Ключевые слова: гипертоническая болезнь, вариабельность ритма сердца, бетаксолол

Современное понимание многофакторной и многоуровневой физиологии поддержания артериального давления (АД) представляет собой сложное соотношение морфо-функциональных систем с невыясненной проблемой первичности поражения и патогенетических приоритетов при клинически состоявшейся гипертонической болезни (ГБ). Недостаточно изучены особенности рефлекторной симпатико-парасимпатической дисрегуляции при ГБ в зависимости от возраста пациентов. Известно, что в большинстве случаев в формировании артериальной гипертензии (АГ) прослеживается вегетативное участие, что, соответственно, требует дифференцированного назначения лекарственных препаратов.

Периферическая автономная симпатико-парасимпатическая регуляция тонуса стенки сосуда осуществляется в тесном взаимодействии с гуморально-метаболической средой и, по нашему мнению, является конечным адресом всех патофизиологических изменений в сердечно-сосудистой системе. Вегетативное вмешательство на постганглионарном уровне реализуется в каждом звене патогенеза ГБ, например, в виде изменений симпатической регуляции активности юкстагломерулярных клеток ренин-ангиотензиновой системы (РАС), влияния ангиотензина I и II на высвобождение норадреналина в симпатических терминалях [7], вегетативной хеморецепции в тканевых РАС [3, 12], нарушений функций церебральных адренергических рецепторов, влияющих на эфферентную регуляцию тонуса сосудов и др.

Тонус сосудов и частота сокращений сердца (ЧСС) физиологически призваны обеспечить адекватность сердечного выброса при постоянно меняющейся деятельности организма [8]. Их взаимодействие, прежде всего, осуществляется в синусовом узле, с его ролью пейсмекера первого порядка в проводящей системе сердца. Опосредуется эта связь через положительные и отрицательные хронотропные эффекты, регулирующие возбудимость клеток синусового узла в виде изменений межсистолических интервалов. Поэтому высокоточныйанализ продолжительности пауз между сокращениями сердца, рефлекторно регулируемыми симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы (ВНС), способен предоставить информацию о ее состоянии в периферических отделах, а также о воздействии на них гуморальной среды. Симпатическое влияние на ритм сердца, кроме эфферентной церебральной импульсации, формируется при участии адренорецепторов артерии синусового узла как активного звена связи резистентного тонуса сосудов и ЧСС.

Парасимпатическая же регуляция, в норме преобладающая в узлах сердца, соотносится, главным образом, с реципрокной импульсацией механических, юкстаальвеолярных и ирритантных рецепторов легочной паренхимы. Оба вида вегетативного воздействия тесно связаны с барорецепторами, гуморальными и метаболическими влияниями интра- и экстракардиального происхождения [10, 11]. Изучение сегментарно-периферической автономной регуляции ритма сердца в соотношении с гуморальными влияниями представляется актуальным также и для поиска ранних критериев определения этого заболевания.

Антигипертензивная терапия должна приводить к нормализации влияний ВНС (одного из звеньев патогенеза), и тем самым способствовать оптимизации уровня АД с целью достижения максимального снижения долгосрочного общего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти, поскольку снижение вариабельности ритма сердца (ВРС) является предиктором развития этих событий [13]. Приоритет в данном случае имеют b-адреноблокаторы. Наибольший интерес представляет бетаксолол – высококардиоселективный без внутренней симпатомиметической активности b1-адреноблокатор с наибольшим периодом полувыведения из организма (из имеющихся на рынке Украины). Имеются немногочисленные исследования о влиянии бетаксолола на суточный профиль АД и ВРС, однако без учета возрастных особенностей пациентов [5].

Цель исследования – изучение вегетативной регуляции сердечной деятельности методом анализа вариабельности ритма сердца и влияния на нее терапии бетаксололом у больных молодого и пожилого возраста с гипертонической болезнью. Цель обосновывалась необходимостью подбора дифференцированной терапии с учетом особенностей вегетативных расстройств в системе формирования прессорно-депрессорных механизмов артериальной гипертензии при гипертонической болезни в разных возрастных группах.

