Ключевые слова: фибрилляция предсердий, длительное удержание синусового ритма, этацизин, эффективность, безопасность

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее часто встречающимся пароксизмальным нарушением ритма сердца [5, 8, 16]. В Европе насчитывается 8 млн больных с ФП (1998) [13]. В общей структуре больных с ФП каждый третий имеет возвратную (персистирующую) форму ФП (ПФП). Интересным является тот факт, что у каждого десятого больного после адекватного лечения пароксизма ФП больше не возникала [13]. В последние годы проведено несколько широкомасштабных исследований, результаты которых существенно повлияли на тактику лечения больных с ФП [8, 12, 13, 16]. Прежде всего, было показано, что ФП является всего лишь симптомом определенных заболеваний, а не отдельной нозологической формой, и часто не нуждается в экстренном лечении. В ряде исследований (PIAF, 2002, и др.) было показано, что контроль частоты сокращений сердца (ЧСС) более важен, чем контроль и удержание синусового ритма. В течение длительного (более 3 лет) лечения больных с ПФП было показано, что между группами пациентов, у которых поддерживали синусовый ритм, и больных, у которых хоть и сохранялась аритмия, однако контролировали частоту сокращений желудочков и проводили профилактику эмболий, не наблюдали отличий в уровнях смертности и частоте возникновения других исходов (инфаркт миокарда, инсульт). В то же время активное восстановление и медикаментозная поддержка синусового ритма способствуют возникновению частых побочных действий или проаритмогенных эффектов [7, 15]. Тем не менее, тактика восстановления и удержания синусового ритма имеет много сторонников. Они указывают на высокую сердечно-сосудистую смертность у больных с постоянной формой ФП (16,7 % в течение ближайших 3 лет, AFFIRM study, 2002) и увеличение риска развития инсультов в 5–7 раз. В семи недавно проведенных кокрановских исследованиях было показано, что смертность от инсультов на фоне постоянной формы ФП составляет 31 %. Сохранение и поддержка синусового ритма имеют определенные преимущества:

• при синусовом ритме сохраняется наиболее оптимальный контроль ЧСС;
• регуляция ритма сердца происходит физиологически;
• происходит восстановление насосной функции предсердий;
• улучшается кардиогемодинамика;
• сохраняется нормальная электрофизиология сердца;
• предупреждается дилатация левого предсердия и уменьшается вероятность дисфункции левого желудочка;
• уменьшается вероятность тромбоэмболических осложнений;
• улучшается качество жизни в связи с отсутствием симптоматики аритмии.

В своей работе мы изучали эффективность длительной профилактической терапии ФП препаратом класса Iс этацизином. Оценивали его безопасность, переносимость, особенности влияния на электрофизиологические свойства проводящей системы сердца и показатели внутрисердечной гемодинамики. Основными электрофизиологическими эффектами этацизина являются усиление автоматической функции синусового узла, угнетение синоатриальной проводимости, замедление проведения волны возбуждения по миокарду предсердий, увеличение продолжительности их эффективного рефрактерного периода (ЭРП). Влияние препарата на миокард неоднозначно: описывают отрицательный инотропный эффект этацизина, обусловленный блокадой как натриевого, так и медленного кальциевого токов.

Материал и методы

Обследованы 146 больных с ПФП в возрасте 53–72 лет (в среднем (63,0±8,2) года) мужского пола. Продолжительность ФП составляла от 30 дней до 4 лет. Частота пароксизмов – 0,3–4,6 в неделю (в среднем 2,4±1,3).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) была диагностирована у 32 (53 %) пациентов, гипертензивное сердце при гипертонической болезни ІІ стадии – у 10 (15 %) больных. У 32 % пациентов органической сердечной патологии не выявлено, что позволило нам квалифицировать форму ФП как идиопатическую (вагусную).

В исследование не включали больных с клапанными пороками сердца, кардиомиопатиями, постинфарктным кардиосклерозом, признаками сердечной недостаточности более II cтадии.

