Ключевые слова: артериальная гипертензия, лечение, метопролол-ретард, эффектив- ность, безопасность

Лечение артериальной гипертензии (АГ) является одним из наиболее актуальных вопросов современной кардиологии. Это связано с высокой распространенностью АГ в Украине, а также с большим количеством осложнений АГ. Со времени открытия пропранолола b-адреноблокаторы широко используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе АГ [1, 2, 4, 7, 9, 10]. Согласно рекомендациям Украинской ассоциации кардиологов по лечению АГ, b-адреноблокаторы рекомендуют назначать в следующих случаях:

• молодой и средний возраст;
• наличие признаков гиперсимпатикотонии (тахикардии, гиперкинетического гемодинамического синдрома);
• сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС) (стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ));
• сопутствующие предсердная и желудочковая тахикардии;
• гипертиреоз;
• сердечная недостаточность (СН);
• АГ в пред- и послеоперационный период.

Одним из наиболее изученных b-адреноблокаторов на сегодняшний день остается селективный b1-адреноблокатор метопролол, который успешно используется в кардиологии в течение около 30 лет и продолжает привлекать к себе внимание новыми перспективными направлениями в использовании.

Мировой опыт применения метопролола (с 1975 г.) более чем в 80 странах мира основан на результатах лечения более чем 24 млн больных.

Первоначально препарат метопролол существовал только в форме метопролола тартрата, в настоящее время в клинической практике также используют метопролола сукцинат и метопролола фумарат. Метопролола тартрат, который являетсяпрепаратом короткого действия и назначается 2–3 раза в сутки, остается наиболее широко используемой формой метопролола. Метопролола сукцинат имеет более длительный период полувыведения, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Доказано, что именно эта форма метопролола эффективна при лечении больных с СН.

С фармакологической точки зрения различие между этими двумя формами метопролола состоит в скорости всасывания препарата в кишечнике. Причем всасывание происходит таким образом, что в кровь попадает только метопролол, а не его соль, которая обеспечивает поступление препарата в организм и стабильный уровень концентрации в крови.

Разработчики фармацевтической компании “Egis” создали пролонгированную форму метопролола, которая обеспечивает более медленную скорость всасывания препарата и эффективную концентрацию препарата в крови в течение 24 ч, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.

В данной статье освещаются результаты многоцентрового открытого проспективного исследования “ProlongER”, в котором изучали антигипертензивную эффективность и переносимость препарата метопролола-ретарда у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией.

Материал и методы

Исследование “ProlongER” было организовано в сотрудничестве с представительством компании “Egis” (Венгрия) в Украине и проводилось в 2004 г. в соответствии с Хельсинской декларацией и требованиями по проведению клинических исследований в Украине. Протокол был одобрен Этическим комитетом, все пациенты давали письменное согласие на участие в данном исследовании. Протоколы исследования после его завершения собирали в центральном офисе компании в г. Киеве. Обработку протоколов проводили в отделении симптоматических гипертензий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины.

В исследование были включены пациенты в возрасте старше 18 лет с мягкой и умеренной АГ согласно классификации ВОЗ (1999) при условии, что через 7 дней после отмены всех антигипертензивных препаратов средняя величина артериального давления (АД), измеренного в первой половине дня в положении сидя, была больше 140/90 мм рт. ст.

В исследование не включали больных с декомпенсированными заболеваниями печени (уровеньАсАТ, АлАТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза), почек (уровень креатинина в сыворотке крови 200 мкмоль/л и выше), с СН выше II функционального класса (ФК) по Нью-Йоркской классификации, пациентов с перенесенным ИМ или острым нарушением мозгового кровообращения, декомпенсированным или плохо контролируемым СД, гиперкалиемией, после хирургических вмешательств, лиц, принимающих стероидные гормональные препараты и контрацептивы, больных с выраженными ментальными нарушениями. Также не включали больных с повышенной чувствительностью к препарату, атриовентрикулярной блокадой II–III степени, синусовой брадикардией (частота сокращений сердца (ЧСС) менее 50 в 1 мин), синоатриальной блокадой, синдромом слабости синусового узла, острой СН, в период беременности или лактации, вторичной АГ, бронхиальной астмой, пациентов с уровнем офисного систолического (САД) АД 180 мм рт. ст. и выше или диастолического (ДАД) 110 мм рт. ст. и выше, лиц, участвующих в другом исследовании.