Материал и методы

Обследовано 90 больных с эссенциальной АГ І–ІІ стадии (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999). Больные были распределены на 2 группы: в 1-ю включили 41 больного (26 мужчин и 15 женщин) в возрасте 28–40 лет (в среднем (34,20±6,23) года), во 2-ю – 49 больных (29 мужчин и 20 женщин) в возрасте 60–72 лет (в среднем (66,20±5,81) года). У пациентов 1-й группы продолжительность заболевания составляла в среднем (5,1±4,2) года, у них не регистрировали клинически значимой сопутствующей патологии (у 24,4 % пациентов наблюдали сердечную недостаточность (СН)
І–ІІ функционального класса (ФК) (по классификации NYHA)). Во 2-й группе длительность эссенциальной АГ составила в среднем (18,9±5,1) года, причем у больных этой группы регистрировали ишемическую болезнь сердца (ИБС): стабильную стенокардию напряжения ІІ–ІІІ ФК у 29 (59,2 %) больных с СН ІІ ФК. Уровень офисного систолического АД (САД) в 1-й группе составлял в среднем (167,3±4,1) мм рт. ст., во 2-й группе – (172,3±5,9) мм рт. ст., диастолического АД (ДАД – соответственно (97,80±3,59) и (95,8±2,6) мм рт. ст. Кроме общеклинического обследования, проводили электрокардиографию и эхокардиографию исследования на аппаратах “Sonos 100” (“Hewlett Packard”, США) и “Aloka SSD 630” (Япония) по общепринятой методике. Критерием гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) считали величину индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ больше 125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин в соответствии с критериями Американского общества кардиографии [6].

Состояние ВНС оценивали при помощи метода математического компьютерного анализа ВРС с использованием отечественного аппарата “ЮМ–300” (“Ютас”, Украина). В соответствии с международными стандартами [1, 2, 9] для анализа ВРС регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) длительностью 5 мин в положении лежа с автоматической обработкой данных по методу быстрого преобразования Фурье. Измеряли величины всех интервалов между зубцами R нормальных комплексов QRS – так называемые интервалы RR или NN. Анализировали временные показатели ВРС: оценивали стандартное отклонение от средней длительности всех синусовых интервалов RR на протяжении 5-минутных интервалов (SDАNN) – интегральный показатель, который характеризует ВРС в целом за период записи и зависит от влияния как симпатического, так и парасимпатического отделов ВНС, а также от длительности записи ЭКГ, которую анализируют; среднеквадратическое отклонение между длительностью соседних интервалов RR; корень квадратный из среднего значения суммы квадратов разностей между соседними интервалами RR (rMSSD); количество пар соседних интервалов NN, отличающихся более чем на 50 мс во всей записи, деленное на общее количество интервалов NN (pNN50). Считается, что их значения обусловлены влиянием парасимпатического отдела ВНС. Спектральный анализ ВРС включал в себя оценку таких показателей: мощность высокочастотных волн (HF), определяющих колебания парасимпатической нервной системы; мощность низкочастотных волн (LF), определяющих симпатическую систему регуляции кровообращения, и величину VLF – мощность волн очень низкой частоты, связанных с гуморальными механизмами регуляции [2, 9]. Баланс ВНС анализировали с учетом соотношения LF/HF.

Все больные до начала исследования в течение минимум 2 нед не получали систематизированной эффективной антигипертензивной терапии. Пациентам 1-й группы проводили монотерапию бетаксололом (локреном, “Sanofy-Syntelabo”, Франция), больным 2-й группы назначали бетаксолол в сочетании с аспирином (75 мг/сут) и нитратами (у больных с ИБС). Первоначальная доза бетаксолола составила 10 мг/сут. Через 7 сут дозу препарата увеличивали до 20 мг/сут. Все исследования проводили до начала терапии бетаксололом и через 4 нед лечения.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью персонального компьютера с использованием программы Excel 2000. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m), стандартные отклонения (SD) и доверительный 95 % интервал. Достоверность различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Анализ данных эхокардиографии показал, что у пациентов с ГБ І стадии (31 больной 1-й группы) толщина стенок миокарда и ИММ ЛЖ не превышали нормальные значения. У всех больных с ГБ ІІ стадии независимо от возраста выявляли гипертрофию миокарда ЛЖ. Толщина межжелудочковой перегородки у обследованных 1-й группы составили в среднем (1,22±0,07) см, во 2-й группы – (1,44±0,08) см (Р<0,05); ИММ ЛЖ – соответственно (120,3±21,2) и (149,3±15,4) г/м2 (Р<0,05). У всех пациентов была сохранена систолическая функция ЛЖ: в 1-й группе фракция выброса составляла (63,0±2,9) %, во 2-й – (53,4±4,1) %, что достоверно меньше, чем у пациентов молодого возраста (Р<0,05).

