Ключевые слова: сердечная недостаточность, кардиогемодинамика, нейрогуморальный статус, С-реактивный протеин, фактор некроза опухоли a, бетаксолол, лечение

Установлено, что изолированное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при асимптомной сердечной недостаточности (СН) достоверно улучшает ближайший и отдаленный прогноз заболевания, обеспечивая контроль над интенсивностью нейрогуморальной активации, роль которой в модулировании процессов ремоделирования сердца и артерий уже доказана [9, 16]. Вместе с тем, при изолированной хронической b-адренергической блокаде удается достичь как минимум такого же депрессирующего влияния на нейрогуморальную активацию, как и при применении ИАПФ [21]. С другой стороны, до сих пор дискутируется вопрос о преимуществах длительного применения ИАПФ при лечении диастолической СН [22]. Кроме того, уже установлено, что хроническая b-адренергическая блокада позволяет более существенно редуцировать концентрацию мозгового натрийуретического пептида (B-НУП) в плазме – независимого фактора риска неблагоприятного прогноза у пациентов с СН [18, 19].

Цель исследования – изучение влияния бетаксолола на клинический статус, кардиогемодинамические характеристики, выраженность нейрогуморальной и провоспалительной активации у больных с асимптомной сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ишемической болезни сердца.

Материал и методы

Обследовано 46 пациентов в возрасте 44–62 лет с СН I функционального класса (ФК), развившейся вследствие ишемической болезни сердца (ИБС). Все пациенты были случайным образом отобраны для участия в исследовании и дали письменное добровольное согласие на участие внем. В группу наблюдения включали больных с конечно-диастолическим объемом (КДО) левого желудочка (ЛЖ) более 160 мл, фракцией выброса (ФВ) более 40 %, кардиоторакальным индексом более 0,55 единиц, у которых на протяжении 3 мес до рандомизации не меняли проводимого лечения. В исследование не включали пациентов с СН II ФК и выше (по классификации NYHA), частотой сокращения сердца (ЧСС) менее 55 в 1 мин, наличием искусственного водителя ритма, внутрипредсердных и внутрижелудочковых блокад высокой степени, фибрилляцией или трепетанием предсердий, остановкой синусового узла, а также явлениями острого нарушения мозгового кровообращения, c инфарктом миокарда с зубцом Q, нестабильной стенокардией в течение 3 нед до рандомизации, хроническим обструктивным заболеванием легких, окклюзией артерий, уровнем креатинина плазмы крови более 240 мкмоль/л.

Все пациенты были распределены на две равночисленные группы (n=23). Пациенты 1-й группы получали традиционную терапию, включающую ИАПФ эналаприл (берлиприл, “Berlin Chemie Menarini Group”, Германия) в дозе 10–20 мг/сут. Пациентам 2-й группы назначали бетаксолол (локрен, “Sanofi-Synthelabo”, Франция) в дозе 10–20 мг/сут. Курс лечения составил 24 нед.

Всем больным проводили эхокардиографию в соответствии с требованиями Американского эхокардиографического общества на аппарате “Sonoline Versa Plus” (“Siemens”, Германия) в М- и В-режимах эхолокации из парастернальной, субкостальной и апикальной позиций по короткой и длинной оси с использованием датчика “Р5 МГц” [2]. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали в соответствии с рекомендациями Американского эхокардиографического общества [4]. Из апикальной 4-камерной позиции проводили запись трансмитрального потока с помощью импульсно-волновой допплерэхокардиографии синхронно со II отведением ЭКГ. Стробируемый объем располагали в полости ЛЖ на 1,5 см ниже точки смыкания створок митрального клапана. После регистрации кривой потока измеряли допплерэхокардиографические показатели не менее чем в трех кардиоциклах с последующим расчетом среднего значения [20]. КДО и конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ измеряли планиметрическим модифицированным методом Симпсона [2]. Оценивали следующие показатели центральной гемодинамики: ударный объем (УО) ЛЖ, ФВ, фракцию укорочения переднезаднего размера ЛЖ (FS), объемную скорость выброса (VЕ), максимальную скорость раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения ЛЖ, допплерэхокардиографический индекс (Е/А), декселерационное время (DecТ), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT), конечно-диастолическое давление (КДД) в полости ЛЖ [1].

