КЛЮЧОВІ СЛОВА: хронічна серцева недостатність, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, кандерсартан, фракція викиду лівого шлуночка, клінічний прогноз

Істотне зростання останнім часом можливостей подовження та покращання життя хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) пов’язується, головним чином, із впровадженням у клінічну практику інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та b-адреноблокаторів. Що ж до застосування у лікуванні ХСН іншого класу нейрогуморальних антагоністів – антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ) – ситуація до останнього часу видавалася доволі неоднозначною. З самого початку впровадження у клінічну практику АРАІІ їх використання при ХСН виглядало дуже привабливим як з теоретичних мотивів (можливість повної, на відміну від ІАПФ, блокади патологічних міокардіальних, судинних та ренальних ефектів ангіотензину ІІ – гіпертрофії, кардіофіброзу, вазоконстрикції, затримки Na+ та води), так і з клінічних міркувань (висока, зіставна з плацебо, безпечність лікування; дані плацебо-контрольованих пілотних досліджень щодо здатності знижувати легенево-капілярний тиск у пацієнтів з ХСН, спричиняти регрес ремоделювання та збільшувати фракцію викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ), поліпшувати толерантність до фізичного навантаження (ТФН))[7, 8, 13, 32].

На відміну від досліджень, присвячених ІАПФ, результати багатоцентрових рандомізованих досліджень впливу АРАІІ на смертність та інші кардіоваскулярні події у пацієнтів з ХСН виявилися неоднозначними. У першому з таких досліджень (ELITE, 1997), головною метою якого було порівняння безпечності лікування каптоприлом і лосартаном та частоти виникнення азотемії у хворих з ХСН (ФВ менше 40 %) віком більше 65 років, виявили, що за період спостереження ризик смерті при застосуванні лосартану був на 46 % нижчим, ніж такий при застосуванні каптоприлу [26]. З огляду на обмежену кількість хворих (n=722) та на ту обставину, що дослідження з самого початку планувалося не зметою порівняльної оцінки впливу препаратів на виживання, у подальшому було сплановане та проведене більш масштабне дослідження ELITE-II (2000).

У дослідженні ELITE-II брало участь понад 3000 пацієнтів з ХСН III–IV функціонального класу (ФК) за NYHA. Одній половині пацієнтів до підтримуючого лікування діуретиком та препаратом дигіталісу додали лосартан, другій – каптоприл. Основний результат цього дослідження полягав у відсутності, попри очікування, суттєвої відмінності показників загальної смертності у зазначених групах при недостовірній, але вираженій (P=0,08) тенденції до збільшення частоти раптової серцевої смерті при застосуванні лосартану [25].

Наступним етапом у здійсненні багатоцентрових досліджень впливу АРАІІ на клінічний прогноз ХСН було дослідження ValHeFT (2001). У ньому перевіряли гіпотезу щодо клінічної доцільності комбінування АРАІІ з ІАПФ, оскільки, виходячи з теоретичних позицій, саме такий підхід забезпечує так звану повну блокаду ренін-ангіотензинової системи (РАС), усуваючи недоліки, притаманні призначенню ІАПФ та АРАІІ окремо (у першому випадку – неповна блокада РАС, можливість “вислизання” ефекту ІАПФ при тривалому прийомі, у другому ж – втрата низки тих корисних при ХСН механізмів дії ІАПФ, які опосередковуються через брадикінін – потенціюючу “гілку” їх дії). У дослідження увійшло понад 5000 хворих з ХСН II–IV ФК та ФВ ЛШ менше 40 %, які постійно отримували ІАПФ та діуретик (частина також і b-адреноблокатор). Одній половині пацієнтів до зазначеного лікування додавали АРАІІ валсартан, а другій – плацебо. В результаті спостереження майже протягом 2 років виявили, що при застосуванні валсартану комбінований показник “смертність або госпіталізація” був достовірно (на 13 %) нижчим, ніж такий при застосуванні плацебо, причому за рахунок істотно (на 27,5 %) меншої кількості випадків госпіталізацій з приводу ХСН (на показники смертності додавання валсартану до ІАПФ практично не вплинуло). Окрім цього, виявилося, що у тій групі хворих, які отримували одночасно ІАПФ та b-адреноблокатори (35 % від загальної кількості), при призначенні додатково валсартану достовірно збільшувалася частота виникнення смертельних випадків [6].

