Ключевые слова: метаболический синдром Х, ангиотензинпревращающий фермент

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную роль в регуляции артериального давления (АД) и водно-электролитного баланса. В последние годы получены убедительные доказательства того, что чрезмерная активация РАС способствует прогрессированию атеросклероза, формированию застойной сердечной недостаточности (СН), хронической почечной недостаточности, возникновению сосудистых катастроф, нарушению углеводного и липидного обменов. Повышенная активность РАС в плазме крови сопровождается достоверным увеличением риска возникновения смерти у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [2, 7, 21].

До недавнего времени РАС рассматривали как циркулирующую нейроэндокринную систему. Циркулирующая РАС представляет собой сложную ферментативно-гормональную систему, основными компонентами которой являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензин І, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензин ІІ и специфические рецепторы ангиотензинов. На сегодняшний день установлено, что основные компоненты РАС могут синтезироваться в сердце, головном мозге и многих других органах и тканях, а ангиотензин II вырабатывается не только в крови, но и в органах-мишенях (тканевая РАС), как внутри, так и вне клетки [6, 8, 13].

АПФ – гликопротеид, который локализуется на поверхностной мембране эндотелиальных клеток сосудов, в миокарде и плазме крови. АПФ, который еще называют киназой ІІ, не только катализирует ангиотензин І, но и участвует в расщеплении таких пептидов, как брадикинин, энцефалины, b-неоэндорфин, нейротенсин, холецистокинин-8, лютеинизирующий гормон, гастрин, субстанция Р и b-цепь инсулина [3].

В доступной литературе мало освещены вопросы возможной связи РАС, в частности АПФ, с клиническим течением метаболического синдрома, нарушением углеводного и липидного обменов, особенностями показателей амбулаторного суточ ного мониторирования АД и показателями диастолической функции левого желудочка (ЛЖ).

Целью исследования стало изучение активности ангиотензинпревращающего фермента и его связь с клинико-гемодинамическими показателями у больных с метаболическим синдромом Х.

Материал и методы

Обследованы 86 больных (58 мужчин и 28 женщин) с метаболическим синдромом Х (МСХ), в возрасте 24–70 лет (в среднем (53,2±1,59) года). В контрольную группу вошли 25 больных с эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) и ожирением без синдрома инсулинорезистентности. Группы сопоставимы по возрасту, полу, уровню АД.

В исследование не включали больных с фракцией выброса (ФВ) меньше 45 %, СН IIБ–III стадии по классификации Стражеско–Василенко и III–IV функционального класса (ФК) – по классификации NYHA, хронической почечной недостаточностью, тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Диагноз МСХ верифицировали на основании данных комплексного обследования (определения уровня глюкозы крови и иммунореактивного инсулина натощак или, при необходимости, после приема глюкозы (из расчета 1 г на 1 кг веса), определения показателей липидного обмена натощак ферментативным методом, антропометрии, диагностики АГ) [10]. АГ определяли в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ (1999). МСХ диагностировали при наличии основных критериев: нарушения толерантности к глюкозе или инсулинонезависимого сахарного диабета; атерогенной дислипопротеидемии (уровень общего холестерина (ХС) выше 5,2 ммоль/л; триглицеридов (ТГ) выше 1,65 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) ниже 0,9 ммоль/л); абдоминального ожирения (индекс массы тела более 25 кг/м, отношение окружности талии к окружности бедер более 0,9); АГ (систолическое АД (САД) бо лее 135 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) более 85 мм рт. ст.).

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате “TI Model 628A” (“Радмир”, Украина) в секторальном и М-режимах. Определяли переднезадний размер левого предсердия (ЛП), толщину межжелудочковой перегородки и относительную толщину задней стенки (ОТЗС) ЛЖ в диастолу, рассчитывали ФВ ЛЖ, массу миокарда (ММ) ЛЖ.

Для оценки диастолической функции ЛЖ проводили допплерэхокардиографическое исследование на аппарате “Aloka SSD-650” (“Aloka”, Япония). Оценивали следующие параметры: максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Е), максимальную скорость наполнения в систолу предсердий (А), интегральную скорость раннего наполнения Е1 (площадь под пиком Е) и интегральную скорость позднего наполнения А1 (площадь под пиком А), отношение Е/А и Е1/А1, время замедления кровотока раннего диастолического наполнения (DT), время ускорения раннего диастолического потока, время трансмитрального кровотока (ТМК), время изоволюмического расслабления (IVRT).

