Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, вторичная профилактика, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, периндоприл

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются причиной каждого третьего случая смерти в мире, и по прогнозам к 2020 г. эта цифра возрастет до 37 % [22]. Примерно половина случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в Европе обусловлена непосредственно ишемической болезнью сердца (ИБС), в частности острым коронарным синдромом (ОКС). Кроме того, ИБС лежит в основе более половины случаев застойной сердечной недостаточности (СН), которая также относится к числу самых частых причин возникновения сердечно-сосудистой смерти.

Эффективность применения с целью вторичной профилактики у больных с ИБС доказана для таких средств, как аспирин, статины, b-адреноблокаторы (эффективность доказана только у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) и у больных с СН), w-3-полиненасыщенные жирные кислоты, а также для хирургической реваскуляризации миокарда у отдельных категорий больных высокого риска. На сегодняшний день имеются убедительные основания включить в этот список ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Многоцентровые исследования CAPPP (1999), STOP-Hypertension-2 (1999) показали, что ингибиторы АПФ у больных с артериальной гипертензией (АГ) так же эффективны в уменьшении летальности от сердечно-сосудистой патологии, как тиазидные диуретики и b-адреноблокаторы, у которых хорошо доказана способность улучшать выживаемость и предупреждать сосудистые катастрофы.

Многочисленные многоцентровые клинические исследования показали эффективность применения ингибиторов АПФ у различных категорий больных с ИБС. Самые ранние из них продемонстрировали способность этих препаратов, по сравнению с плацебо, улучшать выживаемость больных с застойной СН и (или) систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (CONSENSUS [5], SOLVD [20], SOLVD PREVENTION [19], SAVE [16]).

Следующую группу составили плацебо-контролированные исследования, в которых ингибиторы АПФ назначали в ранние сроки острого ИМ у больных с систолической дисфункцией ЛЖ и СН. В большинстве из них (AIRE [1], TRACE [13], SMILE [2]) было показано, что длительный прием ингибиторов АПФ позволяет спасти 42–76 жизней на 1000 лечившихся. В двух других исследованиях – CONSENSUS-ІІ [21] и Китайском исследовании ССS-1 [4] – у больных с высокой степенью риска возникновения осложнений положительный эффект применения ингибиторов АПФ в ранние сроки после ИМ отсутствовал, что объясняют неблагоприятными эффектами внутривенного введения эналаприлата в первые сутки ИМ в первом исследовании и использованием меньшей, чем в исследованиях с положительными результатами, дозы каптоприла – во втором.

Следующим шагом на пути расширения применения ингибиторов АПФ у больных с ИБС было получение доказательств их способности улучшать выживаемость больных с ИМ в ранние сроки (4–6 нед) при “сплошном” раннем назначении всем больным, независимо от функции ЛЖ в исследованиях GISSI-3 [10] и ISIS-4 [12].

Неожиданные результаты были получены при изучении влияния ингибитора АПФ эналаприла на выживаемость больных с застойной СН и бессимптомной дисфункцией ЛЖ. Оказалось, что препарат эффективно предупреждал ОКС. Так, по данным исследования SOLVD [19, 20], риск развития повторного ИМ снижался соответственно на 23 и 24 % (Р<0,01), частота госпитализации по поводу нестабильной стенокардии – соответственно на 27 и 20 % (Р=0,001) [23]. Сходные результаты получены при терапии каптоприлом в исследовании SAVE [16]. Это побудило исследователей оценить клиническую эффективность использования ингибиторов АПФ для предупреждения сосудистых катастроф у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высокой степенью риска возникновения осложнений с неизмененной систолической функцией ЛЖ. В исследование НОРЕ [11] вошли больные (n=9641) в возрасте старше 55 лет с ИБС (80 % пациентов), стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (44 %), сахарным диабетом (38 %), перенесенным инсультом (11 %), а также имеющие один фактор риска или более (АГ, дислипидемия, курение, микроальбуминурия). В течение 4,5 года больные получали рамиприл в достаточно высокой дозе – 10 мг/сут – или плацебо в дополнение к терапии аспирином (94 %), b-адреноблокаторами (40 %) и блокаторами кальциевых каналов (45 %). Как показали полученные результаты, добавление рамиприла к такой терапии способствовало уменьшению суммарной частоты возникновения сердечно-сосудистой смерти и нефатальных ИМ и инсульта (первичная конечная точка) по сравнению с плацебо на 19 %, в том числе сердечно-сосудистой смерти – на 26 %, ИМ – на 20 %. Это сопровождалось уменьшением общей летальности на 17 %, необходимости в хирургической реваскуляризации миокарда – на 13 % и риска развития СН – на 22 %.

