КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, гемодинамика, лацидипин, амлодипин

Артериальная гипертензия (АГ) наносит значительный ущерб здоровью населения как экономически развитых, так и развивающихся стран, вследствие большой распространенности, высокого риска развития опасных для жизни осложнений (инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности), плохой выявляемости и малоэффективности лечения [5]. Данные исследования MRFIT и Фремингемского исследования подтвердили существование зависимости между риском возникновения смерти вследствие ишемической болезни сердца (ИБС) и уровнем артериального давления (АД), а также позволили количественно оценить вклад в степень этого риска систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, отметив более существенную роль САД в развитии всех проявлений ИБС (стенокардии, острого инфаркта миокарда, внезапной смерти) [3, 10].

Главной задачей лечения больных с высоким уровнем АД является максимальное снижение суммарного риска развития заболеваемости и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение АД до целевых уровней является непростой задачей. Удовлетворительного уровня контроля АД (менее 140/90 мм рт. ст.) удается достичь в США у 27,4 %, в Испании – у 20 %, в Австралии – у 19 %, в Шотландии – у 17,5 %, в Англии – у 5,9 % пациентов с АГ [11, 14]. Следует отметить, что эффективное лечение АГ могло бы сохранить примерно 1/3 жизней мужчин и женщин [5].

Результаты многоцентровых исследований подтвердили эффективность и безопасность длительного применения антагонистов кальция второго и третьего поколения у пациентов с АГ, атеросклеротическим поражением сосудов и ИБС. Причем по влиянию на конечные точки антагонисты кальция достоверно не отличались от других антигипертензивных препаратов (NORDIL, VHAS, HOT, STOP-Hypertension 2, INSIGHT, ALLHAT) [4]. Не меньше внимания уделяют изучению влияния антагонистов кальция на ишемию миокарда, регресс гипертрофии левого желудочка, замедление прогрессирования атеросклероза у больных с АГ. Так, в недавно завершившемся исследовании ELSA показана способность лацидипина замедлять прогрессирование атеросклеротического поражения сонных артерий (на 40 % эффективнее по сравнению с атенололом) у больных с АГ [15].

Клинические исследования по изучению эффективности антагонистов кальция третьего поколения у больных с АГ, ассоциированной с ИБС, немногочисленны. Вместе с тем, у таких пациентов важным является не только достаточный антигипертензивный эффект, но и скорость развития антигипертензивного эффекта, влияние на циркадный профиль АД, поскольку чрезмерное снижение АД, в том числе в ночное время, повышает риск возникновения гипоперфузионных нарушений в жизненно важных органах, а повышение АД в утренние часы ассоциируется с увеличением частоты возникновения фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых катастроф.

Целью данной работы была сравнительная оценка антигипертензивного и антиишемического эффектов лацидипина и амлодипина, а также их влияние на параметры ремоделирования левого желудочка у больных с артериальной гипертензией, ассоциированной с ишемической болезнью сердца.

Материал и методы

В открытое сравнительное исследование включали больных с мягкой и умеренной АГ (гипертонической болезнью): САД 140–175 мм рт. ст., ДАД 90–110 мм рт. ст. (по классификации ВОЗ, 1999). Критерии включения в исследование: согласие больного, отсутствие антигипертензивной терапии в течение 2 нед. В исследование не включали пациентов с симптоматической АГ, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, больных с хронической сердечной недостаточностью выше IIА стадии (по классификации Стражеско–Василенко), с нарушениями ритма сердца, с почечной недостаточностью с азотемией, с печеночно-клеточной недостаточностью, с дыхательной недостаточностью выше II стадии, с анемией (уровень гемоглобина ниже 100 г/л).

