується в матеріалах консенсусу.
Протипоказання. Із збільшенням практичного досвіду лікарів щодо використання ББ при ГКС, з появою нових препаратів кількість абсолютних протипоказань неухильно зменшується. Це стосується, в першу чергу, включення ББ до показань при лікуванні пацієнтів з ГКС і проявами серцевої недостатності (II клас за Killip) і повторного розгляду питання щодо призначення ББ після стабілізації протягом 24–48 год проявів більш вираженої серцевої недостатності. В першу чергу, ці показання з’явилися завдяки успішному лікуванню хворих з ГІМ та серцевою недостатністю за допомогою раннього призначення карведилолу у великому дослідженні CAPRICORN. Таким чином, наявність високої b1-селективності препарату для лікування ГКС зараз не є абсолютною перевагою. На сьогодні у проекті COLA [10] доведена добра переносність терапії карведилолом, у тому числі у високих терапевтичних дозах, незважаючи на відсутність його селективного блокуючого ефекту. Обструктивні захворювання легень повинні розглядатися як протипоказання до терапії ББ тільки у разі активного перебігу хвороби на час госпіталізації, а також після невдалої спроби початку терапії (поява значних симптомів обструкції). Навіть при наявності астми в анамнезі (безсумнівно враховуючи тяжкість перебігу) не можна повністю відкидати думку щодо терапії ББ, а розглянути можливість використання максимально селективних препаратів (небівололу, бісопрололу, бетаксололу), особливо при наявності систолічної дисфункції лівого шлуночка (з клінічними проявами або за даними ехокардіографії), що робить неможливим замісне використання антагоністів кальцію. В цих випадках, враховуючи життєзахисні ефекти ББ під час ГКС та після нього, треба повторно робити спроби відновлення терапії після стабілізації захворювання, в тому числі і з подальшим підбором більш селективного препарату. Все вищенаведене стосується і хворих з цукровим діабетом, тим більше, що у них значно вищий ризик несприятливих виходів ГКС.
Вибір препарату. Якщо спиратися на результати метааналізу досліджень результатів терапії ББу хворих з ГІМ [8], то тільки при застосуванні 4 препаратів було досягнуто статистично значущого зниження смертності: пропранололу, тимололу, метопрололу та ацебутололу. Після дослідження CAPRICORN (n=1959) до них слід додати також карведилол. Смерть від усіх причин у цьому дослідженні становила 12 %, при застосуванні плацебо – 15 % (відносний ризик 0,77; 95 % довірчий інтервал 0,60–0,98; P=0,031), а серцево-судинна смерть становила відповідно 11 і 14 % (відносний ризик 0,75; 95 % вірогідний інтервал 0,58–0,98; P=0,024) [6]. Що стосується перших 4 препаратів, то слід зауважити, що тимолол в Україні відсутній. Пропранолол – перший та найвідоміший ББ у практиці лікаря, але якщо прискіпливо поглянути на доказову базу (таблиця) та згадати його фармакодинамічні особливості, то він також поступається іншим у більшості випадків. Найкращий ефект препарату спостерігали при довготривалому лікуванні. Але саме при довготривалому лікуванні найчастіше з’являються його побічні ефекти метаболічного характеру. Крім того, слід наголосити на таких недоліках препарату, як небажаність його прийому при діабеті та захворюваннях легень: відсутність селективності без супутньої a-адреноблокади; необхідність прийому 3 рази на добу, що реально не дозволить підтримувати ефективне лікування у більшості хворих. Цей препарат може бути препаратом вибору в найгострішийта гострий період, особливо за умов вираженої нестабільності гемодинамічної ситуації (загроза гіпотензії та ін.).
Таблиця Вплив b-адреноблокаторів на частоту виникнення смерті та реінфаркту у хворих з гострими коронарними синдромами (модифікація даних метааналізу N. Freemantle та співав.,1999)
Примітка. * – наявність
a-адреноблокуючої активності. ВСА – внутрішня симпатоміметична активність.