В основную группу вошли 62 больных, которым после восстановления синусового ритма была назначена поддерживающая синусовый ритм антиаритмическая терапия. Контрольную группу составили 84 пациента, которые получали b-адреноблокаторы, дигиталис (для оптимального контроля ЧСС, в случае, если при монотерапии b-адреноблокаторами недостаточно замедлялся ритм сердца [2]), симптоматическую терапию (например антигипертензивную).

Группы больных были сопоставимы по возрасту, анамнезу, частоте пароксизмов и ведущей патологии.

У всех больных синусовый ритм контролировали при помощи стандартной ЭКГ, которую выполняли через 1, 3, 6, 12 и 24 мес. Всем больным с сохранившимся синусовым ритмом перед назначением этацизина и через 24 мес его применения проводили холтеровское мониторирование ЭКГ, допплерэхокардиографию с изучением внутрисердечной гемодинамики и состояния стенок и полостей.

Электрофизиологические показатели проводящей системы сердца определяли с помощью чреспищеводной электрокардиостимуляции (ЧПЭКС) в учащающем режиме по общепринятой методике.

Этацизин назначали в дозе (104±28) мг/сут в комбинации с b-адреноблокаторами. Этацизин за счет своего холинолитического эффекта увеличивает ЧСС как в покое, так и при физической нагрузке (рисунок, а). Средняя ЧСС при использовании этацизина в качестве монотерапии составляла (78±8) в 1 мин, после стандартной физической нагрузки (тест с 6-минутной ходьбой) – (104±12) в 1 мин. Небольшие дозы b-адреноблокаторов позволили нивелировать хронотропный эффект этацизина (рисунок, б).
 

а)

б)

 Рисунок. Динамика частоты сокращения сердца в покое и при нагрузке у больных с ПФП, принимающих этацизин (а), этацизин и b-адреноблокатор (б).

В нашем исследовании 19 (31 %) больных получали атенолол в дозе 25–50 мг/сут, 21 (34 %) – бетаксолол в дозе 5–10 мг/сут, 22 (30,5 %) больных – целипролол в дозе 100–200 мг/сут. СредняяЧСС в состоянии покоя снизилась до (64±6) за 1 мин, а после нагрузки – (88±8) за 1 мин.

Этацизин относят к группе мембраностабилизирующих препаратов с действием подобным хинидину. Основным механизмом его антиаритмического действия является способность уменьшать быстрый входящий натриевый ток. Эффект купирования пароксизмов аритмии связан с замедлением проведения волны возбуждения в одном из участков циркуляции импульса. Под влиянием препарата происходит уменьшение частоты предсердной импульсации у больных с ФП, что часто сопровождается переходом мерцания в трепетание с последующим восстановлением синусового ритма. Такое действие объясняется замедлением проведения волны возбуждения по предсердиям под влиянием препарата. Электрофизиологическую основу профилактического действия препарата у больных с ФП, вероятно, составляет способность увеличивать ЭРП предсердий при угнетении проводимости по предсердиям [1, 3, 5].

Результаты антиаритмического лечения в течение 2 лет представлены в табл. 1. К концу лечения (24 мес) только 43 пациента основной группы принимали этацизин, то есть у 69 % больных терапия этацизином как профилактическим антиаритмическим средством была эффективной, безопасной и хорошо переносилась. К концу исследования количество пациентов с сохранившимся синусовым ритмом в основной группе было в 2,3 раза выше по сравнению с контрольной группой. Уже через 3 мес отмечали достоверное различие в количестве больных с сохраняющимся синусовым ритмом между сравниваемыми группами. В основной группе количество пациентов с сохраняющимся синусовым ритмом было в 2 раза больше, чем в группе контроля. Через 6–12 мес наблюдения этот показатель в обеих группах изменялся значительно меньше, то есть максимальный эффект сохранения синусового ритма при длительном антиаритмическом лечении наблюдали в первые месяцы лечения. К концу первого года лечения синусовый ритм сохранялся у 2/3 больных, принимающих этацизин, и только у каждого пятого больного, принимающего b-адреноблокаторы и дигоксин.