Обследованы 64 больных (43 мужчины и 21 женщина) в возрасте 49–65 лет (в среднем (58,7±6,2) года) с мягкой и умеренной АГ. АГ верифицировали по данным клинико-анамнестического, лабораторно-инструментального исследований, выполненных в условиях стационара с использованием критериев, предложенных комитетом ВОЗ (1999). Длительность заболевания АГ в среднем составила (7,4±2,3) года. У всех пациентов выявлена сопутствующая ИБС: стенокардия напряжения II–III функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ в модификации ВКНЦ (1984).

В 1-ю группу включили 34 пациента (21 мужчину и 13 женщин) в возрасте (57,6±5,6) года, мягкую АГ выявляли у 9 больных, умеренную – у 25. Стабильная стенокардия напряжения II и III ФК отмечена соответственно у 24 и 10 пациентов.

Во 2-ю группу вошли 30 больных (19 мужчин и 11 женщин) в возрасте (58,2±6,2) года, мягкая АГ выявлена у 8, а умеренная – у 22 пациентов. Стабильная стенокардия напряжения II и III ФК отмечена соответственно у 23 и 7 пациентов.

Пациентам 1-й группы назначали лацидипин (лаципил, “Glaxo Smithkline”, США), больные 2-й группы принимали амлодипин (норваск, “Pfizer”, США).

Контрольную группу составили 12 практически здоровых лиц (8 мужчин и 4 женщины), в возрасте в среднем (51,9±6,2) года.

В исходных условиях всем больным проводили стандартные клинические, биохимические и диагностические исследования. Измерение АД по методу Короткова и частоты сокращений сердца (ЧСС) проводили в положении больного сидя после 5 мин отдыха, трижды, рассчитывали средние значения. Для объективного контроля динамики АД проводили суточное мониторирование АД (СМАД) на аппарате “ABPM-02” (“Meditech”, Венгрия). АДи ЧСС измеряли каждые 15 мин во время бодрствования и каждые 30 мин во время сна. Всем больным выполняли непрерывно возрастающую ступенчатую велоэргометрическую нагрузку до достижения субмаксимальной ЧСС или общепринятых критериев прекращения нагрузки. Результаты оценивали по общепринятой методике. Показатели центральной гемодинамики оценивали с помощью эхокамеры “Aloka SSD-280 LS” (Япония) в М- и В-режимах по общепринятой методике Н.М. Мухарлямова (1987). Повторное исследование проводили через 4 и 12 нед.

После регистрации исходных данных пациентам назначали лацидипин в дозе 4 мг или амлодипин в дозе 5 мг. При необходимости проводили коррекцию дозы препаратов (до 6 мг для лацидипина и до 10 мг для амлодипина). У всех больных отменяли пролонгированные нитраты, для купирования приступов стенокардии использовали нитроглицерин. Пациенты в дневнике регистрировали количество приступов стенокардии и количество таблеток нитроглицерина, принимаемых за сутки.

Влияние препарата оценивали на основании динамики величины ДАД: эффективное – снижение ДАД до 90 мм рт. ст. и менее; недостаточно эффективное – снижение ДАД минимум на 10 % от исходного; неэффективное – ДАД остается выше 90 мм рт. ст. и уменьшилось менее чем на 10 % от исходного.

Полученные результаты были статистически обработаны с помощью прикладных программ (Microsoft Excel 5,0). Результаты представлены в виде (М±m), различия считали достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

До лечения между группами больных не выявлено статистически достоверных различий по изучаемым гемодинамическим показателям: САД в 1-й группе составляло (162,3±3,1), во 2-й – (164,8±3,5) мм рт. ст., ДАД – соответственно (101±4,6) и (102±4,9) мм рт. ст.

Анализ суточных кривых АД показал, что в ранние утренние часы регистрировали существенное повышение АД. В период 4.00–10.00 наблюдали повышение АД от минимальных ночных величин до дневного уровня. В ранее проведенных исследованиях показано, что именно в это время значительно возрастает частота острых сердечно-сосудистых катастроф (инфаркта миокарда и инсульта) [2].