Следующим шагом в изучении возможностей применения ингибиторов АПФ с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний стало исследование PROGRESS [18]. Это первое и единственное на сегодняшний день в мире законченное исследование возможности предупреждения повторных сосудистых церебральных катастроф у больных, которые перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку. В исследовании PROGRESS изучали эффективность применения периндоприла (престариума, “Servier”, Франция) в дозе 4 мг/сут в качестве монотерапии и в сочетании с индапамидом (на усмотрение исследователей). Его результаты показали, что при лечении, базировавшемся на применении периндоприла, уменьшался риск возникновения повторных инсультов и транзиторных ишемических атак на 28 % по сравнению с плацебо. При этом оказалось, что риск развития нефатального ИМ также значительно уменьшался – на 38 %, а риск СН – на 26 %. Такое действие препарата не зависело от наличия или отсутствия сопутствующей АГ.

Влияние ингибиторов АПФ на предупреждение сосудистых осложнений атеросклероза обусловлено:

• нивелированием неблагоприятного действия ангиотензина II – уменьшением вазоконстрикции, системного иммунного воспаления, образования свободных радикалов кислорода, пролиферации гладкомышечных клеток и деградации матрикса стенки сосуда, захвата холестерина липопротеинов низкой плотности макрофагами и аккумуляции последних в бляшке, торможением образования ингибитора активатора плазминогена 1-го типа и активации тромбоцитов. Это оказывает корригирующее влияние на все основные звенья патогенеза атеротромбоза: дисфункцию эндотелия, образование и рост бляшек, фибринолитический баланс в плазме и агрегацию пластинок;
• увеличением образования брадикинина, который защищает сосуды от неблагоприятного действия ангиотензина II, и независимо от него улучшает функцию эндотелия за счет увеличения образования NO и простациклина, а также образования тканевого активатора плазминогена. Важность “брадикининового” компонента эффекта ингибиторов АПФ подтверждается, в частности, результатами исследования [7, 8], в котором изучали толщину комплекса “интима–медиа” у кроликов, получавших рацион с высоким содержанием холестерина. В нем было показано, что периндоприл предупреждал прогрессирование атеросклероза, в то время как блокатор рецепторов ангиотензина II лозартан не оказывал такого действия.

• липофильностью и высоким сродством к тканевому АПФ, которые определяют степень проникновения препарата в бляшку. В ряде исследований продемонстрировано хорошее проникновение периндоприла в эндотелий и бляшку, что способствует увеличению экспрессии NO-синтазы в венечных артериях [24], уменьшению пролиферации в ней неоинтимы (B. Schwarzkopff и соавт., 2000) и улучшению функции эндотелия [9]. В итоге периндоприл и предупреждал прогрессирование атеросклероза ([3, 7] и др.) и уменьшал ишемию миокарда у больных с ИБС [14];
• стойкостью блокады АПФ. Период полужизни периндоприла в плазме – 25–30 ч, что позволяет дозировать его один раз в сутки и, тем самым, увеличивает приверженность больных к лечению;
• препарат удобно титровать (2–4 мг – 8 мг), что обусловлено минимальным по сравнению с другими ингибиторами АПФ риском развития побочных эффектов, прежде всего, артериальной гипотензии и кашля.