Анализ ВРС у больных обеих групп показал исходно преобладание симпатических влияний ВНС: снижение временных характеристик (SDANN, rMSSD, pNN50), снижение спектра высоких частот, некоторое увеличение доли низкочастотной компоненты и их соотношения. У пациентов пожилого возраста эти показатели (средние величины) были ниже, чем у больных молодого возраста: SDANN – на 24,3 % (Р<0,05) по сравнению с больными молодого возраста, величина rMSSD – на 26,4 % (Р<0,01), pNN50 – на 31,9 % (Р>0,5), доля высоких частот – на 33,01 % (Р<0,05). Низкочастотная симпатическая импульсация у больных молодого возраста превышала нормальные значения, а у больных с ГБ пожилого возраста она была даже несколько ниже нормальных величин (таблица). Соотношение низких и высоких частот (LF/НF) – показатель симпатико-парасимпатического баланса – превышало допустимые значения у всех больных с ГБ в сторону симпатической части ВНС, но при АГ у молодых больных с ГБ это соотношение было достоверно большим, чем у пациентов пожилого возраста (Р<0,05).

Таблица Динамика показателей вариабельности ритма сердца у больных с гипертонической болезнью

Примечания. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – до лечения, ° – в 1-й группе (Р<0,05–0,01).

Через 4 нед лечения у всех пациентов 1-й группы наблюдали положительный эффект проводимой терапии: целевой уровень АД был достигнут у 37 (90,2 %) больных, у остальных пациентов уровень АД снизился до 140/90 мм рт. ст. (в среднем САД составило (124,4±4,5) мм рт. ст., ДАД – (79,1±1,2) мм рт. ст.). Во 2-й группе у всех больных регистрировали снижение АД, однако достичь целевых его значений удалось только у 26 (53,1 %) пациентов (в среднем САД – (145,7±6,3) мм рт. ст., а ДАД – (85,0±3,1) мм рт. ст. (Р<0,05)).

При оценке показателей ВРС после лечения наблюдали снижение активности симпатическихвлияний у больных обеих групп, характеризующееся достоверным снижением волн LF у пациентов молодого возраста (Р<0,05), нормализацией соотношения LF/НF с большей достоверностью различий у лиц молодого возраста (Р<0,01), недостоверным повышением доли волн НF у молодых (Р=0,1) и достоверным – у пациентов пожилого возраста (Р<0,05). Кроме этого, у пациентов обеих групп увеличились показатели SDANN, rMSSD, pNN50 (Р<0,05), причем у больных 2-й группы после лечения регистрировали тенденцию к снижению волн VLF, не достигающую достоверности (Р=0,1), что свидетельствует о подавляющем действии бетаксолола на аномальную нейрогуморальную активность.

Таким образом, у больных с ГБ наблюдают дисбаланс парасимпатической и симпатической нервной системы с преобладанием активности последней. Однако полученные данные позволяют говорить, что у больных с ГБ молодого возраста это преобладание возникает вследствие как снижения парасимпатических влияний, так и повышения тонуса симпатического отдела. У пациентов пожилого возраста с ГБ доказано угнетение автономной регуляции в целом (и симпатической, и вагусной) при одновременном достоверном повышении роли гуморальных факторов (VLF). Полученные результаты согласуются с данными некоторых авторов [4] и свидетельствуют о том, что при становлении стадий ГБ существует качественная патогенетическая гетерогенность: изменение функций взаимодействия вегетативных терминалей и артериальной стенки без морфологических нарушений и нарушение тех же функций, но на фоне ремоделирования этих структур, хотя строгого разграничения между этими двумя состояниями нет. Первый вариант имеет место у молодых больных с АГ, а второй связан с прогрессированием заболевания и кардиоваскулярным ремоделированием.

Полученные результаты обусловливают различия в лечебных подходах. Применение бетаксолола у пациентов с ГБ всех возрастных категорий патогенетически обосновано, поскольку он не только обладает антигипертензивным действием, а иявляется эффективным для профилактики приступов ишемии миокарда при сопутствующей ИБС, зачастую сочетающейся с АГ у пациентов пожилого возраста. Однако, поскольку у пациентов пожилого возраста симпатико-парасимпатический баланс нарушен преимущественно за счет снижения парасимпатических влияний и преобладания VLF как маркера гуморального дисбаланса, то можно предположить эффективность у этих больных комбинированной терапии – бетаксолола и антигипертензивных препаратов, преимущественно влияющих на гуморальные звенья патогенеза ГБ. Это подтверждают и результаты нашего исследования: у таких больных монотерапия бетаксололом позволила достичь целевых уровней АД у 53,1 % пациентов, хотя и у остальных уровень АД значимо снижался. У пациентов молодого возраста бетаксолол является препаратом выбора и позволяет добиться целевого АД и снижения патологической симпатической активности ВНС у 90,2 % пациентов. В общем из 90 больных целевой уровень АД достигнут у 70 %. Побочных эффектов нами выявлено не было. Бетаксолол – высокоэффективный антигипертензивный препарат, который хорошо переносится больными и улучшает качество жизни пациентов.