В зависимости от изменений показателей кровотока выделяли несколько типов ТМК: гипертрофический (уменьшение ниже возрастной нормы Е/А и/или удлинение DT, и/или удлинение IVRT), рестриктивный (резкое преобладание Е над А, соотношение Е/А выше возрастной нормы и/или укорочение DT, и/или укорочение IVRT), псевдонормальный – при нормальных значениях Е/А, DT, IVRT [5, 11, 15, 17, 20]. Этот тип дифференцировали от нормального путем анализа венозного легочного спектра.

Оценку степени выраженности нарушения диастолической функции проводили индивидуально для каждого пациента с МСХ с учетом возрастных колебаний [1, 15, 17, 20, 22].

Проводили суточное мониторирование АД с использованием аппарата “АВРМ-2” (“Meditech”, Венгрия). АД определяли каждые 15 мин днем (с 7.00 до 22.00) и через каждые 30 мин ночью (с 22.00 до 7.00). Анализировали следующие параметры: среднее САД и ДАД в дневной и ночной периоды; вариабельность САД и ДАД; суточный индекс, нагрузку давлением на основании индекса времени и индекса площади.

Уровень глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием наборов реактивов “Глюкоза-АГАТ” (Россия) натощак или, при необходимости, после приема глюкозы (из расчета 1 г глюкозы на 1 кг веса). Содержание иммунореактивного инсулина в сыворотке венозной крови определяли натощак иммунофементным методом с использованием набора фирмы “DRG-diagnostics” (Германия). Определяли содержание общего ХС, ХС ЛПВП и ТГ в сыворотке крови, взятой после 12 ч голодания, ферментативным методом с использованием наборов фирмы “Human” (Германия) на спектрофотометре “СФ-460187” (“Ломо”, Россия).

Активность АПФ в сыворотке крови определяли экспресс-методом с использованием в качестве субстрата ФАПГГ (“Sigma”, США), трис(оксиметил)-аминометан, хлорид натрия, ЭДТА (“Мерк”, Германия).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием методов корреляционного анализа и непараметрической статистики. Достоверность различий между выборками оценивали с применением U-критерия Манна–Уитни (Вилкоксона).

Результаты и их обсуждение

При сравнительной оценке выявлены достоверно более высокие значения активности АПФ у лиц с МСХ по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ (соответственно (38,7±2,2) и (27,6±1,2) мкмольЧмин^-1Чл^-1, Р<0,05), при этом у мужчин и женщин показатель АПФ практически не различался. У больных с МСХ в возрасте до 50 лет уровень активности АПФ был достоверно выше, чем у лиц в возрасте старше 60 лет (соответственно (40,9±3,4) и (32,1±3,4) мкмольЧмин^-1Чл^-1, Р<0,05), в возрасте 50–60 лет активность АПФ составила (39,5±3,3) мкмольЧмин^-1Чл^-1.

Анализируя степень активности АПФ в зависимости от длительности заболевания, следует отметить, что она была выше у лиц с длительностью заболевания менее 10 лет, однако различия между показателями не достигли критерия достоверности (таблица).

Таблица Показатели активности АПФ в сыворотке крови у больных с метаболическим синдромом Х

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – у пациентов с мягкой и умеренной АГ (Р<0,05); ° – у пациентов с суточным профилем “dipper” и “non-dipper” (Р<0,05); D – у пациентов с концентрическим ремоделированием (Р<0,05); o – у пациентов без гипертриглицеридемии (Р<0,01); u – у пациентов с гиперинсулинемией (Р<0,05).

 У лиц с ИБС, клиническим проявлением которой является стенокардия, отмечали тенденцию к повышению активности АПФ с увеличением ФК стенокардии. Существенных различий между показателями активности АПФ в группах больных в зависимости от перенесенного инфаркта или инсульта не выявлено.

Получены достоверные данные о более высоком уровне активности АПФ у больных с СН IIА стадии по сравнению с пациентами с СН I стадии (соответственно (44,2±3,4) и (36,4±3,8) мкмольЧмин^-1Чл^-1, Р<0,05).

Изучали показатели АПФ в зависимости от степени повышения АД. Была выявлена достоверно более высокая активность АПФ у пациентов с тяжелой АГ, чем у лиц с мягкой и умеренной АГ. Существенных различий в показателях активности АПФ в зависимости от стадии гипертонической болезни не выявлено (см. таблицу).

