КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: стабильная стенокардия напряжения, лечение, эндотелий, периндоприл

Дисфункция эндотелия кровеносных сосудов является одной из главных причин инициации атеросклеротического процесса и дальнейшего его прогрессирования. Согласно одной из наиболее популярных и аргументированных в настоящее время теорий развития атеросклероза “Ответ на повреждение”, атеросклеротический процесс начинается как ответная реакция эндотелия крупных артерий на повреждающее воздействие известных факторов риска (курение, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия), реализующееся через оксидантный стресс. У лиц с наличием одного или нескольких факторов риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, и тем более у больных с клиническими симптомами ишемической болезни сердца (ИБС), как правило, обнаруживают те или иные нарушения функции эндотелия сосудов. Различная частота выявления этих изменений в клинических исследованиях и их выраженность во многом связаны с чувствительностью методов и маркеров, при помощи которых оценивают функцию эндотелия. Наиболее часто с этой целью используют такие методы как ангиографическая оценка реакции венечных артерий в ответ на введение ацетилхолина, допплерографическое определение изменений диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию, а также количественное определение в плазме крови пациентов ряда гуморальных факторов, являющихся маркерами функциональной активности эндотелия (эндотелина-1, фактора Виллебранда и др.).

Клинический случай

Больной Б. 58 лет поступил в отделение атеросклероза и хронической ИБС Украинского НИИ кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины 02.09.2002 г. с жалобами на боли за грудиной сжимающего, давящего характера, которые возникали при ускорении шага, подъеме на 2–3-й этаж по лестнице, 2–3 раза в 1–2 нед боли возникали в состоянии физического покоя, чаще во время волнения или психоэмоционального напряжения, купировались приемом нитроглицерина. Стенокардией напряжения пациент страдает в течение четырех лет. В 2001 г. больной перенес инфаркт миокарда без зубца Q перегородочной и верхушечной области левого желудочка. В том же году проведена коронароангиография. Выявлено гемодинамически значимое (более 70 % просвета артерии) поражение двух венечных артерий – передней нисходящей ветви левой венечной артерии в проксимальном отделе и огибающей ветви левой венечной артерии в средней трети. От предложенного интервенционного/хирургического вмешательства на венечных артериях пациент отказался. Гипертоническая болезнь в течение последних 10 лет. По данным эхокардиографии сердца толщина задней стенки левого желудочка составила 1,2 см, межжелудочковой перегородки – 1,0 см. Сократительная функция левого желудочка не нарушена, фракция изгнания – 55 %, региональных нарушений сократимости левого желудочка не выявлено. Толерантность к физической нагрузке по данным велоэргометрии составила 50 Вт за 2 мин. Пороговая реакция на нагрузку – горизонтальная депрессия сегмента ST на электрокардиограмме продолжительностью более 0,08 с от точки J в отведении V5 на 1,5 мм, в отведении V6 на 1 мм. Депрессия сопровождалась ангинозной болью в 2 балла и не требовала приема нитроглицерина. Пороговая частота сокращений сердца (ЧСС) 114 в 1 мин, артериальное давление (АД) – 140/85 мм рт. ст.

Данные липидного спектра крови. Уровень общего холестерина (ХС) в плазме крови колебался в пределах 6,2–6,6 ммоль/л, в связи с чем больному до поступления в стационар был назначен симвастатин (20 мг/сут).

В стационаре на фоне приема симвастатина уровень общего ХС в крови снизился до5,2 ммоль/л, ХС липопротеинов низкой плотности до 3,1 ммоль/л, ХС липопротеинов очень низкой плотности до 0,5 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности составил 1,6 ммоль/л, триглицеридов – 1,1 ммоль/л,

Клинический диагноз. ИБС. Стабильная стенокардия напряжения III функционального класса. Постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда без зубца Q, 2001). Стенозирующий атеросклероз венечных артерий (поражение правой межжелудочковой ветви и огибающей ветви левой венечной артерии более 70 % по данным коронароангиографии, 2002). Гипертоническая болезнь II стадии, сердечная недостаточность – 0.

Медикаментозное лечение. Метопролол в дозе 50 мг 2 раза в сутки. На фоне приема препарата ЧСС в покое – 54–56 в 1 мин. Аспирин в дозе 100 мг 1 раз в сутки. Симвастатин в дозе 20 мг 1 раз в сутки. С целью коррекции периодически повышающегося АД пациент непостоянно принимал нифедипин (коринфар-ретард, “Pliva”, Словения) в дозе 40 мг. В стационаре нифедипин был отменен, а для снижения АД и возможного воздействия на функцию эндотелия сосудов, а также влияния на прогноз заболевания нами был назначен ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприл (престариум, “Servier”, Франция) в дозе 4 мг 1 раз в сутки.