Выводы

1. При гипертонической болезни у лиц молодого возраста наблюдают нарушение вегетативной регуляции в виде повышения активности симпатического отдела вегетативной нервной системы на фоне снижения парасимпатического ингибирующего влияния.
2. У больных пожилого возраста с гипертонической болезнью выявлена вегетативная дисрегуляция, обусловленная угнетением и симпатического, и парасимпатического влияний в сочетании с усилением роли гуморальных воздействий.
3. При проведении монотерапии бетаксололом в течение 4 нед у пациентов молодого возраста с гипертонической болезнью целевых уровней артериального давления и нормализации симпатико-парасимпатических влияний вегетативной нервной системы было достигнуто у 90,2 % больных.
4. У лиц пожилого возраста монотерапия бетаксололом приводила к достоверно значимому снижению артериального давления. Учитывая преобладание гуморальной составляющей частотного спектра, таким больным рекомендуют назначать комбинацию бетаксолола с другими антигипертензивными средствами.

1. Дослідження варіабельності серцевого ритму у кардіологічній практиці: Метод. рекомендації / Упорядн. В.О. Бобров, В.М. Чубучний, О.Й. Жарінов та ін. – К.: Укрмедпатентінформ, 1999. – 25 с.
2. Жарінов О.Й., Сороківський М.С., Черняга-Ройко У.П. Холтерівське моніторування електрокардіограми: еволюція клінічного застосування, діагностичні можливості, показання // Укр. кардіол. журн. – 2004. – №1. – С. 122-132.
3. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия). – СПб: Сотис, 1995. – 311 с.
4. Миронов В.А., Миронова Т.Ф., Саночкин А.В. и др. Вариабельность сердечного ритма при гипертонической болезни // Вестник аритмологии. – 1999. – № 13. – С. 41-47.
5. Поливода С.Н., Черепок А.А., Соловьюк А.О. Динамика суточного профиля артериального давления и вариабельность ритма сердца у пациентов с гипертонической болезнью под влиянием бетаксолола // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 3. – С. 66-70.
6. Agabiti-Rosei E., Muiesan M.L. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues // Blood Pressure. – 2001. – Vol. 10, № 5–6. – Р. 288-298.
7. Akselrod S. Components of heart rate variability. Basic studies // Heart rate variability / Eds. M. Malik, A.J. Camm. – Armonk, N.Y.: Futura Pablishing Company Inc., 1995. – P. 147-163.
8. Hainsworth R. The control and physiological importance of heart rate // Heart rate variability / Eds. M. Malik, A.J. Camm. – Armonk, N.Y.: Futura Pablishing Company Inc., 1995. – P. 3-19.
9. Heart rate variability. Standards of Measurement, Physiological Interpretation, and Clinical Use // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1043-1065.
10. Kleiger R.E., Stein P.K., Bosner M.S. et al. Time-domain measurement of heart rate variability // Heart rate variability / Eds. M. Malik, A.J. Camm. – Armonk, N.Y.: Futura Pablishing Company Inc., 1995. – P. 33-45.
11. La Rovere M.T., Mortara A., Pinna G.D. et al. Barore-flex sensitivity and heart rate variability in the assessment of the autonomic status // Heart rate variability / Eds. M. Malik, A.J. Camm. – Armonk, N.Y.: Futura Pablishing Company Inc., 1995. – P. 189-205.
12. Mancia G. Impruving the menagement of hypertension in clinical practice // J. Human Hypertension. – 1995. – Vol. 9 (Suppl. 2). – P. 29-31.
13. Singer D.H., Ori Z. Changes in heart rate variability associated with sudden cardiac death // Heart rate variability / Eds. M. Malik, A.J. Camm. – Armonk, N.Y.: Futura Pablishing Company Inc., 1995. – P. 429-448.

Betaxolol effect on autonomic imbalance in patients of different ages with essential hypertension

I.M. Fushtej, V.V. Medvedev, T.V. Bogoslav

Results of investigation of 90 patients with essential hypertension are presented. Young patients with essential hypertension have autonomic imbalance as a result of increase of sympathetic activity and decrease of parasympathetic inhibitory influences. Elderly patients with essential hypertension reveal suppression of both sympathetic and parasympathetic influences on background of increase of neurohumoral influences. Usage of betaxolol as monotherapy within 4 weeks in young patients with essential hypertension resulted in achievement of target levels of blood pressure in 90,2 % cases, improvement of sympathetic and parasympathetic influences. Usage of betaxolol in elderly patients resulted in significant decrease of blood pressure. Yet, taking into account prevalence of neurohumoral component of frequency spectrum, its combination with others hypotensive drugs is necessary.