Для определения уровня нейрогормонов и цитокинов плазмы проводили забор крови в утренние часы (7.00–8.00) в охлажденные силиконовые пробирки с добавлением 2 мл 5 % раствора трилона Б. Образцы крови пациентов центрифугировали при постоянном охлаждении со скоростью 6000 оборотов в 1 мин в течение 3 мин и немедленно замораживали, а затем хранили при постоянной температуре не ниже 35°C. Концентрацию норадреналина в плазме в образцах определяли с помощью оригинальных наборов для радиоиммунного анализа фирмы “Amersham” (США), альдостерона и ангиотензина ІІ – фирмы “Immunotech” (Франция), В-НУП – “Phoenix Pharmaceticals” (США). Уровни фактора некроза опухоли a (ФНО-a) и С-реактивного протеина (СРП) в плазме верифицировали количественным методом с помощью иммуноферментного анализа.

Анализ результатов проводили при условии, что все пациенты получили указанную терапию. Полученные данные обрабатывали статистически с помощью пакета программ SAS, рассчитывали средние арифметические значения (М), ошибку средней (m) и стандартное отклонение (s) показателей в группах. Достоверность различий вычисляли с использованием критериев Манна–Уитни и Стьюдента – для оценки динамики показателей в независимых выборках, критерия Вилкоксона – в парных рядах. Частоту встречаемости количественных и качественных признаков сравнивали с помощью критерия c2: для независимых выборок – по Пирсону, для оценки динамики частотных показателей применяли Cochran Q-test. Различия считали достоверными при Р<0,05.

Результаты и их обсуждение

ФК СН у больных обеих групп в процессе терапии достоверно не изменялся, случаев прогрессирования СН не зарегистрировано. Вместе с тем, дистанция 6-минутной ходьбы возросла более значительно в группе пациентов, получавших бетаксолол (на 14,1 %; с (431±12) до (502±10) м; P<0,05), по сравнению с больными, принимавшими ИАПФ эналаприл (на 11,0 %; с (435±10) до (489±13) м; P<0,05).

Динамика некоторых кардиогемодинамических показателей у больных с СН в процессе лечения отражена в табл. 1. Обе стратегии лечения не приводили к клинически значимым изменениям уровня системного артериального давления. Более значительное урежение ЧСС у пациентов, получавших бетаксолол, является вполне закономерным результатом. Наблюдали фактически однонаправленные изменения основных показателей центральной гемодинамики у пациентов обеих групп. Вместе с тем, у пациентов 2-й группы отмечали наиболее выраженное увеличение УО, ассоциированное с повышением средних величин КДО ЛЖ. Однако эти изменения не отразились на состоянии общей насосной функции ЛЖ, которую оценивали по величине ФВ, тогда как показатель VE увеличился достоверно только у пациентов 2-й группы. Показатель КДД ЛЖ статистически значимо регрессировал у больных как 1-й, так и 2-й группы, однако у пациентов, получавших бетаксолол, он был ниже. Снижение КДД ЛЖ сопровождалось заметным уменьшением показателей IVRT и DecТ, что ассоциировалось с прогрессирующим увеличением допплерэхокардиографического индекса у пациентов обеих групп. Вместе с тем, наиболее значительные благоприятные сдвиги в структуре трансмитрального профиля кровотока были зарегистрированы у пациентов 2-й группы.

Таблица 1 Динамика кардиогемодинамических показателей у больных с асимптомной сердечной недостаточностью под влиянием терапии

Примечание. * – различия показателей достоверны по сравнению с таковыми до лечения (Р<0,05). То же в табл. 2.

Таким образом, бетаксолол при длительном применении так же эффективно, как и ИАПФ эналаприл, сохранял общую сократимость ЛЖ. Однако хроническая b-адреноблокада превосходила традиционную терапию ИАПФ у пациентов с асимптомной СН по способности восстанавливать нарушения релаксационной способности ЛЖ.

В табл. 2 представлены сведения о динамике показателей, характеризующих интенсивность нейрогуморальной и провоспалительной активации у больных с асимптомной СН.

Таблица 2 Динамика нейрогуморальных показателей плазмы крови у больных с асимптомной сердечной недостаточностью под влиянием лечения

 
Приведенные данные свидетельствуют о более выраженном снижении плазменного пула В-НУП у пациентов 2-й группы. Напротив, снижение интенсивности нейрогуморальной активации ренин-ангиотензиновой (РАС) и симпатоадреналовой (САС) систем, которую оценивали по результатам измерения активности ангиотензина II, альдостерона и норадреналина в плазме, у больных обеих групп было сопоставимо. Бетаксолол оказывал более выраженное влияние на редукцию плазменного пула СРП и ФНО-a, тогда как ИАПФ эналаприл фактически не влиял на эти показатели.