Таблица 1 Результаты антиаритмического лечения этацизином у больных с ПФП в течение 2 лет

 
По данным литературы, среди известных антиаритмических препаратов I класса, используемых для длительной терапии, наиболее эффективным является этацизин. При применении в течение 2 лет дизопирамида синусовый ритм сохранялся только у 54 % больных с ПФП, флекаинида – у 50 %, соталола – у 37 %. Эффективность терапии этацизином может быть сопоставимой с таковой амиодароном – через 6 мес лечения синусовый ритм сохранялся у 83 % пациентов.

К концу периода наблюдения (2 года) только 19 (31 %) больных отказались от лечения этацизином, им был назначен альтернативный препарат.

Максимальное количество (53 % ) случаев отмены этацизина регистрировали в первые 3 мес наблюдения. В последующий период количество таких больных прогрессивно уменьшалось (табл. 2). Главными причинами отмены препарата были неэффективность или недостаточная эффективность антиаритмического действия.

Таблица 2 Причины неэффективности антиаритмического лечения и сроки их возникновения

 
У 73 % больных, отказавшихся от лечения этацизином, причиной отказа были рецидивы ФП. В литературе этот феномен определяют как ускользание аритмии от антиаритмического лечения. В нашем исследовании этот феномен проявлялся максимально через 2–3 мес лечения этацизином у 14 % пациентов.

Причинами низкой эффективности и неэффективности антиаритмического лечения этацизином являются:

1. низкая податливость;
2. чрезмерное снижение дозы этацизина;
3. отмена b-адреноблокатора вследствие появления синусовой брадикардии;
4. рефрактерность аритмии к лечению этацизином.

У 5 пациентов при увеличении дозы этацизина до 150–200 мг/сут синусовый ритм в период проведения парных сверхчастых ЧПЭКС стабильно сохранялся. У 3 из них увеличение дозы препарата приводило к появлению побочных действий (чаще со стороны желудочно-кишечного тракта).

При оценке влияния сравнительно небольших доз этацизина на данные электрофизиологических исследований мы, прежде всего, учитывали следующие факторы: усиление функции автоматизма синусового узла, замедление проведения по миокарду предсердий, увеличение продолжительности ЭРП, замедление проведения волны возбуждения через атриовентрикулярный узел в антероградном и ретроградном направлениях за счет угнетения проведения по быстрому атриовентрикулярному пути и увеличение ЭРП медленного пути [5]. Этацизин также замедляет проведение импульса по системе Гис–Пуркинье желудочков. Указанные влияния этацизина на проводящую систему сердца и миокард предсердий и желудочков составляют электрофизиологическую основу антиаритмического действия препарата, основным механизмом которого является угнетение проведения в одном из участков циркуляции волны возбуждения [1–3]. Результаты исследования функции автоматизма и проводимости представлены в табл. 3.

Таблица 3 Изменение показателей электрофизиологического исследования у больных с персистирующей формой ФП под влиянием этацизина

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,01). То же в табл. 4.

ССЦ – спонтанный сердечный цикл; ВВФСУ – время восстановления функции синусового узла; КВВФСУ – корригированное время восстановления функции синусового узла; ВСАП – время синоатриального проведения.

Величина ССЦ в исходном состоянии была несколько ниже, чем через 2 года приема этацизина, что объясняется электрофизиологическими особенностями препарата [1, 5]. В то же время, у больных с эффективной антиаритмической терапией через 24 мес применения этацизина отмечали увеличение интервала P-Q на 32 %, Q-T – на 21 %, однако проаритмогенное действие по результатам холтеровского мониторирования не обнаружено. Напротив, среднее суточное количество экстрасистол достоверно уменьшалось на 76 % (Р<0,05) – с (24537±818) до (10582±366), парных – на 83 % (Р<0,05) – с (2734±315) до (465±28), групповых или пароксизмов нестойкой желудочковой тахикардии – на 97 % (Р<0,05) – с (977±114) до (29±13).