Останній факт взагалі поставив під сумнів доцільність комбінування при ХСН трьох основних нейрогуморальних антагоністів (ІАПФ, b-адреноблокаторів та АРАІІ) та ініціював філософську дискусію щодо існування тієї межі у послідовному блокуванні різних нейрогуморальних систем, за якою останнє може мати скоріше негативну, аніж сприятливу патофізіологічну дію [3, 23].

Отже, ще 3 роки тому поле використання АРАІІ при ХСН було доволі обмеженим. Йдеться про офіційно рекомендоване їх застосування лише у тих хворих з клінічними симптомами серцевої недостатності (СН) та систолічною дисфункцією (СД) ЛШ, які не переносять ІАПФ [11]. Ситуація змінилася після оприлюднення, а згодом і публікації у 2003 р. результатів багатоцентрового дослідження (програми) CHARM, які дозволили певною мірою трансформувати сучасний погляд на роль АРАІІ в лікуванні ХСН. Зазначене дослідження заслуговує на особливу увагу з низки мотивів.

По-перше, програма CHARM виявилася найбільш масштабною (n=7601) порівняно з попередніми багатоцентровими дослідженнями ефективності застосування АРАІІ при ХСН. По-друге, ця програма передбачала одночасне з’ясування кількох актуальних питань, тому складалася з трьох “гілок”, кожна з яких була самостійним багатоцентровим дослідженням.

Першим із зазначених клінічних питань було питання про те, чи мають взагалі АРАІІ перевагу перед плацебо щодо впливу на довгостроковий прогноз хворих із хронічною ХСН і СД ЛШ. Адже у попередніх дослідженнях АРАІІ або прямо порівнювали з ІАПФ (ЕLITE II), або порівнювали з плацебо вже після його приєднання до терапії ІАПФ (ValHeFT). З цією метою було відібрано 2028 хворих з ХСН та ФВ ЛШ менше 40 %, які з різних причин не переносили ІАПФ. Одній половині пацієнтів до базисного лікування діуретиком додавали АРАІІ кандесартан, а другій – плацебо (перша гілка дослідження – CHARM-Alternative).

Другим завданням було з’ясувати питання, чи впливає приєднання кандесартану до терапії ІАПФ на довгостроковий перебіг ХСН. Ця, друга, гілка дослідження (CHARM-Added), що охопила загалом 2548 пацієнтів (1278 пацієнтів приймали кандесартан, 1272 – плацебо), відобразила підхід, аналогічний тому, що був застосований у дослідженні ValHeFT ІІ.

Третє завдання, яке постало перед авторами дослідження, взагалі не мало аналогів, оскільки ставило за мету оцінити можливості впливу кандесартану на клінічний перебіг ХСН у хворих з так званою збереженою систолічною функцією (ЗСФ) ЛШ. Незважаючи на безперечну актуальність останньої клінічної проблеми (адже частота розвитку ХСН у пацієнтів ЗСФ ЛШ становить, за різними даними, 25–50 % усіх випадків ХСН), до 2003 р. були відсутні результати завершених багатоцентрових досліджень з впливу будь-яких класів фармакологічних засобів на клінічний перебіг цього варіанту ХСН. З відповідною метою була сформована третя гілка програми CHARM – CHARM-Preserved, яка охопила 3023 пацієнтів з ФВ ЛШ більше 40 % (1514 хворим призначали кандесартан, 1509 – плацебо). З них 55 % хворих отримували b-адреноблокатори, близько 20 % – ІАПФ, більше 40 % – ліпідознижувальні засоби, причому зазначені відсотки у групах кандесартану та плацебо були майже аналогічними.

На окрему увагу заслуговує вибір препарату для здійснення такого відповідального за можливими клінічними наслідками мультицентрового випробування АРАІІ при ХСН, як програма CHARM.