Следует отметить, что больные, вошедшие в исследование EUROPA, были более “легкими”, чем контингент исследования НОРЕ, о чем свидетельствовали меньший средний возраст (60 лет по сравнению с 66 годами), меньшая частота развития сопутствующих АГ (27 и 47 %), сахарного диабета (12 и 35 %), а также более широкое применение в качестве базисной терапии препаратов с доказанной способностью улучшать выживаемость и предупреждать тяжелые сосудистые катастрофы. Так, аспирин или тиенопиридины получали соответственно 92 и 76 % больных, а статины – 69 и 29 %. Все это обусловило значительно меньшую летальность в группе плацебо – 7,4 % в исследовании EUROPA по сравнению с 12,2 % в исследовании НОРЕ.

Результаты исследования EUROPA [6] оказались впечатляющими. Включение периндоприла в дозе 8 мг/сут в терапию больных с ИБС в течение в среднем 2 лет привело к уменьшению суммарной частоты возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатальных ИМ и внезапной остановки сердца (первичная конечная точка) на 20 % (Р=0,0003) (рис. 1). Этот эффект начал проявляться уже через 1 год от начала лечения и достиг статистической достоверности через 3 года. Значительный эффект отмечали и по всем вторичным конечным точкам. Так, суммарная частота возникновения ИМ, нестабильной стенокардии, остановки сердца и летальных исходов от любых причин уменьшилась на 14 % (Р=0,0009), частота развития фатального и нефатального ИМ – на 24 % (Р<0,001), развития СН – на 39 % (Р=0,002). Этот эффект не зависел от возраста (меньше 56 лет, 57–65 лет и старше), наличия или отсутствия АГ и был одинаковым у больных, которым проводили ранее хирургическую реваскуляризацию миокарда, и больных, которым ее не выполняли. Эффективность периндоприла была одинаковой у больных, принимавших и не принимавших статины (уменьшение частоты первичной конечной точки, соответственно на 16,3 и 23,3 %) и антагонисты кальция (соответственно 15,8 и 22,2 %). Следует отметить, однако, что комбинация периндоприла с b-адреноблокаторами давала больший эффект – 26,4 % по сравнению 7,0 % у больных, не принимавших b-адреноблокаторы.

Рис. 1. Результаты исследования EUROPA (первичная конечная точка).

Аналогичные результаты получены в исследовании PERSUADE (2004), проведенном в рамках исследования EUROPA, в котором изучали эффективность периндоприла у больных со стабильной ИБС и сахарным диабетом. Установлено, что периндоприл уменьшал риск возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и нефатальной остановки сердца на 19 %, фатального и нефатального ИМ – на 23 %, количество госпитализаций в связи с СН – на 46 %. Эффект препарата не зависел от наличия или отсутствия АГ.

При оценке значения исследования EUROPA для клинической практики закономерно возникает вопрос: является ли отмеченный в нем эффект периндоприла у больных с ИБС общим для всех ингибиторов АПФ или присущ только в большей степени периндоприлу. Имеющиеся к настоящему времени факты свидетельствуют больше в пользу последнего. Так, в исследовании QUITE (n=1740) лечение липофильным ингибитором АПФ квинаприлом в дозе 20 мг/сут больных с ИБС без АГ, дисфункции ЛЖ и дислипидемии, которым была выполнена коронарная ангиопластика или атеректомия, существенно не уменьшало суммарную частоту возникновения сердечно-сосудистой смерти и нефатальных ИМ и остановки сердца [17]. В группах применения квинаприла и плацебо отсутствовали также различия времени возникновения первого сердечно-сосудистого события от начала наблюдения. Существует мнение, что отсутствие статистической достоверности связано с недостаточным количеством включенных больных для выявления различий частоты событий, которая в обеих группах была низкой (5,5 и 6,2 %).

Такого ограничения не было в недавно закончившемся крупном многоцентровом исследовании РЕАСЕ. В него вошли 8290 больных в возрасте старше 50 лет с ангиографически документированной ИБС со стабильным течением и фракцией выброса ЛЖ более 40 %, большинству была ранее проведена хирургическая реваскуляризация миокарда (72 % пациентов) и назначена терапия статинами (70 %). Больные получали трандолаприл (4 мг/сут) или плацебо в течение 4,8 года. Как показали полученные результаты, лечение трандолаприлом не оказало существенного влияния на первичную конечную точку – суммарную частоту возникновения сердечно-сосудистой смерти и нефатального ИМ (соответственно в 21,9 и 22,5 %, Р=0,43) [15] (рис. 2). Отсутствовали и существенные различия частоты возникновения всех вторичных конечных точек – суммарной частоты возникновения сердечно-сосудистой смерти, нефатальных ИМ, нестабильной стенокардии, реваскуляризации миокарда, СН, инсульта, заболеваний периферических артерий. В опытной группе было значительно больше случаев прекращения приема исследуемого препарата в связи с побочными эффектами (14,4 % по сравнению с 6,5 % в группе плацебо, Р<0,001).