Через 2 года применения этацизина наблюдали недостоверное увеличение показателей автоматизма синусового узла, однако проводимость через атриовентрикулярное соединение почти не отличалась от исходной. При этом показатели точки Венкебаха и ЭРП атриовентрикулярного соединения были несколько ниже, чем в предыдущих научных исследованиях [5], что можно объяснить проведением сопутствующей b-адреноблокирующей терапии.

Этацизин усиливает автоматическую функцию синусового узла у больных с его нормальной функцией, что выражается в уменьшении длительности ССЦ, ВВФСУ. По-видимому, эти изменения можно объяснить мембраностабилизирующим действием препарата. Однако при синдроме слабости синусового узла назначение этацизина может усугубить дисфункцию последнего, что выражается в резком замедлении активности синусового узла, нарушении ВСАП. Под влиянием этацизина происходит удлинение времени внутри- и межпредсердного проведения.

Лечение этацизином в течение 2 лет значимо не угнетало сердечную (левожелудочковую) гемодинамику у больных с ПФП: параметры и толщина левого желудочка оставались в пределах нормы. Мы не наблюдали описанных ранее [4] выраженных инотропных нарушений функции левого желудочка. Как и ожидалось, регулярный синусовый ритм приводил к уменьшению размеров левого предсердия, восстановлению его механической систолы. Так, наблюдали увеличение амплитуды волны А на 33 % (Р<0,05) по сравнению с таковой до лечения (табл. 4).

Таблица 4 Показатели внутрисердечной гемодинамики у больных с ФП

 
Уменьшение показателей переднезаднего размера левого предсердия наблюдали по данным эхокардиографии только через 6–7 мес лечения, хотя восстановление волны А достигло достоверных различий несколько раньше.

Побочные действия этацизина отмечали у 4 (6,5 %) больных, что значительно меньше, чем по сообщениям других авторов (Л.Г. Лозинский и соавт., 1989; Л.А. Лещинский, Е.Е. Тюлькина, 1998). Мы согласны с мнением Л.В. Розенштрауха и соавторов (1985), Х.Х. Шугушева и соавторов (1997) о том, что этот феномен носит дозозависимый характер. Больные отмечали такие побочные эффекты этацизина, как головокружение, шум в ушах, слабость, онемение кончика языка, боли в правом подреберье, горечь во рту, нарушения стула. Все они были сгруппированы в неврологический синдром (у 4,8 % всех больных, принимавших этацизин) и синдром желудочно-кишечных расстройств (у 1,7 % больных). Незначительность этих проявлений дает надежду на более широкое использование этацизина в лечении больных с персистирующей формой ФП.

Выводы

1. Этацизин в комбинации с b-адреноблокатором является высокоактивным антиаритмическим препаратом, который можно использовать в течение длительного времени для профилактики персистирующей формы фибрилляции предсердий.
2. Этацизин в дозе 75–125 мг/сут обладает хорошей переносимостью, а в комбинации с b-адреноблокаторами не имеет проаритмогенного действия. Он не оказывает депрессивного влияния на внутрисердечную гемодинамику и электрофизиологические свойства проводящей системы сердца.
3. Феномен ускользания аритмии от антиаритмического влияния этацизина отмечают у 14 % больных, он возникает через 2–3 мес применения препарата. Увеличение дозы может быть одним из путей преодоления феномена.
4. Применение этацизина в качестве антиаритмического препарата при лечении фибрилляции предсердий способствует уменьшению размеров и усиление систолы левого предсердия, что отмечают уже через 6 мес регулярного приема препарата.