С целью контроля функции эндотелия до назначения периндоприла и через 6 мес лечения больному проводили пробу с реактивной гиперемией (пробу с манжеткой), определяли концентрацию эндотелина-1 и фактора Виллебранда в плазме крови.

Методика проведения теста с реактивной гиперемией (тест Целермаера–Соренсена) [2, 5]. Пациенту за 2 сут до начала теста отменяют все вазоактивные препараты (за исключением нитроглицерина для купирования приступов стенокардии).

За сутки до исследования больному следует отказаться от употребления спиртных напитков, крепкого чая, кофе, сигарет. Утром натощак в 10.00 при температуре воздуха +22 °С больному проводят сканирование плечевой артерии. Пациент находится в положении лежа в течение 15 мин, затем при помощи датчика с частотой индукции не менее 7,1 МГц определяется базовый диаметр плечевой артерии в зоне между эндотелием и медией. Добивались максимально четкого изображения передней и задней стенки сосуда. Затем определяют диаметр сосуда в 4 точках с расстоянием в 1 см между ними. После этого рассчитывают усредненное значение диаметра сосуда, что характеризует базальный тонус артерии. Пациенту выше участка измерения на плечо накладывается манжетка от манометра и создается давление в 200 мм рт. ст. После 5 мин экспозиции воздух из манжетки выпускается и через 80 с повторно измеряют диаметр плечевой артерии по вышеуказанной методике. Таким образом, рассчитывают эндотелийзависимую вазодилатацию. О сохраненной функции эндотелия свидетельствует расширение плечевой артерии (эндотелийзависимая вазодилатация на 10 % и более).

Прирост эндотелийзависимой вазодилатации менее 5 % рассматривали как показатель дисфункции эндотелия. Эндотелийнезависимую вазодилатацию определяли как реакцию плечевой артерии в ответ на сублингвальный прием нитроглицерина. Эндотелийнезависимая вазодилатация свидетельствует о сохраненной чувствительности гладкомышечных клеток артерий к нитратам, если диаметр артерии увеличивается на 19–23 % [5].

Концентрацию эндотелина-1 определяли в плазме крови при помощи иммуноферментной тест-системы фирмы “Amersham pharmacia biotech” (Великобритания). Фактор Виллебранда определяли количественным иммуноферментным методом на анализаторе “Vidas” (Франция).

Через 6 мес лечения периндоприлом у пациента, помимо нормализации АД, было отмечено улучшение показателей, характеризующих функцию эндотелия. Больной также отмечал улучшение самочувствия – уменьшение количества и выраженности ангинозных болей, однако существенных различий показателей толерантности к физической нагрузке по сравнению с таковыми до лечения не выявлено.

Обсуждение результатов

Концепция применения ингибиторов АПФ с целью воздействия на ишемию и атерогенез возникла сравнительно недавно. Это воздействие реализуется при помощи нескольких механизмов. Первые сведения о том, что ингибиторы АПФ способствуют снижению частоты миокардиальных ишемических событий, были получены в результате проведения больших клинических исследований у пациентов с дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью (SAVE, SOLVD) [7]. К окончанию этих исследований стало очевидным, что применение ингибиторов АПФ значительно уменьшает количество ишемических событий, таких как нестабильная стенокардия и повторный инфаркт миокарда, хотя контроль за ишемическими событиями не являлся целью исследования. Важно подчеркнуть, что указанный эффект отчетливо проявлялся только после относительно продолжительного периода лечения, из чего следует, что биологические и структурные эффекты ингибиторов АПФ на кровеносные сосуды и миокард больше, чем гемодинамические, ответственны за торможение или обратное развитие патофизиологических механизмов коронарной недостаточности. Улучшение функции эндотелия у больных c ИБС под влиянием ингибитора АПФ впервые было показано в исследовании TREND при проведении серийных коронароангиограмм [4]. Так, у пациентов, принимавших в течение 6 мес квинаприл в дозе 40 мг/сут, патологическая вазоспастическая реакция венечных артерий на введение ацетилхолина сменялась вазодилатацией после лечения, что свидетельствовало о нормализации функции эндотелия венечных артерий. В двух больших клинических исследованиях (HOPE, 2000; EUROPA, 2003) [3, 6] доказано вазопротекторное действие рамиприла и периндоприла у пациентов с сохраненной функцией левого желудочка и их эффективность в предотвращении развития сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, мозгового инсульта, сердечной смерти).