У больных обеих групп в исходных условиях выявлено нарушение диастолической функциилевого желудочка, о чем свидетельствовало снижение скорости раннего диастолического наполнения (пика Е), уменьшение отношения Е/А по сравнению с таковыми у лиц группы контроля.

К третьей генерации антагонистов кальция относят только два препарата дигидропиридинового ряда: амлодипин и лацидипин. Амлодипин и лацидипин взаимодействуют с a1-субъединицей кальциевого канала L-типа, что обеспечивает постепенное начало и возможность контроля АД в течение 24 ч при однократном приеме [1]. Длительный период выведения амлодипина обеспечивается ионизированным состоянием молекулы. Длительное влияние лацидипина обеспечивалось благодаря аккумуляции препарата в двойном липидном слое клеточной мембраны и созданию депо, откуда препарат постепенно высвобождается, воздействуя на рецепторы кальциевых каналов [2].

Через 12 нед лечения по данным офисных измерений АД наблюдали достоверное снижение САД в 1-й группе на 15,2 %, во 2-й – на 15,8 % (Р<0,01) и ДАД – соответственно на 13,5 и 13,2 % (Р<0,01) по сравнению с исходными значениями. Целевые уровни ДАД (ниже 90 мм рт. ст.) достигнуты в 1-й группе у 29 (85,3 %) больных (из них 12 (41,4 %) принимали лацидипин в дозе 4 мг и 17 (58,6 %) – в дозе 6 мг), во 2-й – у 26 (86,7 %) пациентов (из них 13 (43,3 %) принимали амлодипин в дозе 5 мг, остальные – в дозе 10 мг). Частичный эффект отмечен у 4 (11,8 %) пациентов 1-й группы и у 3 (10 %) пациентов 2-й группы, недостаточный – соответственно у 1 (2,9 %) и 1 (3,3 %) пациента.

При терапии лацидипином и амлодипином при достоверном снижении АД не наблюдали развития рефлекторной тахикардии, что характерно для ряда антигипертензивных препаратов с вазодилатирующей активностью, в том числе для антагонистов кальция дигидропиридинового ряда второго поколения. Этот факт имеет важное значение, поскольку рефлекторная тахикардия способна ухудшать кровоснабжение миокарда у пациентов с АГ и коронарной недостаточностью и приводить к развитию стенокардии и очаговых нарушений [8]. В клиническом исследовании показано, что продолжительный прием амлодипина в концентрациях, необходимых для устойчивой нормализации САД и ДАД, практически не вызывает изменения концентрации норадреналина, адреналина, ренина и предсердного натрийуретического фактора в плазме крови [1].

Данные СМАД, проведенного через 3 мес лечения, подтвердили, что терапия лацидипином и амлодипином у пациентов с АГ и стабильной стенокардией напряжения II–III ФК приводила к достоверному снижению средних величин суточного, дневного и ночного АД (табл. 1).

Таблица 1 Динамика показателей суточного профиля артериального давления у больных с артериальной гипертензией под влиянием лацидипина и амлодипина

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05–0,001). То же в табл. 2, 3. ВСАД – вариабельность САД, ВДАД – вариабельность ДАД.

В клинических исследованиях показано, что увеличение вариабельности АД является независимым фактором риска поражения органов-мишеней [6]. Через 12 нед терапии наблюдали существенное (Р<0,05) снижение средней суточной вариабельности САД и ДАД в 1-й группе соответственно на 19,4 и 23,8 %, во 2-й – соответственно на 20,1 и 24,7 %. Следует отметить, что под влиянием терапии 13 больных 1-й группы и 10 пациентов 2-й перешли с группы “non-dipper” (отсутствие ночного снижения АД) в группу “dipper” (ночное снижение АД).

Отмечено достоверное уменьшение исходно высоких показателей нагрузки давлением: индекса времени (ИВ) САД и ДАД и индекса площади (ИП) САД и ДАД как в дневное, так и в ночное время (см. табл. 1), однако нормальных величин этих показателей достигнуто не было.