Многоцентровое открытое наблюдение проводили в течение 8 нед в 7 центрах Украины (перечень приведен в приложении). Оно включало 3 периода: скрининг, отмена всех антигипертензивных препаратов, прием метопролола-ретарда (эгилока-ретарда, “Egis”, Венгрия) с постепенным увеличением дозы и/или добавлением гидрохлоротиазида в зависимости от уровня достигнутого офисного АД.

В первый период по данным анамнеза, результатам объективного обследования, данным электрокардиограммы определяли соответствие пациента критериям включения.

Во второй период отменяли все антигипертензивные препараты и в конце проводили повторный анализ соответствия больного критериям включения с учетом результатов общего анализа крови, мочи, биохимического исследования крови, измерения офисного АД, амбулаторного суточного мониторирования АД.

В третий период назначали метопролол-ретард в начальной пробной дозе 25 мг 1 раз в день в течение 3 сут (таблетка эгилока-ретарда имеет разделительную борозду, что дает возможность титровать дозу до необходимой) с последующим увеличением дозы каждые 10 дней до достижения дозы 300 мг/сут, при неэффективности монотерапии добавляли гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут. Столь значительный диапазон доз обусловлен необходимостью определить, в первую очередь, переносимость достаточно высоких доз препарата у пациентов с мягкой и умеренной формами АГ, поскольку к назначению высоких доз b-адреноблокаторов многие кардиологи подходят осторожно. Такой дизайн исследования позволит еще раз обратить внимание на то, что добиться эффективного контроля АД можно и при применении более низких доз, а при длительном использовании метопролола эффективность препарата имеет дозозависимый характер. Результаты исследования “ProlongER” дают возможность объективно оценить переносимость пациентами достаточно высоких доз метопролола пролонгированного действия.

На протяжении 8 нед исследования осуществляли контроль офисного АД и ЧСС, оценивали сотрудничество больного с врачом, эффективность проводимой терапии, регистрировали случаи развития побочных реакций. В начале исследования и на 60-е сутки применения препарата проводили амбулаторное мониторирование АД, контроль биохимических показателей сыворотки крови, общий анализ крови и мочи.

Измерение офисного среднего САД и ДАД проводили согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов: трехкратно с интервалом 2 мин в состоянии покоя и в положении сидя стандартным сфигмоманометром. ЧСС измеряли непосредственно после второго измерения АД [2, 6, 7].

Суточное амбулаторное мониторирование АД проводили с помощью аппарата “АВРМ-04М” (“Мeditech”, Венгрия). Монитор активировали по стандартному протоколу каждые 15 мин в дневное время (06.00–22.00) и каждые 30 мин в ночное время (22.00–06.00). Анализ полученных данных и вычисление изучаемых показателей проводили с использованием программного обеспечения данного аппарата. Рассчитывали такие показатели: среднее суточное, дневное и ночное САД, ДАД, среднее АД (АДср.), пульсовое АД (ПАД), ЧСС, индексы вариабельности САД, ДАД, АДср., ЧСС, суточный индекс (СИ) САД, ДАД, индекс времени (ИВ) САД, ДАД, АДср., индекс нагрузки давлением (индекс площади) САД, ДАД.

Начальная доза метопролола-ретарда составляла 25 мг 1 раз в день в течение 3 дней, каждые 10 дней дозу увеличивали на 100 мг до достижения дозы 300 мг/сут к концу 4-й недели лечения, при неэффективности монотерапии к лечению добавляли гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут.

Терапию считали эффективной при достижении пациентом к концу наблюдения целевого офисного АД меньше 140/90 мм рт. ст. Вторичную эффективность оценивали по количеству пациентов, у которых было достигнуто целевое офисное АД и/или уровень ДАД снизился на 10 мм рт. ст. и более.

Кроме того, определяли количество пациентов, у которых удалось снизить среднее суточное АД до 125/80 мм рт. ст., или среднее дневное – до 135/80 мм рт. ст., или среднее суточное САД и/или ДАД – на 10 и/или 5 мм рт. ст. [7, 10].