Кандесартан є єдиним з усіх відомих АРАІІ, який вживають усередину у вигляді неактивної етеризованої форми (кандесартан цилексетил), яка швидко та повністю перетворюється вже під час всмоктування в кишечнику на активну форму препарату. Через це фармакокінетика кандесартану не залежить від функції печінки, а його концентрація у плазмі крові при прийомі фіксованої пероральної дози змінюється мало та є передбачуваною [15, 21]. Серед сучасних АРАІІ кандесартан має найбільшу афінність (тобто зв’язуючу здатність) до рецепторів ангіотензину ІІ 1-го типу (АТ1-рецепторів): кандесартан-1 (еталонна), телмісартан = 0,1, активний метаболіт лосартану Е 3174=0,1, тезосартан = 0,05, лосартан = 0,02, епросартан = 0,01) [31]. Навіть у менших (відповідно у 20 та 200 разів) концентраціях, ніж ірбесартан та лосартан, кандесартан більшою мірою, ніж останні, блокував взаємодію з ангіотензином ІІ АТ1-рецепторів культивованих клітин [35]. На відміну від лосартану, епросартану та тезосартану, антагонізм кандесартану до АТ1-рецепторів є так званим нездоланним, що означає неможливість “розблокування” останніх шляхом підвищення концентрації ангіотензину ІІ в зоні локалізації рецептора [31, 35]. Особливістю кандесартану є і його здатність швидко утворювати стійкий комплекс “рецептор–препарат”. Так, в експериментах на клітинах, що зазнавали на собі дію різних АРАІІ, продемонстровано, що в зазначений хімічний комплекс протягом перших 10 хв експозиції переходило більш ніж 90 % кандесартану порівняно з 70 % ЕХР-3174, 44 % ірбесартану та 0 % лосартану [9]. Нарешті, кандесартан має найбільш тривалий порівняно з іншими АРАІІ період зв’язування з АТ1-рецепторами, що було показано при вимірюванні інтенсивності вимивання різних АРАІІ з ізольованих судин [22] та за допомогою методу радіоактивної мітки в експериментах з культивованими АТ1-рецепторами людини [34]. Остання властивість кандесартану зумовлює тривале збереження належної гемодинамічної дії, що, зокрема, допускає можливість, на відміну від лосартану, спорадичного пропуску або затримки його чергової дози без серйозних наслідків для гемодинамічної ефективності [17]. На думку відомого нині покійного кардіолога L. Hansson (2001), з огляду на сукупність унікальних властивостей та високу клінічну ефективність, кандесартан посідає особливе місце серед представників класу АРАІІ [12].

Наведені вище дані дозволяють з високою імовірністю обґрунтувати невипадковість вибору саме кандесартану для виконання клінічної програми CHARM.

Що ж, врешті, було з’ясовано після її завершення?

1. CHARM-Alternative. Прийом кандесартану як альтернативи ІАПФ (у середньому впродовж 33 міс) супроводжувався високодостовірним (Р=0,0004) зниженням ризику смерті хворих внаслідок серцево-судинних причин чи госпіталізацій внаслідок СН порівняно з плацебо на 23 % [10].

Таким чином, з сьогоднішніх позицій доказової медицини АРАІІ першого вибору у хворих з ХСН з СД ЛШ та непереносністю ІАПФ є кандесартан.

2. CHARM-Added. Лікування кандесартаном у поєднанні з ІАПФ упродовж у середньому 41 міс асоціювалося із достовірним (Р=0,011) зниженням ризику виникнення кардіоваскулярної смерті або госпіталізацій з приводу СН порівняно з плацебо на 15 %. Зазначений результат досягався рівною мірою за рахунок як достовірного зменшення частоти смертельних випадків від серцево-судиних причин (Р=0,029), так і достовірного зниження кількості зумовлених СН госпіталізацій (Р=0,018). На відміну від дослідження ValHeFT, поєднання ІАПФ, АРАІІ та b-адреноблокатора (55 % всіх хворих) не тількине супроводжувалося зростанням ризику смерті, а й асоціювалося з тенденцією (Р=0,20) до його зниження на 12 % [20]. Таким чином, дослідження CHARM-Added показало, що а) комбінування ІАПФ з АРАІІ (а саме кандесартаном) реально сприятливо впливає на клінічний прогноз хворих з хронічною систолічноюю СН; б) комбінування ІАПФ, b-адреноблокатора та кандесартану не погіршує прогноз пацієнтів з ХСН; в) дискусія щодо доцільності комбінування трьох нейрогуморальних антагоністів повинна мати більш конкретний характер, тобто враховувати поточні дані доказової медицини щодо окремих представників тих чи інших класів нейрогуморальних антагоністів.