Рис. 2. Результаты исследования PEACE (первичная конечная точка).

Таким образом, результаты исследования EUROPA позволяют сделать вывод, что периндоприл в дозе 8 мг/сут показан всем больным со стабильной ИБС для предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных. Его включение в базисную терапию таких больных открывает возможности для существенного улучшения прогноза независимо от степени риска и получаемой терапии.

Литература

1. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 821-828.
2. Ambrosioni E., Borghi C., Magnani B. The effect of the angiotensin-converting-enzym inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The survival of myocardial infarction long-term evaluation (SMILE) study investigators // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 80-85.
3. Candido R., Jandeleit-Dahm A., Cao Z. et al. Prevention of accelerated atherosclerosis by angiotensin-converting enzymе inhibition in diabetic apolipoprotein E-deficient mice // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 246-253.
4. CCS-1. Oral captopril versus placebo among 13 634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim raport from the Chinese Cardiac Study (CCS-1) // Lancet. – 1995. – Vol. 345. – P. 686-687.
5. CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429-1435.
6. EUROPA Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782-788.
7. Fennessy P.A., Campbell J.H., Mendelsohn F.A., Campbell G.R. Angiotesin-converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease // Clin. Pharmacol. Physiology. – 1996. – Vol. 23 (Suppl. 1). – P. 30-32.
8. Fennessy P., Campbell J., Mendelsohn F. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and atherosclerosis: relevance of animal models to human disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiology. – 1996. – Vol. 23 (Suppl. 1). – P. 30-32.
9. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different affect of antyhypertensiv drugs on conduit artery endotelial function // Hypertension. – 2003. – Vol. 41. – P. 1281-1286.
10. Gruppo Italiano per lo Studio della s Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. – 1994. Vol. 343. – P. 1115-1122.
11. HOPE study investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.
12. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. – 1995. – Vol. 345. – P. 669-685.
13. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril inpatients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group // New Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 1670-1676.
14. Morishita T., Tsutsui M., Shimokawa H. et al. Long-term treatment with perindopril ameliorates dobutamine-induced myocardial ischemia in patients with coronary artery disease // Jpn. J. Pharmacology. – 2002. – Vol. 88. – P. 100-107.
15. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin-сonverting-еnzyme inhibition in stable coronary artery disease // New Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. – P. 2058-2068.
16. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. Еffect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 669-677.
17. Pitt B., O’Neill B., Feldman R. et al. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function // Amer. J. Cardiology. – 2001. – Vol. 87. – P. 1058-1063.
18. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105individuals with privious stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1033-1041.
19. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 685-691.
20. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 293-302.
21. Swedberg K., Held P., Kjekshus J. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the CОoperative New Scandinavian ENalapril SUrvival Study II (CONSENSUS II) // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 678-684.
22. WHO report. Risks to health 2002. – Geneva: WHO, 2002.
23. Yusuf S., Pepine C.J., Garces C. et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1173-1178.
24. Zhuo J., Mendelsohn F., Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT1 receptor, and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease // Hypertension. – 2000. – Vol. 39 (Pt 2). – P. 634-638.

 
Secondary prevention of ischemic heart disease: role of angiotensin-converting enzyme inhibitors

Е.N. Аmosova

The problem article analyses evidence-based data regarding usage of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) in secondary prevention of ischemic heart disease. The results of the controlled studies evaluating efficacy of ACEIs in early and late terms after myocardial infarction, as well as asymptomatic left ventricular dysfunction are presented. The possible mechanisms of cardioprotective action of ACEIs are analyzed. The results of НОРЕ, EUROPA and PEACE studies are discussed and compared.