Повышенная активность АПФ обнаружена у лиц с нарушенным суточным профилем АД, причем у больных с суточным профилем типа “night-peaker” она была достоверно выше, чем у лиц с типами “non-dipper” и “dipper”.

При корреляционном анализе выявлена достоверная прямая зависимость между активностью АПФ и уровнем ДАД (r=0,21, Р<0,05), его индексами времени и площади (r=0,22, Р<0,05).

Рассматривая взаимосвязь уровня активности АПФ и наличия гипертрофии миокарда, следует отметить, что эти показатели в группах достоверно не различались (см. таблицу). Однако при детальном изучении выявлены более высокие значения активности АПФ у пациентов с концентрической и эксцентрической гипертрофией ЛЖ, причем у обследованных с концентрической гипертрофией эти показатели достоверно отличались от таковых у пациентов с концентрическим ремоделированием.

Выявлена также достоверная прямая корреляционная взаимосвязь между ММ ЛЖ (r=0,23, Р<0,05), ОТЗС ЛЖ (r=0,23, Р<0,05) и степенью активности АПФ. По-видимому, это можно объяснить повышенным синтезом ангиотензина ІІ – основного эффекторного пептида РАС, вследствие увеличенной активности АПФ. В экспериментах последних лет установлено, что ангиотензин ІІ сердца и сосудов оказывает выраженное трофическое действие, воздействуя на генетическую программу клеток, увеличивая скорость синтеза белка в кардиомиоцитах и миоцитах гладкомышечного слоя стенки сосуда [12, 18], а также вызывает развитие гипертрофии мышечных клеток сердца и сосудов и гиперплазии клеток интерстиция [18]. Таким образом, ангиотензин ІІ играет ключевую роль в регуляции развития гипертрофии сердца и сосудов и, следовательно, является одной из наиболее важных субстанций, от воздействия на которую во многом зависят успешное лечение АГ и профилактика ее осложнений [4].

Выявлена тенденция к повышению активности АПФ по мере увеличения степени ожирения. Как известно, у пациентов с МСХ возникновению ожирения сопутствует ряд нарушений липидного обмена, предрасполагающих к развитию ИБС, вклю чая гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, снижение уровня ХС ЛПВП, повышение уровня апопротеина В и мелких плотных частиц липопротеидов низкой плотности [10, 19].

Определен достоверно (Р<0,01) более высокий уровень активности АПФ у лиц с гипертриглицеридемией. Кроме того, при корреляционном анализе выявлена прямая зависимость между значением активности АПФ и показателями липидного обмена – коэффициентом атерогенности (r=0,39, Р<0,05), уровнем ТГ (r=0,42, Р<0,01), уровнем липопротеидов очень низкой плотности (r=0,40, Р<0,05).

Не выявлено достоверных различий показателей активности АПФ в зависимости от степени нарушения углеводного обмена у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных с сахарным диабетом 2-го типа. Однако у обследованных с нарушенной толерантностью к глюкозе была достоверно более высокая активность АПФ, чем у пациентов с гиперинсулинемией без повышения глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки (см. таблицу).

Кроме того, была выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость между активностью АПФ и уровнем глюкозы в крови (r=0,24, Р<0,05). С одной стороны, активация РАС приводит к повышению общего периферического сопротивления сосудов и ухудшению тканевой микроциркуляции, условий утилизации глюкозы метаболически активными клетками, что может способствовать развитию резистентности тканей к инсулину. С другой стороны, под действием гиперинсулинемии повышается активность РАС, увеличивается содержание ангиотензина ІІ, который является вазоактивным гормоном и способствует активации гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, являясь по своему действию контринсулярным гормоном [10]. Таким образом, образуется “порочный круг”.

Значимые различия показателей уровня активности АПФ в сыворотке крови отмечены у пациентов с МСХ с различными типами нарушений диастолической функции ЛЖ. Следует отметить, что наиболее высокие показатели уровня активности АПФ зафиксированы у больных с МСХ с гипертрофическим и псевдонормальным типами ТМК – соответственно (40,7±2,2) и (44,1±1,8) мкмольЧмин^-1Чл^-1, однако только при псевдонормальном типе ТМК эти различия достигли критерия достоверности по сравнению с нормальным типом ТМК – (37,6±2,6) мкмольЧмин^-1Чл^-1 (рисунок).
 