3. CHARM-Preserved. У хворих з ХСН та відносно збереженою ФВ ЛШ (більше 40 %) прийом кандесартану (у середньому впродовж 36 міс) істотно не впливав на ризик виникнення кардіоваскулярної смерті, але водночас знижував (на межі статистичної достовірності) порівняно з плацебо ризик госпіталізацій з приводу прогресування СН (на 15 %, P=0,072) та суттєво зменшував загальну кількість госпіталізацій (на 29 %, P=0,014) [37]. Ці дані вбачаються достатніми для того, щоб рекомендувати кандесартан для тривалого лікування зазначеної категорії пацієнтів. Утім, чи не розчаруванням можна вважати відсутність впливу кандесартану на прогноз виживання таких хворих? На наш погляд, існує однозначна відповідь: ні. Адже добре відомо, що можливості впливу будь-якого препарату на довготривалий прогноз виживання визначаються не тільки його фармакологічними властивостями, а й показником виживаності, що властивий тому клінічному контингенту, для якого цей препарат застосовується. Чим нижчий ризик смерті у конкретній популяції пацієнтів, тим більш складним видається отримання відповідного позитивного результату. Як приклад можна навести хрестоматійні дослідження ефективності еналаприлу при СН 1987–1992 рр. Так, у дослідженні CONSENSUS (1987), в якому спостерігали клінічно найтяжчий (IV ФК за NYHA) контингент хворих з рівнем смертності протягом року в групі плацебо 52 %, застосування еналаприлу супроводжувалося зниженням частоти летальних випадків на 31–40 % [28]. У той же час, у дослідженні SOLVD Treatment, до якого увійшли хворі з менш клінічно вираженою ХСН (ІІ–ІІІ ФК, смертність протягом року у групі плацебо близько 15 %), ступінь зниження ризику смерті виявився значно меншим – 16 % [30]. Нарешті, в дослідженні SOLVD Prevention, в якому брали участь пацієнти з безсимптомною СД ЛШ із ще нижчим (близько 10 %) рівнем смертності протягом року в групі плацебо, при застосуванні еналаприлу спостерігали істотне (на 37 %) зменшення ризику переходу безсимптомної СД ЛШ у клінічно явну, водночас виявили нездатність еналаприлу реально поліпшити прогноз виживання хворих (статистично недостовірне зниження смертності на 8 %) [29]. У світлі вищевикладеного, з огляду на значно кращі показники виживання пацієнтів з ХСН та ФВ ЛШ більше 40 % порівняно з такими у хворих з ХСН і СД ЛШ [1, 36], істотне зменшення під впливом фармакотерапії ризику смерті хворих з ХСН та ЗСФ ЛШ видається взагалі проблематичним. До цього слід додати, що в дослідженні CHARM-Preserved значна частина хворих отримувала базисне лікування b-адреноблокаторами, ліпідокоригуючими препаратами та ІАПФ (тобто засобами, які самі по собі здатні покращувати прогноз виживання хворих з ХСН), і в таких умовах смертність протягом року в групі плацебо становила лише 7,7 %. У цій ситуації основним очікуваним ефектом додаткового призначення кандесартану хворим цієї клінічної групи навряд чи могло бути істотне зниження смертності хворих. Але цілком реально могло бути уповільнення клінічного прогресування ХСН, найбільш об’єктивним показником якого була і лишається потреба в повторних госпіталізаціях. Саме цього результату, врешті, і було досягнуто в дослідженні CHARM-Preserved.