Дані метааналізу [8] продемонстрували майже статистично достовірне зменшення ефективності терапії ББ при застосуванні препаратів з ВСА (відносний ризик несприятливих подій збільшився на 1,19 (з 0,96 до 1,47). Як у цьому випадку оцінити дані щодо ефективності ацебутололу? Ацебутолол досліджували в не дуже великому дослідженні APSI [4]. У цьому дослідженні можливий несприятливий вплив ВСА на розвиток найчастіших ранніх небезпечних для життя аритмій було усунуто в результаті початку лікування у середньому через 10,5 доби від моменту розвитку симптомів. Однак зниження загальної смертності в усіх підгрупах дослідження досягти не вдалося, але, з іншого боку, у підгрупі ацебутололу був більший вихідний ризик, а смертність протягом року в групі плацебо була значно нижча за очікувану (відповідно 12 і 20 %), що й призвело до передчасного припинення дослідження. Виходячи з концепції сприятливої дії максимальної симпатоадреналової блокади, питання щодо раціональності використання ББ з ВСА для лікування ГКС на сьогодні можна вважати майже закритим. На цьому слід наголосити у зв’язку з появою генеричного лабеталолу для внутрішньовенного введення, оскільки цей ББ може використовуватися в разі стійкого та значного підйому АТ при гіпертонічній хворобі, стабільній ішемічній хворобі серця, ішемічному інсульті (за даними European Stroke Initiative, 2003), але не при ГКС, чи їх поєднанні з гострими порушеннями мозкового кровообігу. Більш важливим є питання щодо широкого призначення атенололу різного виробництва хворим з ГКС, оскільки, незважаючи на достатню кількість випробувань, препарат не довів своєї достовірної корисності ні при короткостроковому, ні довготривалому застосуванні попри сприятливі (але тільки в гостру фазу терапії протягом перших 7 діб) результати великого дослідження ISIS-I. З огляду на вищезазначене, при лікуванні всіх форм ГКС максимально правильною буде тактика рутинного використання метопрололу та карведилолу, у випадках наявності серцевої недостатності перевагу віддають останньому. Проте ми маємо в Україні ще декілька ББ з відмінними фармакодинамічними властивостями: небіволол, бісопролол та бетаксолол. Поміж них тільки бетаксолол був випробуваний у невеликому дослідженні Р. Yang [8]. Оскільки при його короткостроковому застосуванні (протягом 14 діб) у хворих з ГІМ випадків смерті та реінфарктів не було зареєстровано, то можна лише констатувати про добру переносність та безпечність застосування препарату при ГКС та доведену можливість використання при серцевій недостатності (BETACAR, 1999). Позитивними ефектами бісопрололу є його значна антиаритмічна активність, на що вказує європейський консенсус, та доведена корисність при серцевій недостатності (CIBIS I, II) і високий рівень селективності. Але ці препарати, з огляду на їх фармакокінетичні властивості (дуже повільне виведення протягом не менше ніж 24 год), недоцільно рекомендувати використовувати під час гемодинамічно, менш стабільній ситуації у найгостріший та гострий періоди ГІМ через неможливість швидкого нарощування дози без ризику передозування. Привертає увагу можливість використання високоселективного ББ небівололу за наявності активних супутніх захворювань, що обмежують бажання лікаря до активного початку терапії метопрололом або карведилолом, у осіб похилого віку з порушенням атріовентрикулярної провідності (P-Q 0,24 с і менше). Отримані нами у пілотному дослідженні дані свідчать про безпечність використання небівололу за зазначених умов. Загалом треба відзначити, що, попри всю привабливість вищезазначених препаратів, переконливих доказів їх ефективності у хворих з ГКС немає, що потребує як подальших досліджень, так і переважного їх використання після стабілізації ситуації для довготривалого подовження терапії, особливо з огляду на можливість їх однократного прийому на добу.
Аналіз міжнародних рекомендацій, даних консенсусу щодо використання ББ при ГКС дозволяє зробити такі висновки:
підходи до застосування ББ при різних формах ГКС однакові;
якомога швидке призначення ББ з моменту розвитку симптомів ГКС, незалежно від наявності реперфузії та методів її досягнення;
проведення постійної терапії у хворих з високим і проміжним ризиком та індивідуальний підхід до хворих з низьким ризиком, враховуючи високу ефективність терапії в цілому;
можливість використання адекватних доз пероральних ББ у всіх хворих з ГКС;
обов’язкове досягнення цільової ЧСС (60 за 1 хв і менше) шляхом постійного титрування з підвищенням дози за умови контролю рівня АТ;
розширення показань для призначення ББ при серцевій недостатності, обструктивних захворюваннях легень та цукровому діабеті;
безумовна перевага корисності призначення препаратів з доведеною ефективністю та нечисленними побічними діями, з яких слід відзначити метопролол та карведилол;
можливість використання нових ББ подовженої дії: бетаксололу, бісопрололу, небівололу за наявності додаткових індивідуальних показань, для збереження прихильності хворого до довготривалої ефективної терапії з метою вторинної профілактики ГКС.