Исследования HOPE и EUROPA имеют два существенных отличия. Первое – в исследование HOPE вошли пациенты с более высокой степенью риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений и смерти, что проявилось в большем количестве осложнений и смертей, зарегистрированных к моменту окончания исследования. Так, в исследовании HOPE через 4,5 года в группе плацебо общая смертность составила 12 %, сердечно-сосудистая смертность – 8 %, инфаркт миокарда с зубцом Q наблюдали у 3 % больных. А в группе плацебо в исследовании EUROPА эти показатели составили соответственно 7, 4 и 2 %. Второе существенное отличие состоит в том, что в исследовании НОРЕ значительно реже применяли статины. В исследование EUROPA эффективность периндоприла доказана в дополнении к b-адреноблокаторам, антитромбоцитарным препаратам, статинам, оказывающим влияние на прогноз жизни больных с ИБС. Через 4 года лечения периндоприлом наблюдали уменьшение общей смертности на 14 % (Р=0,0009), случаев нефатального инфаркта миокарда – на 22 % (Р=0,001), госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 39 % (Р=0,002) и остановки сердца – на 46 % (Р=0,22). Положительные результаты наблюдали во всех возрастных группах у пациентов не зависимоот наличия или отсутствия артериальной гипертензии, сахарного диабета или предшествующего инфаркта миокарда [3].

Согласно рекомендациям Американской ассоциации кардиологов (АНА) и Американского колледжа кардиологов (АСС, 2003) по предупреждению стенокардии, инфаркта миокарда и смерти у больных с симптоматичным течением ИБС ингибиторы АПФ следует назначать всем пациентам с ИБС, имеющим сопутствующий сахарный диабет или систолическую дисфункцию левого желудочка [1]. Эффективность такого назначения, согласно классификации АСС/АНА, наиболее высока и соответствует классу І и уровню доказательности А. Эти рекомендации появились после исследования НОРЕ, где была показана эффективность использования рамиприла у больных с ИБС и высокой степенью сердечно-сосудистого риска [6]. Также считали, что эффективность ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС без сахарного диабета и дисфункции левого желудочка, а также больных с другими сосудистыми проявлениями атеросклероза несколько ниже и соответствует классу IIа (уровень доказательности В).

В демонстрируемом случае больному со стабильной стенокардией напряжения без дисфункции левого желудочка (фракция изгнания 55 %) и без сахарного диабета мы назначали периндоприл (престариум) в 2002 г., когда еще не были известны результаты исследования EUROPA [3]. Обоснованность назначения препарата в соответствии с данными доказательной медицины соответствовала IIа классу и уровню доказательности В. Однако целью назначения препарата в данном случае было не только снижение АД, но и возможное воздействие на функцию эндотелия и влияние на течение ИБС. Через 6 мес наблюдения, помимо нормализации АД было отмечено улучшение показателей, характеризующих функцию эндотелия. В данном случае мы наблюдали улучшение функции эндотелия у больного со стабильной стенокардией под влиянием лечения периндоприлом, судя по изменению реакции плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию после ее механического сжатия, а также по уменьшению концентрации эндотелина-1 и фактора Виллебранда в плазме крови.

На рис. 1 и 2 представлены изменения просвета плечевой артерии пациента Б. по данным допплеровской эхокардиографии до и после наложения манжетки до назначения периндоприла и после 6 мес лечения препаратом.

Рис. 1. Изменение диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию до назначения периндоприла: a) исходное состояние; б) эндотелийзависимая вазодилатация; в) эндотелийнезависимая вазодилатация. Объяснения в тексте.

 
Рис. 2. Изменение диаметра плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию через 6 мес лечения периндоприлом: а) исходное состояние; б) эндотелийзависимая вазодилатация; в) эндотелийнезависимая вазодилатация.

Реакция плечевой артерии (эндотелийзависимая вазодилатация – 1,1 %) при проведении пробы с реактивной гиперемией у пациента Б. на фоне исходной стандартной терапии свидетельствует о выраженной дисфункции эндотелия.

Согласно данным литературы, прирост эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на определенное воздействие, например лечение, более чем на 4,5 % рассматривают как достоверный критерий улучшения функции эндотелия у конкретного больного [5]. После лечения периндоприлом у данного больного этот показатель увеличился до 5,9 % (прирост составил 4,8 %) (см. рис. 1 и 2). Так, у пациента Б. прирост указанного показателя превысил статистически достоверный прирост для отдельного больного (4,5 %). Эндотелийнезависимая вазодилатация практически не изменилась (21 % по сравнению с 23 % до лечения). В связи с этим можно предположить, что применение периндоприла улучшило биодоступность оксида азота.