Узагальнення результатів усієї програми CHARM (CHARM-Overall, що об’єднала усі 3 гілки дослідження) показало, що застосування кандесартану асоціювалося із достовірним (P=0,012) зниженням на 12 % ризику смерті хворих від серцево-судинних причин та значним (на 21 %, Р=0,0001) зниженням ризику їх госпіталізацій з приводу ХСН. Зниження відповідного комбінованого показника (основної “кінцевої точки” дослідження) становило 16 %, було високодостовірним (Р<0,0001) і не залежало від супутнього лікування, ФВ ЛШ, віку та статі хворих. Вищезгадані результати програми CHARM дозволили рекомендувати призначення кандесартану усім хворим з клінічними проявами ХСН для поліпшення її клінічного перебігу, незалежно від ступеня збереження систолічної функції ЛШ [24].

Нами виконаний фрагмент досліджень, метою якого було вивчення впливу кандесартану (кандесар, “Ранбаксі”, Індія) на показники клініко-функціонального стану, систолічної та діастолічної функції ЛШ, а також на якість життя хворих з ХСН.

У дослідження включено 28 хворих (усі чоловіки) з гемодинамічно стабільною ХСН, зумовленою ішемічною хворобою серця та збереженим синусовим ритмом. З них 24 хворих належали до IIIФК за NYHA, 4 особи – до ІІ ФК. Вік хворих становив 64–74 роки (у середньому (69,0±2,2) року). Супутню (контрольовану) артеріальну гіпертензію відзначено у 19 хворих; перенесений у минулому інфаркт міокарда – у 17 хворих. На момент включення у дослідження всі пацієнти отримували лікування ІАПФ та діуретиком у тому індивідуальному режимі, який забезпечував підтримання еуволемічного стану. Бета-адреноблокатори отримували 26 із 28 обстежених, нітропрепарати – 20 хворих. Кандесартан призначали один раз на добу у початковій дозі 4 мг, подвоюючи її у подальшому кожні 2 тиж до досягнення цільової (32 мг на добу) або максимально переносної. Протягом періоду спостереження загальною тривалістю 12 тиж структура базисної терапії та режим прийому відповідних препаратів суттєво не змінювався. Функціональний стан ЛШ оцінювали за загальноприйнятим протоколом ультразвукового дослідження серця [4], тест з 6-хвилинною ходьбою – за стандартною методикою [27]. Кожні 2 тиж, перед наступним підвищенням дози кандесартану, проводили біохімічний аналіз крові (K+, Na+, креатинін, білірубін, печінкові ферменти, глюкоза). Якість життя оцінювали за Міннесотським опитувальником для хворих з ХСН із шкалою балів від 100 до 0 (100 балів – максимально погана якість життя, 0 балів – максимально добра) [2].

Після 12 тиж прийому кандесартану в середній підтримуючій дозі (19±2) мг спостерігали достовірне зростання дистанції 6-хвилинної ходьби, зменшення кінцево-діастолічного розміру (КДР) ЛШ у поєднанні з покращенням структури його діастолічного наповнення за відсутності істотних змін ФВ ЛШ (таблиця). Якість життя поліпшилася, про що свідчило достовірне зменшення відповідного індексу за шкалою негативного змісту наприкінці спостереження.

Таблиця Дистанція 6-хвилинної ходьби, деякі гемодинамічні показники та бальна оцінка якості життя хворих з ХСН до та після лікування кандесартаном протягом 12 тиж

Примітка. * – різниця показників достовірна порівняно з такими до лікування (Р<0,05). Е – максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ; А – максимальна швидкість пізнього діастолічного наповнення ЛШ; ІЯЖ – індекс якості життя.

Відзначене нами зменшення ознак ремоделювання ЛШ у хворих з ХСН у вигляді зменшення його КДР на фоні терапії кандесартаном збігається з даними інших авторів (багатоцентрові дослідження ARCH-J, RESOLVD) [32, 33]. Відсутність у нашому дослідженні, на відміну від згаданих вище, достовірного зростання ФВ ЛШ можна пояснити, насамперед, тим, що серед обстежених переважали хворі з ФВ ЛШ більше 40 % (у дослідження ARCH-J, RESOLVD включали пацієнтів з ФВ ЛШ відповідно 45 % і менше та 40 % і менше). Натомість, звертають на себе увагу сприятливі зміни діастолічної функції ЛШ (насамперед, збільшення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення ЛШ з (0,45±0,03) до (0,58±0,02) см/с (Р<0,05). Можна припустити, що цей механізм має певне клінічне значення у реалізації клінічного ефекту кандесартану саме у хворих на ХСН із ЗСФ ЛШ, у яких роль діастолічних порушень розглядають як провідну [14, 16].