а

б

Рисунок. Показатели активности АПФ при различных типах трансмитрального кровотока у лиц с эссенциальной артериальной гипертензией (а) и у пациентов с метаболическим синдромом Х (б).

У пациентов с эссенциальной АГ выявлены только два типа ТМК: гипертрофический и нормальный. Активность АПФ была достоверно более высокой у лиц с гипертрофическим, чем с нормальным типом ТМК – соответственно (31,5±2,2) и (23,7±2,4) мкмольЧмин^-1Чл^-1 (Р<0,05).

При проведении корреляционного анализа обнаружены различия некоторых показателей в зависимости от типа ТМК у больных с МСХ. У лиц с МСХ с нормальным типом ТМК выявлена обратная связь активности АПФ с пиком скорости раннего диастолического наполнения Е (r=-0,53, Р<0,05) и отношением Е/А (r=-0,53, Р<0,05).

У пациентов с гипертрофическим типом ТМК выявлена прямая корреляционная зависимость между увеличением времени ТМК (r=0,29, Р<0,01), времени ускорения раннего диастолического потока (r=0,26, Р<0,01) и повышением активности АПФ.

У обследованных с псевдонормальным типом ТМК, напротив, установлена прямая корреляционная зависимость между активностью АПФ и размерами ЛП (r=0,58, Р<0,05), отношениями Е/А (r=0,58, Р<0,05), Е1/А1 (r=0,59, Р<0,05), временем изоволюмического расслабления IVRT (r=0,63, Р<0,05), временем замедления раннего диастолического наполнения DT (r=0,62, Р<0,05). Таким образом, повышение активности АПФ ассоциируется с замедлением наполнения ЛЖ. Эту взаимосвязь можно объяснить, по-видимому, непосредственным участием АПФ в развитии и прогрессировании диастолической дисфункции через реализацию системой РАС механизмов развития АГ и гипертрофии миокарда ЛЖ [14, 16].

Выводы

1. У больных с метаболическим синдромом Х выявлена достоверно более высокая активность АПФ по сравнению с лицами с эссенциальной артериальной гипертензией; активность АПФ у пациентов с метаболическим синдромом Х зависит от степени повышения артериального давления, выраженности гипертрофии левого желудочка и наличия сопутствующей сердечной недостаточности.
2. Выявлена зависимость между метаболическими нарушениями и активностью АПФ, о чем свидетельствует взаимосвязь между уровнями общего холестерина, триглицеридов, глюкозы – с одной стороны, и активностью АПФ – с другой.
3. Наличие гиперинсулинемии даже без нарушения уровня гликемии сопровождается повышением активности АПФ, при этом уровень активности возрастает по мере прогрессирования нарушений углеводного обмена.
4. Существует связь между активностью АПФ и состоянием диастолической функции, о чем свидетельствуют: наличие у пациентов с гипертрофическим типом трансмитрального кровотока прямой корреляционной зависимости между активностью АПФ и увеличением времени трансмитрального кровотока, времени ускорения раннего диастолического потока; у лиц с нормальным типом трансмитрального кровотока – обратной связи активности АПФ с пиком скорости раннего диастолического наполнения Е и отношением Е/А; у больных с псевдонормальным типом трансмитрального кровотока – прямой корреляционной зависимости между активностью АПФ и отношениями Е/А, Е1/А1, временем изоволюмического расслабления, временем замедления раннего диастолического наполнения. Активность АПФ повышается по мере увеличения степени диастолической дисфункции и наиболее выражена у лиц с псевдонормальным типом диастолического трансмитрального кровотока.

1. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации // Кардиология. – 1998. – № 5. – С. 69-73.
2. Бобров В.О., Жарінов О.Й. Стандарти лікування артеріальної гіпертензії на основі досягнень “доказової медицини”: узгодження та суперечливі позиції // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 3 (Додаток). – С. 6-14.
3. Воронков Л.Г., Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения. – К.: Морион, 1999. – С. 24.
4. Маколкин В.И., Голикова Е.П., Николаева Н.Ю. Динамика активности ангиотензинпревращающего фермента сыворотки крови под действием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонической болезнью // Кардиология. – 2001. – № 10. – С. 34-37.
5. Новиков В.И., Новикова Т.Н., Кузьмина-Крутецкая С.Р. и др. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности // Кардиология. – 2001. – № 2. – С. 78-85.
6. Свищенко Е.П. Блокада рецепторов ангиотензина II – новое направление в лечении артериальной гипертензии // Укр. кардіол. журн. – 1996. – № 5-6. – С. 15-22.
7. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Часть вторая. Диуретики и бета-адреноблокаторы. – М.: Персид, 2000. – С. 106.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Сопалева Ю.В. Лозартан – первый представитель нового класса гипотензивных препаратов // Кардиология. – 1996. – № 1. – С. 84-89.
9. Халтаева Е.Д., Халтаев Н.Г. Избыточная масса тела как фактор риска ишемической болезни сердца // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. – 1983. – № 1. – C. 66-69.
10. Целуйко В.Й., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром Х. – Харьков, 2002. – С. 3.
11. Benjiamin E.J., Levy D., Anderson K.M. et al. Determinants of doppler indexes of left ventricular diastolic function in normal subjects (the Framingham Heart Study) // Amer. J. Cardiology. – 1992. – № 70. – Р. 508-515.
12. Betteridge D. High density lipoprotein and coronary heart disease // Brit. Med. J. – 1989. – Vol. 298. – P. 974-975.
13. Itskovitz H. Antihypertensive therapy targeted to the needs of the patient: Focus on the renin-angiotensin system, older and newer agents // Clin. Cardiology. – 1995. – Vol. 18 (Suppl. III). – P. 23-28.
14. Iyer S.N., Raizada M.K., Katovich M.J. AT1 receptor density changes during development of hypertension in hyperinaulinemic rats // Clin. Experim. Hypertension. – 1996. – Vol. 18. – P. 793-810.
15. Klein A.L., Burstow D.J., Tajik A.J. et al. Effects of age on left ventricular dimensions and filling dynamics in 117 normal persons // Mayo Clin. Proc. – 1994. – № 69. – Р. 212-224.
16. Liu H., Wang J. The relationship between insulin resistance and angiotensin II and endothelins in patients with essential hypertension and coronary heart disease // Clin. J. Int. Med. – 1996. – Vol. 35. – P. 520-523.
17. Mantero A., Gentile F., Gualtierotti C. et al. Left ventricular diastolic parameters in 288 normal subjects from 20 to 80 yers old // Eur. Heart J. – 1995. – № 16. – Р. 94-105.
18. Sadoshima J., Izumo S. Molecular characterization of angiotensin II induced hypertrophy of cardiac myocytes and hyperplasia of cardiac fibroblasts // Circ. Res. – 1993. – № 73. – P. 413-423.
19. Van Gaal L.F., Zhang A., Steijaert M.M. et al. Humen obesity: from lipid abnormalities to lipid oxidation // Int. J. Obesity. – 1995. – Vol. 19. – P. 521-526.
20. Vitarelli A., Gheorghiade M. Diastolic heart failure: standart dopplerapproach and beyond // Amer. J. Cardiology. – 1998. – № 81. – Р. 115-121.
21. Yachymova M., Horky K., Yindra A. et al. Polymorphism of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes in relation to intermediate humoral and metabolic phenotypes in normotensive offspring from hypertensive families // J. Hypertension. – 1997. – Vol. 15. – P. 144.
22. Zabalgoitia M., Rahman S., Haley W.E. et al. Comparison in systemic hypertension of left ventricular mass geometry with systolic and diastolic function in patients < 65 to > 65 years of age // Amer. J. Cardiology. – 1998. – № 82. – P. 604-608.

V.I. Tseluyko, O.V. Radchenko

The aim of the investigation was to study the activity of angiotensin-converting enzyme (ACE) and its relation to clinical and hemodynamic parameters. Eighty six patients with metabolic syndrome X (MSX) aged 24–70 years, as well as 25 patients with essential arterial hypertension (EAH) and obesity without insulin resistance (a control group) have been examined. Higher ACE activity has been revealed in MSX patients compared to the individuals with EAH; ACE activity at MSX depends on increase of blood pressure, left ventricular hypertrophy and presence of concomitant heart failure. The increased ACE is associated with increased total cholesterol, triglycerides and glucose levels in patients with MSX. Presence of hyperinsulinemia, even without hyperglycemia, is accompanied with increased ACE activity. Increase of ACE activity is related to deterioration of diastolic dysfunction.