1. Малахов В.И., Голицын С.П., Соколов С.Ф., Сметнев А.С. Электрофизиологические механизмы антиаритмического действия этацизина // Бюллетень ВКНЦ. – 1987. – № 3. – С. 112-116.
2. Рекомендації Українського наукового товариства кардіологів з лікування фібриляції і тріпотіння передсердь та профілактики раптової серцевої смерті / За ред. О.С. Сичова // Укр. кардіол. журн. – 2003. – Додаток 2. – С. 4-24.
3. Розенштраух Л.В., Каверина Н.В., Анюховский Е.П. и др. Влияние диэтилового аналога этмозина этацизина на функциональное состояние миокарда (клинико-экпериментальное исследование) // Кардиология. – 1982. – № 6. – С. 43-49.
4. Сидорова Л.Д., Терещенко А.В., Жеребятьев Р.А. Сравнительная эффективность моно- и комбинированной противоаритмической терапии // Кардиология. – 1986. – № 6. – С. 83-91.
5. Сметнев А.В, Пономаренко Е.Л., Агеев Ф.Т. Применение этацизина у больных с экстрасистолической аритмией // Кардиология. – 1987. – № 5. – С. 24-27.
6. Шугушев Х.Х., Розенштраух Л.В., Сметнев А.С., Пономаренко Е.Л. Длительное применение этацизина в амбулаторных условиях у больных с желудочковыми нарушениями сердечного ритма // Бюллетень ВКНЦ. – 1986. – № 2. – С. 16-18.
7. Allessie M.A., Boyden P.A., Camm A.J. et al. Pathophysiology and prevention of atrial fibrillation // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – Р. 769-777.
8. Atriаl fibrillation investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. – 1994. – Vol. 154. – Р. 1449-1457.
9. Dorian P., Jung W., Newman D. et al. The impairment of health-related quality of the life in patients with intermittent atrial fibrillation: implications for the assessment of investigastional therapy // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2000. – Vol. 36. – P. 1303-1309.
10. Godtfredsen J. Physiology and pathophysiology of the atria: its role in atrial fibrillation // J. Thrombos. Thrombolys. – 1999. – Vol. 7. – P. 13-19.
11. Gullov A.L., Koefoet B.G., Petersen P. et al. New-onset atrial fibrillation. Sex differences in presentation, treatment and outcome // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1513-1521.
12. Hohnloser S.H., Kuck K.N., Lilienthal J. for the PIAF investigators. Rhythm or control in atrial fibrillation- pharmacological intervention atrial fibrillation (PIAF): a randomized trial // Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 1789-1794.
13. European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation transient ischemic attack or minor stroke // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 1255-1262.
14. Lipkin D.P., Stewart R. et al. Delaied impruvment in exercise capacity after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm // Brit. Heart J. – 1988. – Vol. 59. – P. 572-577.
15. Mihlm M.J., Yu F., Carnes C.A. et al. Impaired myofibrillar energetics and oxidative injury during human atrial fibrillation // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 174-180.
16. Waktare J.E.P., Camm A.J. Acute treatment of atrial fibrillation: why and when to maintain sinus rhythm // Amer. J. Cardiology. – 1998. – Vol. 81, № 5A. – P. 3-15.

Effective pharmacological support of sinus rhythm in patients with persistent atrial fibrillation

V.V. Batushkin, Ye.V. Naumenko

Long-term аantiarrhythmic treatment of persistent form of atrial fibrillation (AF) is an important clinical problem. The purpose of the study was to estimate the efficiency of long-term preventive therapy of AF with class I medication ethacizin. Apart from safety, tolerability, we estimated the influence of therapy on electrophysiological properties of conducting system of heart and parameters of intracardiac hemodynamics. 146 male patients with persistent AF aged 53–72 years (63±8,2) have been included into the study. The duration of AF was from 30 days to 4 years. Frequency of AF episodes was from 0,3 to 4,6 a week (on average – 2,4±1,3). Ethacizin was prescribed in dosage (104±28) mg daily in combination with beta-adrenoblockers. Results of antiarrhythmic treatment during two years have shown that ethacizin in combination with beta-adrenoblockers exerts highly active antiarrhythmic action in patients with persistent AF treatment. It possesses good tolerability at dosage 75–125 mg daily and in combination with beta-blockers does not exert proarrhythmic actions. It does not render negative influence on intracardiac hemodynamics and electrophysiological properties of conducting system of heart. The phenomenon of “slip-away” of arrhythmia from antiarrhythmic influence of ethacizin is marked in 14 % of patients and arises from second-third month of the treatment. The increase of the dosage may be used to overcome this phenomenon. Ethacizin reduces the dimensions and improves mechanical systole of the left atria. Significant results are marked after 6 months of the treatment.