Следовательно, у пациентов с мягкой и умеренной АГ терапия антагонистами кальция третьего поколения лацидипином и амлодипином приводила к значительному снижению вариабельности и скорости утреннего подъема АД, не вызывала нарушений циркадного ритма АД и гипотензии в ночное время.

При сравнении антигипертензивного эффекта лацидипина и амлодипина не выявили достоверных различий показателей офисного измерения АД и СМАД. Следует отметить, что повышение дозировки антагонистов кальция сопровождалось несколько большим изменением указанных показателей.

При снижении АД в обеих группах больных наблюдали уменьшение количества приступов стенокардии в течение суток и таблеток нитроглицерина, применяемых за сутки (табл. 2). В ранее проведенном исследовании показано, что лечение лацидипином пациентов с эссенциальной гипертензией приводило к увеличению венечного кровотока (по данным позитронной эмиссионной томографии) [7]. C. Vassanelli и соавторы отметили, что у пациентов со стабильной стенокардией и стенозированием венечных артерий, подтвержденным методом ангиографии, введение лацидипина оказывало прямое вазодилатирующее действие на венечные артерии, повышая перфузию миокарда дистальнее участка стеноза, не вызывая каких-либо реакций со стороны сердца и перепадов системного АД.

Таблица 2 Антиангинальная эффективность амлодипина и лацидипина у больных с артериальной гипертензией

 
В нашем исследовании при терапии лацидипином наблюдали увеличение мощности пороговой нагрузки на 48,5 % (Р<0,05). При этом объем выполненной работы увеличивался при стабильной стенокардии напряжения II ФК на 76,5 %, ІІІ ФК – на 52,7 %. Через 12 нед лечения лацидипином отмечено возрастание периода нагрузки на 29,5 %, периода до развития приступа стенокардии – на22,9 %, до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ – на 40,9 %. Следует отметить, что у 12 (35,3 %) больных не выявлена депрессия сегмента ST больше 1 мм на высоте нагрузки, а критерием прекращения пробы было достижение субмаксимальной ЧСС или появление усталости. Несмотря на то, что в состоянии покоя лацидипин достоверно снижал уровни АД и не изменял ЧСС, этот эффект не сохранялся на высоте нагрузки.

В эксперименте показано, что амлодипин вызывает быстрое восстановление функций метаболизма во время постишемической реперфузии [12]. Этому способствует улучшение кровоснабжения миокарда, снижение потребности миокарда в кислороде, что сопровождается уменьшением периферической резистентности сосудов и повышением стабильности мембран сарколеммы [1].

В исследовании САРЕ [13] у больных со стабильной стенокардией амлодипин значительно снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST по данным холтеровского мониторирования, а также частоту развития ангинозных приступов и частоту применения короткодействующих нитратов.

В представленной работе через 12 нед терапии амлодипином прирост мощности пороговой нагрузки составил 50,1 % (Р<0,05). Объем выполненной работы увеличился на 64,6 %, продолжительность нагрузки возросла на 34,5 %, период до развития приступа стенокардии увеличился на 23,4 %, до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ – на 39,1 %. Следует отметить, что у 9 (30 %) больных проба была прекращена вследствие достижения субмаксимальной ЧСС или появления усталости.

Через 12 нед лечения в обеих группах пациентов не выявлено существенных изменений сердечного и минутного индексов (табл. 3). При этом наблюдали достоверное снижение общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) в 1-й группе на 12,9 %, во 2-й – на 22,3 % (Р<0,05). Эти данные свидетельствуют о том, что уровень АДнормализовался вследствие вазодилатирующего действия лацидипина и амлодипина с последующим снижением ОПСС, что согласуется с работами других авторов [1, 2].