Таким образом, независимо от стратегии терапии у больных с СН наблюдали снижение интенсивности нейрогуморальной активации, выражающейся в уменьшении концентрации дериватов РАС и САС в плазме. Вместе с тем, хроническая b-адренергическая блокада оказывала более выраженное влияние на уровень плазменного пула В-НУП и провоспалительных цитокинов (СРП и ФНО-a).

В течение 24 нед терапии обе стратегии лечения асимптомной СН благоприятно влияли на клинический статус пациентов, состояние кардиогемодинамики, а также интенсивность нейрогуморальной и провоспалительной активации. Вместе с тем, бетаксолол более эффективно, чем ИАПФ эналаприл, повышал толерантность к физической нагрузке, улучшал структуру диастолы, редуцировал уровень ряда провоспалительных цитокинов (СРП и ФНО-a), а также восстанавливал плазменную концентрацию В-НУП в плазме.

Полученные данные наглядно демонстрируют преимущества хронической b-адренергической блокады перед длительным применением ИАПФ у больных с асимптомной СН, развившейся вследствие ИБС. Эффективность обеих стратегий лечения была вполне сопоставимой: улучшался клинический статус и функциональная активность больных, а также наблюдали благоприятные изменения центральной гемодинамики, снижение интенсивности нейрогуморальной и провоспалительной активации. Бетаксолол оказывал более выраженное благоприятное влияние на структуру диастолы ЛЖ, в то время как применение ИАПФ у таких больных было менее эффективно [9, 14]. Возможно, описанные свойства бетаксолола являются класс-специфическими характерными особенностями препаратов класса b-адреноблокаторов [16]. В ряде клинических исследований была доказана их способность улучшать релаксационные качества ЛЖ у больных с выраженной СН [6, 7, 11, 12, 17]. Гипотеза о том, что изолированное применение b-адреноблокатора у пациентов с асимптомной СН позволит улучшить отдаленный прогноз, подвергается проверке в исследовании CIBIS-III. В рандомизированном испытании BETACAR бетаксолол зарекомендовал себя как эффективное и безопасное средство для лечения СН. Однако роль изолированной хронической b-адреноблокады у пациентов с асимптомной СН недостаточно изучена. Можно предположить, что если при хронической b-адреноблокаде у больных с СН I ФК (в том числе и с изолированной диастолической дисфункцией ЛЖ) наблюдают такие же благоприятные изменения центральной гемодинамики и нейрогуморального статуса, как и при терапии ИАПФ, то влияние b-адреноблокатора на отдаленный прогноз таких пациентов также будет позитивным и клинически значимым.

Терапия бетаксололом дает возможность более надежного контроля плазменного пула В-НУП. Это важное свойство, поскольку концентрация этого пептида в плазме является независимым фактором неблагоприятного прогноза как у больных с СН, так и у пациентов с ИБС [8, 10]. В настоящеевремя доказана высокая предсказующая ценность показателя В-НУП для развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий не только у лиц с клиническими признаками СН [13, 15], а и у пациентов с изолированной диастолической дисфункцией. Это важно, поскольку у пациентов с изолированной диастолической дисфункцией без клинических признаков СН основными причинами неблагоприятного прогноза являются серьезные коронарные события, непосредственно не связанные с прогрессированием СН [3, 5]. В связи с этим большое значение может иметь факт более существенной редукции плазменного пула СРП – фактора высокого риска развития атеротромбоза и серьезных сердечно-сосудистых событий [3] – под влиянием бетаксолола, чем при применении ИАПФ (традиционная терапия СН).

В целом, монотерапия бетаксололом более эффективна, чем применение ИАПФ эналаприла, у больных с асимптомной СН, развившейся вследствие ИБС. Это выражается в отчетливом увеличении толерантности к физической нагрузке, улучшении релаксационных качеств ЛЖ и структуры диастолы. Можно предположить, что способность бетаксолола существенно снижать концентрацию СРП, В-НУП и ФНО-a в плазме окажет дополнительное позитивное влияние на отдаленный прогноз заболевания.