На основании полученных данных была создана база данных в системе Microsoft Exсel. Обработку результатов осуществляли с помощью пакета анализа в системе Microsoft Exсel и Microsoft Access. Достоверность полученных данных вычисляли методом парного двухвыборочного теста с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

В исследование было включено 132 пациента (59 (44,7 %) мужчин и 73 (55,3 %) женщины) в возрасте 24–73 лет (в среднем (54,40±0,86) года). У 9 (6,8 %) пациентов отмечены СД и нарушение толерантности к углеводам. Исходная характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1 Исходная характеристика больных с мягкой и умеренной АГ

 
У 4 (3 %) пациентов препарат был отменен вследствие развития брадикардии, головокружений; головной боли, слабости; отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании вследствие индивидуальных причин.

Через 8 нед терапии метопрололом-ретардом 25,4 % пациентов получали препарат в дозе 100 мг/сут, 39,7 % – в дозе 200 мг/сут, 34,9 % – в дозе 300 мг/сут. Таким образом, средняя суточная доза метопролола-ретарда, достигнутая к концу исследования, составила 211 мг. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида в дозе 25 мг/сут однократно потребовалось у 28 % пациентов.

Динамика среднего офисного САД, ДАД и ЧСС представлена в табл. 2. Уже через 10 дней терапии метопрололом-ретардом отмечали достоверное снижение уровней САД, ДАД и ЧСС. Через 60 дней лечения средние величины САД снизилисьна 32 мм рт. ст., ДАД – на 18 мм рт. ст., а ЧСС – на 18 в 1 мин (Р<0,0001).

Таблица 2 Влияние метопролола-ретарда на уровни среднего офисного систолического и диастолического АД и ЧСС у больных с мягкой и умеренной АГ

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,0001).

У 25,4 % пациентов для достижения целевого уровня АД потребовалась доза 100 мг (рисунок).

Рисунок. Влияние метопролола-ретарда в дозе 100 мг на динамику офисного АД у больных с мягкой и умеренной АГ.

Известно, что целевая доза b-адреноблокаторов для каждого пациента является индивидуальной. Очевидно, что в эту группу попали “чувствительные” пациенты. Причем уже через 10 дней лечения АД у этих пациентов значительно снизилось, а через 20 дней САД и ДАД у этих пациентов достигло целевого уровня и в дальнейшем продолжало еще незначительно снижаться.

Суточное мониторирование АД в полном объеме было проведено у 118 пациентов. Динамика изучаемых показателей представлена в табл. 3. На фоне проводимой терапии достоверно снижались среднее суточное САД (Р<0,002) и ДАД (Р<0,001). Кроме того, отмечали уменьшение средней суточной ЧСС (Р<0,002), ИВ для САД (Р<0,003) и индекса нагрузки давлением для САД и ДАД (Р<0,003). Все это, а также аналогичные однонаправленные изменения соответствующих дневных и ночных показателей СМАД, динамика которых представлена в табл. 3, свидетельствовало об адекватности проводимой терапии.

Таблиця 3 Влияние метопролола-ретарда на показатели суточного мониторирования АД и ЧСС у больных с мягкой и умеренной АГ

 
Как известно, вариабельность АД является одной из важных детерминант поражения органов-мишеней. Повышение этого показателя, в том числе и на фоне терапии, сопровождается повышением частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (T. Pickering, 1997; M. Moser, 1999). До лечения у пациентов, включенных в данное исследование, регистрировали повышенную вариабельность САД как в дневное, так и в ночное время. На фоне проводимой терапии метопрололом-ретардом наблюдали достоверное снижение показателей вариабельности САД (Р<0,05).

По данным офисного измерения, целевое АД (менее 140/90 мм рт. ст.) было достигнуто у 93,6 % пациентов, по данным СМАД (АД менее 125/80 мм рт. ст.) – у 84,9 % больных. Таким образом, у больных с мягкой и умеренной АГ изучаемый препарат метопролол-ретард продемонстрировал достаточно высокий антигипертензивный эффект как при использовании в виде монотерапии, так и в комбинации с диуретиками.

За период наблюдения не выявлено достоверных изменений параметров общего, биохимического анализов крови и мочи, за исключением достоверного снижения уровня триглицеридов крови на фоне лечения. Динамика лабораторных показателей представлена в табл. 4.

Таблица 4 Влияние метопролола ретарда на лабораторные показатели крови и мочи у больных с мягкой и умеренной АГ

 
За период наблюдения не выявлено достоверных изменений данных ЭКГ. Достоверных изменений корригированного интервала P-Q, Q-T и ширины комплекса QRS не наблюдали. Отмечено исчезновение существовавшей до начала лечения желудочковой (у 3 пациентов) и наджелудочковой (у 4 пациентов) экстрасистолической аритмии. У 7 пациентов к концу лечения наблюдали исчезновение исходной депрессии сегмента ST до 1 мм.