Таблица 3 Динамика показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных с артериальной гипертензией под влиянием лацидипина и амлодипина

Исследование диастолической функции ЛЖ у обследованных больных показало, что через 12 нед лечения наблюдали существенное увеличение соотношения E/A у пациентов 1-й группы на 30,3 %, у больных 2-й группы – на 21,5 % (Р<0,05). Это происходило за счет увеличения скорости раннего диастолического наполнения (Е) (соответственно на 39,3 и 13,3 %, Р<0,05), и уменьшения скорости позднего диастолического наполнения (А) за счет систолы предсердий (соответственно на 10,8 и 8,23 %, Р>0,05).

Развитие гипертрофии миокарда ЛЖ – частого и серьезного осложнения длительно существующей АГ – положительно коррелирует с частотой развития сердечной недостаточности, а также появлением аритмий [9]. Ранее в исследованиях показано, что увеличение толщины задней стенки (ТЗС) ЛЖ на 1 мм сопровождается увеличением смертности в 7 раз. Вместе с тем регресс гипертрофии ведет к достоверному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Несмотря на кратковременный период наблюдения (3 мес), при применении антагонистов кальция третьего поколения наблюдали тенденцию к регрессу гипертрофии ЛЖ. Так, толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) уменьшалась в 1-й группе на 7,2 %, во 2-й группе – на 8,7 % (Р>0,05), а ТЗС ЛЖ – соответственно на 4,7 и 6,3 % (Р>0,05). Этому соответствовало незначительное (Р>0,05) уменьшение массы миокарда (ММ) ЛЖ и индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ в группе лацидипина соответственно на 10,2 и 12,9 %, в группе амлодипина – соответственно на 11,4 и 15,7 %. Возможность вызывать обратное развитие гипертрофии ЛЖ связана, по-видимому, с прямым модулирующим влиянием на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда.

Антагонисты кальция третьего поколения, изученные в данной работе, не вызывали существенных побочных эффектов и осложнений, потребовавших отмены препарата. Следует отметить, что при приеме амлодипина в дозе 5 мг только 1 пациент жаловался на головную боль, которая через несколько дней самостоятельно прошла. При увеличении дозы лацидипина до 6 мг побочные эффекты регистрировали у 4 (11,8 %) пациентов: головную боль – у 2 больных, покраснение – у 1 и сердцебиение – у 1 пациента. У 6 (20 %) больных, получавших амлодипин, при увеличении дозы препарата до 10 мг отмечали следующие побочные явления: головную боль – у 1 пациента, покраснение – у 1, сердцебиение – у 1, отек голеней – у 3 пациентов. Выраженность этих побочных эффектов не потребовала отмены препаратов.

Полученные данные подтверждают современную концепцию о приоритетности назначения комбинации низких доз антигипертензивных препаратов разных классов для достижения целевых уровней АД, что позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. В соответствии с результатами многоцентровых исследований и международными рекомендациями к терапии амлодипином или лацидипином можно добавить ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, диуретик или b-адреноблокатор.

Таким образом, назначение антагонистов кальция третьего поколения лацидипина или амлодипина у пациентов с мягкой и умеренной АГ, ассоциированной со стабильной стенокардией напряжения, позволяет эффективно контролировать уровень АД, повышает толерантность к физической нагрузке. Эти препараты имеют хороший профильбезопасности и переносимости, что позволяет рекомендовать их для длительного применения.

Выводы

1. Антагонисты кальция третьего поколения лацидипин и амлодипин оказывают стабильный антигипертензивный эффект у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией, снижают повышенную вариабельность артериального давления, способствуют нормализации его суточного профиля.
2. Лечение лацидипином и амлодипином сопровождалось хорошим клиническим эффектом, улучшением показателей систолической и диастолической функции левого желудочка, тенденцией к регрессу гипертрофии левого желудочка.
3. Антагонисты кальция третьего поколения лацидипин и амлодипин оказывали антиишемический и антиангинальный эффект у больных с артериальной гипертензией и стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса. Увеличение дозы препаратов сопровождалось возрастанием выраженности и продолжительности антиангинального эффекта. Клинико-гемодинамические эффекты лацидипина сопоставимы с таковыми при лечении амлодипином.
4. Назначение антагонистов кальция третьего поколения лацидипина и амлодипина у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией не вызывает серьезных побочных эффектов. Лучшая переносимость отмечена у лацидипина.

1. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н. Клиническая фармакология амлодипина (норваска). – М.: “Универсум Паблишинг”, 1998. – 47 с.
2. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. Классы гипотензивных препаратов: стратегия и тактика выбора первого препарата // Сердце. – 2002. – Т.1. – № 5. – С. 220-227.
3. Кобалава Ж.Д. Систолическое давление – ключевой показатель диагностики, контроля и прогнозирования риска артериальной гипертонии. Возможности блокаторов рецепторов ангиотензина 2 в контроле систолического давления и его патофизиологических детерминант // Труды третьего Российского научного форума с международным участием “Кардиология 2001” “Консервативное и хирургическое лечение заболеваний сердца и сосудов, границы выбора”. – М.: Авиаиздат, 2002. – С. 347-365.
4. Марцевич С.Ю. Роль антагонистов кальция в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Русс. мед. журн. – 2003. – Т. 11. – № 9. – С. 539-541.
5. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2002. – № 3. – С. 4-8.
6. Ольбинская Л.И. Артериальные гипертензии. – М.: Медицина, 1998. – С. 46-80.
7. Agabiti-Rosei E. The cardiac and vascular effects of lacidipine // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1995. – Vol. 25 (Suppl. 3). – P. 1-5.
8. Fanelli R., Perna G., Gallici M. Amlodipine in treatment of patients with stable angina pectoris // Clin. Drug Invest. – 1997. – Vol. 13 (Suppl. 1). – P. 24-28.
9. Islim I.F., Watson R.D., Ihenacho H.N.C. et al. Amlodipine: effective for treatment of mild to moderate essential hypertension and left ventricular hypertrophy // Cardiology. – 2001. – Vol. 96. – P. 10-18.
10. Kannel W.B. Risk stratification in Hypertension: New insights from the Framingham Study // Amer. J. Hyper. – 2000. – Vol. 13, Pt 2. – P. 3-10.
11. Mancia G., Grassi G. Rationale for the use of a fixed combination in the treatment of hypertension // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 1 (Suppl. L). – P. 14-19.
12. Nayler W.G. Amlodipine. An overwiew clinical drug investigation. – 1997. – Vol. 13. (Suppl. 1). – P. 1-11.
13. Pitt B., Byingoton R.P., Furberg C.D. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1503-1510.
14. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Arch. Intern. Med. – 1997. – Vol. 157. – P. 2413-2446.
15. Zanchetti A., Bond M.G., Henning M. et al. Risk factors associated with alterations in carotid intima-media thickness in hypertension: baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16. – P. 949-961.

Comparative hemodynamic and antiischemic efficacy of third generation calcium antagonists in patients with arterial hypertension and coronary artery disease

A.N. Bеlovol

The aim of this study was to compare antihypertensive and antiischemic activity of amlodipine and lacidipine in patients with arterial hypertension (AH) combined with coronary artery disease (CAD). 64 patients with mild and moderate AH and CAD were investigated. 34 patients were treated with lacidipine 4–6 mg, 30 – with amlodipine 5–10 mg. Duration of treatment was 12 weeks. All patients underwent routine measurements, 24-hour blood pressure monitoring, bicycle exercise testing and echocardiographic measurements before, after 4 and 12 weeks of the treatment. It was established that both of the drugs decreased systolic blood pressure and diastolic blood pressure to the normal values. The blood pressure load indices were also lowered. Each medicine provided correcting influence on heart remodeling process and significantly increased exercise tolerance. No significant difference between efficiency of lacidipine vs. amlodipine was found. Thus, both lacidipine and amlodipine provide antihypertensive and antiischemic effects and may be used for treatment of patients with AH and CAD.