Выводы

1. Длительная хроническая b-адренергическая блокада бетаксололом оказывает более выраженное позитивное влияние на функциональную активность больных с асимптомной сердечной недостаточностью, чем традиционная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
2. Использование бетаксолола для лечения пациентов с сердечной недостаточностью I функционального класса более эффективно, чем изолированное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла. Бетаксолол обладает большей способностью улучшать диастолическую функцию ЛЖ, редуцировать плазменный пул мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов (СРП и ФНО-a).
3. Бетаксолол можно рассматривать как препарат выбора при лечении больных с асимптомной сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ишемической болезни сердца.

1. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. – М: Мир, 1993. – 347 с.
2. Asmi M.H., Walsh M.J. A practical guide to echocardiography. – London: Chapman & Hall Medical, 1995. – 260 p.
3. Cleland J.G.F., Khand A., Clark A. The heart failure epidemic: exactly how big is it? // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 623-626.
4. Danford D.A., Huhta J.C., Murphy D.J. Doppler echocardiographic approaches to ventricular diastolic function // Echocardiography. – 1986. – Vol. 3. – P. 33-40.
5. Fox K.F., Cowie M.R., Wood D.A. et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 228-236.
6. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalisations, and well-being in patients with heart failure (MERIT-HF) // JAMA. – 2000. – Vol. 283. – P. 1295-1302.
7. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001-2007.
8. McDonagh T.A., Holmer S., Raymond I. et al. NT-proBNP and the diagnosis of heart failure: a pooled analysis of three European epidemiological studies // Eur. J. Heart Failure. – 2004. – Vol. 6. – P. 269-273.
9. McMurray J., Dietz R., Eichhorn E. et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers and spironolactone in heart failure: putting guidelines into practice // Eur. J. Heart Failure. – 2001. – Vol. 3. – P. 495-502.
10. Nielsen O.W., Kirk V., Bay M. еt al. Value of N-terminal pro brain natriuretic peptide in the elderly: data from the prospective Copenhagen Hospital Heart Failure study (CHHF) // Eur. J. Heart Failure. – 2004. – Vol. 6. – P. 275-279.
11. Packer M., Coats A., Fowler M. et al. Effects of carvedilol onsurvival in severe chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 1651-1658.
12. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – P. 1349-1355.
13. Remes J., Miettinen H., Reunanen A. et al. Validity of clinical diagnosis of heart failure in primary health care // Eur. Heart J. – 1991. – Vol. 12. – P. 315-321.
14. Sanderson J.E. Diastolic heart failure: fact or fiction? // Heart. – 2003. – Vol. 89, № 11. – P. 1281-1282.
15. Selvais P.L., Donckier J.E., Robert A. et al. Cardiac natriuretic peptides for diagnosis and risk stratification in heart failure: Influences of left ventricular dysfunction and coronary artery disease on cardiac hormonal activation // Eur. J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 28. – P. 636-642.
16. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure ESC: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
17. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial // Lancet. – 1999. – Vol. 359. – P. 9-13.
18. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Plasma brain natriuretic peptide level as a biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally symptomatic left ventricular dysfunction // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 1799-1807.
19. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: Prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 509-516.
20. Vasan R.S., Levy D. Defining diastolic heart failure: a call for diagnostic criteria // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 2118-2121.
21. Young J.B. Heart failure is a fever: the cytokine connection // Cleve. Clin. J. Med. – 2000. – Vol. 67. – P. 801-803.
22. Zile M.R., Brutsaert D. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: part 1. Diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1387-1393.

The efficiency of betaxolol in patients with ischemic heart disease and asymptomatic heart failure

V.A. Vizir, A.E. Berezin

The aim of the study was to investigate the influence of chronic beta-adrenoblockade by betaxolol on clinical status, neurohumoral and inflammatory activation in patients with asymptomatic heart failure. Forty six patients with heart failure of I functional class NYHA aged 44–62 years were enrolled. Among them, 23 patients randomly received conventional therapy including enalapril 10–20 mg daily, 23 – betaxolol 10–20 mg daily. The course of treatment was 24 weeks. Echocardiography and 6 minutes walk test were carried out in all patients. Angiotensin II, aldosterone, brain natriuretic peptide plasma levels, C-reactive protein and tumor necrosis factor a were analyzed. Betaxolol was superior than enalapril regarding ability to improve left ventricular relaxation, to reduce brain natriuretic peptides, C-reactive protein and tumor necrosis factor a plasma levels. The results of the study provide background for presumable prescribing of betaxolol in patients with asymptomatic heart failure due to stable ischemic heart disease.