Побочные реакции через 2 мес лечения были зарегистрированы у 16 (12,1 %) пациентов (табл. 5). Наиболее часто наблюдали слабость и головокружение. Препарат был отменен у 4 (3 %) пациентов: у 1 пациента при применении препарата в дозе 25 мг возникли брадикардия и головокружение, у 2 – головная боль и слабость, 1 пациент отказался от дальнейшего приема препарата из личных соображений.

Таблица 5 Частота развития побочных реакций на фоне лечения метопрололом-ретардом у больных с мягкой и умеренной АГ

 
Полученные нами результаты свидетельствуют об эффективности проводимой терапии и сопоставимы с данными других исследователей. Так, согласно данным различных авторов, офисные величины САД и ДАД при различных сроках наблюдения снижались в среднем на 10–27/4–25 мм рт. ст. (в нашем наблюдении – на 32/18 мм рт. ст.) [1, 2, 7, 9, 10], а среднее суточное САД и ДАД – соответственно на 19 и 10 мм рт. ст. (в нашем наблюдении – на 21/13 мм рт. ст.) [11]. Частота развития серьезных побочных реакций, потребовавших отмены препарата, в нашем исследовании была сопоставимой с таковой в исследовании SAFE (Study After Fifty Evaluation) и другими данными литературы [9] – соответственно 3 и 4,5 %.

Таким образом, у больных с мягкой и умеренной АГ в результате лечения метопрололом-ретардом (монотерапия или в комбинации с гидрохлоротиазидом) эффективно снижались величины офисного САД и ДАД – соответственно на 32 и 18 мм рт. ст. По данным суточного мониторирования АД уровень среднего суточного САД снижался на 21 мм рт. ст., ДАД – на13 мм рт. ст., ЧСС на – 7 в 1 мин.

По данным как офисного измерения, так и суточного мониторирования АД эффективность терапии метопрололом-ретардом повышалась в течение всего периода исследования. С одной стороны, это объясняется постепенным титрованием дозы. С другой – за счет уникальной структуры таблетки происходит медленное высвобождение препарата, что при длительной терапии повышает эффективность в течение первых 4–8 нед лечения. При комбинировании метопролола-ретарда с гидрохлоротиазидом значительно улучшался контроль АД, что позволило увеличить количество пациентов, у которых были достигнуты целевые уровни АД.

Таким образом, при применении метопролола-ретарда в течение 8 нед отмечали достаточно высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и безопасность данного препарата.

Выводы

1. При использовании препарата метопролола пролонгированного действия в дозе 100–300 мг/сут у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией достоверно снижались уровни офисного систолического и диастолического давления соответственно на 32 и 18 мм рт. ст., частоты сокращений сердца – на 18 в 1 мин, среднего суточного систолического и диастолического давления – соответственно на 21 и 13 мм рт. ст. и частоты сокращений сердца – на 7 в 1 мин.
2. У больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией применение метопролола-ретарда в дозе 100–300 мг (монотерапия или в комбинации с гидрохлоротиазидом) способствовало достижению целевого уровня артериального давления по данным офисного измерения у 93,6 % пациентов, а по данным суточного мониторирования артериального давления – у 84,9 % больных.
3. По данным суточного мониторирования артериального давления под влиянием лечения метопрололом-ретардом достоверно снижались вариабельность систолического артериального давления, а также индексы времени и давления как среднего суточного, так и среднего дневного и ночного артериального давления.
4. Терапия метопрололом ретардом (монотерапия или в комбинации с гидрохлоротиазидом) была безопасной и хорошо переносилась больными.