Эндотелин-1 является мощным эндогенным сосудосуживающим пептидом, который не только участвует в регуляции сосудистого тонуса, но и обладает митогенной активностью. Ранее была продемонстрирована тесная корреляционная связь между концентрацией эндотелина в плазме крови и скоростью развития атеросклеротического процесса. Концентрация эндотелина в плазме крови увеличена у пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Вероятно, эндотелины играют роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки. У больного Б. после лечения периндоприлом уровень эндотелина снизился с (17,9±2,9) до (15,3±0,6) мг/дл, что может оказатьблагоприятное влияние на дальнейшее течение ИБС.

Параллельно отмечали снижение концентрации другого маркера дисфункции эндотелия – фактора Виллебранда: с 120 % (до лечения) до 95 % (после проведения терапии).

Следует подчеркнуть, что улучшение функционального состояния эндотелия в представленном случае наблюдали на фоне лечения периндоприлом у больного с ИБС, который уже получал стандартную медикаментозную терапию, включая препарат, оказывающий влияние на функцию эндотелия, – симвастатин.

Каковы же механизмы улучшения функции эндотелия и в итоге клинического течения ИБС под влиянием периндоприла?

В эксперименте было установлено, что периндоприл активно ингибирует не только плазменный, но и тканевой АПФ в эндотелии и адвентиции и повышает биодоступность оксида азота при увеличении уровня брадикинина. Как известно, нарушение уровня тканевого АПФ ассоциируется с гипертрофией левого желудочка и развитием атеросклеротического поражения в сосудах.

В клинике механизм положительного влияния периндоприла на течение ИБС был подробно изучен в исследовании EUROPA (субисследование PERTINENT), результаты которого впервые были представлены на Европейском конгрессе кардиологов в Мюнхене (2004). Оказалось, что периндоприл улучшает функцию эндотелия у больных с ИБС, а именно уменьшает апоптоз клеток эндотелия, увеличивает активность NO-синтазы, уменьшает уровень фактора Виллебранда, известного маркера дисфункции эндотелия. Стало очевидным, что периндоприл может снижать риск возникновения сердечно-сосудистых событий с помощью механизмов, не связанных со снижением АД. Однако не все ингибиторы АПФ обладают таким свойством. В результате анализа конечных точек недавно опубликованного исследования РЕАСЕ сделан вывод, что трандолаприл не влиял на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

Исходя из позиций доказательной медицины, в настоящее время следует говорить о положительном эффекте только двух представителей класса ингибиторов АПФ при лечении больных с ИБС без нарушения сократительной функции левого желудочка – рамиприла (НОРЕ) и периндоприла (EUROPA). Высокая эффективность периндоприла, по-видимому, связана с высоким сродством периндоприла к тканевому АПФ и особенностями его фармакокинетики.

Основные выводы исследования EUROPA и наш опыт лечения больных с ИБС указывают на то, что периндоприл, помимо его эффективности в снижении АД, обладает дополнительными преимуществами, а именно ангиопротекторными свойствами, и должен применяться для лечения всехбольных со стенокардией независимо от наличия дисфункции левого желудочка, артериальной гипертензии, сахарного диабета или перенесенного инфаркта миокарда.

Литература

1. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients with Chronic Stable Angina – Summary Article // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 149-158.
2. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
3. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 782-788.
4. Mancini G.B.J., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing ENdothelial Dysfunction) study // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 258-265.
5. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhaltcr D.J. et al. Noninvasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses: accuracy and reproducibility // Brit. Heart J. – 1995. – Vol. 74. – P. 247-253.
6. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145-153.
7. The SOLVD investigators. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 293-302.

Improvement of vascular endothelial function in patients with stable effort angina under long-term treatment with perindopril

М.I. Lutay, V.А. Slobodskoy

Vascular endothelial dysfunction is one of the main causes of the initiation of atherosclerotic process and its further development. Usually disturbances of the endothelial function are revealed in patients with one or multiple risk factors of cardiovascular complications, including patients with ischemic heart disease. Different prevalence and degree of these changes observed in clinical studies is strongly related to the sensitivity of methods and markers used for evaluation of endothelial function. The article presents case report demonstrating possibilities of clinical evaluation of endothelial function and its positive dynamics in patients with ischemic heart disease under long-term treatment with perindopril.