1. Dahlof B., Hansson L., Lindholm L.H. et al. Swedish trial in old patients with hypertension (STOP-Hypertension): analyses performed up to 1992 // Clin. Exp. Hypertension. – 1993. – Vol. 15. – P. 925-939.
2. Dahlof B., Lindholm L.H., Hansson L. et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) // Lancet. – 1991. – Vol. 338. – P. 1281-1285.
3. Genth-Zotz S., Zotz R., Sigmund M. et al. MIC Trial: Metoprolol in patients with mild to moderate heart failure: effects on ventricular function and cardiopulmonary exercise testing // Eur. J. Heart Failure. – 2000. – Vol. 2. – P. 175-181.
4. Hansson L., Dahlof B., Ekbom T. et al. Key learnings from the STOP Hypertension study: an update on the progress of the ongoing Swedish study of antihypertensive treatment in the elderly // Cardiovasc. Drug Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 1253-1256.
5. Hansson L., Hedner T. Hypertension Manual 2000. – Falkoping: Layout Bohlin Production AB, 2000. – 128 p.
6. Hypertension Primer. The essentials of high blood pressure //The council on high blood pressure research American Heart Association. – N.Y.: AHA, 1999. – 471 p.
7. Johannesson M., Dahlof B., Lindholm L.H. et al. The cost-effectiveness of treating hypertension in elderly people – an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) // J. Intern. Med. – 1993. – Vol. 234. – P. 317-323.
8. Kjekshus J.K. According to MIAMI and ISIS-1 trials, can a general recommendation be given for beta-blockers in acute myocardial infarction? // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1988. – Vol. 2. – P. 113-119.
9. LaPalio L., Schork A., Glasser S. et al. Safety and efficacy of metoprolol in treatment of hypertension in the elderly // J. Amer. Geriatr. Soc. – 1992. – Vol. 40. – P. 354-358.
10. Luomanmaki K., Inkovaara J., Hartikainen M. et al. Efficacy and tolerability of isradipine and metoprolol in treatment of hypertension: the Finnish Isradipine Study in Hypertension (FISH) // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1992. – Vol. 20. – P. 296-303.
11. White W. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. – New Jersey: Humana Press, 2001. – 308 p.
12. 1999 WHO – ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. – 1999. – Vol. 11. – P. 905-916.

Приложение

В исследовании принимали участие семь исследовательских центров Украины:

1. Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, г. Киев, отделение симптоматических артериальных гипертензий (профессор, д-р мед. наук Ю.Н. Сиренко).
2. Институт терапии АМН Украины г. Харьков (профессор, д-р мед. наук В.И. Целуйко).
3. Днепропетровская государственная медицинская акадамия, кафедра госпитальной терапии № 2 (академик АМНУ, д-р мед. наук Г.В. Дзяк).
4. Запорожский государственный медицинский университет, кафедра терапии (профессор, д-р мед. наук С.Н. Поливода).
5. Одесский государственный медицинский университет, кафедра факультетской терапии (профессор, д-р мед. наук С.А. Андриевская).
6. Донецкий государственный медицинский университет, кафедра терапии факультета усовершенствования врачей (профессор, д-р мед. наук А.Э. Багрий).
7. Запорожский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии № 1 (профессор, д-р мед. наук В.А. Визир).

Antihypertensive effectiveness of metoprolol-retard in patients with mild-to-moderate arterial hypertension (results of open multicenter study “ProlongER”)

Yu.N. Sirenko, O.L. Rekovets, G.V. Dzyak, A.E. Bagriy, S.N. Polyvoda, B.A. Vizir, S.A. Andriyevskaya, A.A. Khanyukov, A.A. Cherepok, O.A. Prikolota, A.E. Berezin, O.V. Govorova

The aim of the study was to evaluate the antihypertensive effects of metoprolol- retard in patients with mild-to-moderate arterial hypertension. Systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure, heart rate, compliance, adverse reactions and efficacy of therapy were evaluated in 132 patients baseline and on 2, 4 and 8 weeks of the treatment. Ambulatory blood pressure monitoring was performed in all patients before and 2 months after beginning of the treatment. Metoprolol was administered in initial daily dosage 25 mg o.i.d. and than the dose was up-titrated every 10 days to 300 mg daily. If monotherapy was ineffective, hydrochlorothiazide was added (25 mg o.i.d.). Mean age of patients was (54,4±0,86) yrs, body mass index – (27,7±0,46) kg/m2, SBP – (161,4±0,9) and DBP – (97,5±0,7) mm Hg. It was established that metoprolol-retard (alone or in combination with hydrochlorothiazide) decreased office SBP and DBP by 32 and 18 mm Hg, respectively, heart rate – by 18 beats per min (P<0,001), the target blood pressure (<140/90 mm Hg) was reached in 93,6 % patients. The average daily SBP and DBP decreased significantly by 21 and 13 mm Hg, respectively, heart rate – by 7 beats per min. Metoprolol-retard normalized systolic blood pressure variability. We did not note any negative biochemical changes. Only 16 (12,1 %) adverse events were noted.