Логічно міркувати, що відчутне зростання ТФН на фоні прийому кандесартану – це значний внесок у поліпшення якості життя обстежених хворих. Утім, суттєве збільшення функціональної здатності наших пацієнтів важко пояснити лише певним покращенням у них внутрішньосерцевої гемодинаміки. Можна припустити, що визначальна роль тут належить системним механізмам блокади АТ1-рецепторів, до яких, зокрема, належать усунення периферичної вазоконстрикції та антиадренергічний ефект [5, 33].

У 6 хворих на фоні прийому кандесартану виникла артеріальна гіпотензія, у 2 – гіперкаліємія і у одного – підвищення креатиніну плазми. Останні два прояви побічної дії виникли при лікуванні максимальною (32 мг) дозою препарату та зникли після переходу на меншу (попередню у схемі титрування) його дозу. Таким чином, у жодному з випадків прийом кандесартану не був припинений до закінчення 12-тижневого строку спостереження.

На завершення можна констатувати, що серед існуючих АРАІІ кандесартан на сьогоднішній день має найбільший рівень клінічних доказів щодо доцільності застосування при ХСН. Це стосується не тільки його використання як альтернативи ІАПФ, а й комбінованого застосування разом з останніми, а також і з b-адреноблокаторами, з метою поліпшення клінічного перебігу ХСН та покращення якості життя цієї категорії хворих.

Література

1. Воронков Л.Г., Яновский Г.В., Устименко Е.В., Семененко О.И. Клинико-инструментальные предикторы выживаемости больных с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка // Лікарська справа. – 2003. – № 7. – С. 28-31.
2. Либис Р.А., Кац Я.И., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Качество жизни как критерий успешной терапии больных с сердечной недостаточностью // Росс. мед. журн. – 2000. – № 2.
3. Мареев В.Ю. Антагонисты рецепторов к ангиотензину ІІ в клинической практике в начале XXI века // Практикующий врач. – 2001. – Т. 2. – С. 39-45.
4. American Society of Echocardiography Committee on Standards. Recommendations for quantification of the left ventricle by two dimensional echocardiography // J. Amer. Soc. Echo. – 1989. – Vol. 2. – P. 358-367.
5. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin II type I receptor antagonists: a new class of antihypertensive drugs // Ann. Intern. Med. – 1995. – Vol. 155. – P. 1361-1368.
6. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1667-1675.
7. Crozier J., Ikram H. The acute and chronic effects of losartan in heart failure // J. Hypertension. – 1995. – Vol. 13 (Suppl. 1). – P. 59-61.
8. Dickstein K., Chang P., Willenheimer R. et al. Comparison of the effects of losartan and enalapril on clinical status and exercise performance in patients with moderate or severe chronic heart failure // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1995. – Vol. 26. – P. 438-445.
9. Fierens F.L., Vanderheyden P.M., De Backer J.P., Vauquelin G. Insurmountable angiotensin II receptor antagonists: the role of tight antagonist binding // Eur. J. Pharmacology. – 1999. – Vol. 372. – P. 199-206.
10. Granger C.B., Mc Murray J.J.V., Yusuf S. et al., for the CHARM Investigators and Commitees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 772-777.
11. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of Cardiology: W.J. Remme and K. Swedberg (Co-Chairmen) // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 1527-1560.
12. Hansson L. Chairman’s Summary // AT1 receptor blockers in the management of hypertension. A Roundtable Workshop, Xth Europ. Soc. of Hypertension Meeting, Goteborg, Sweden. – Oxford: Pharma Genesis Ltd., 2001. – P. 2-3.
13. Havranek E.P., Thomas I., Smith W.B. et al. Dose-related beneficial long-term hemodynamic and clinical effects of irbesartan in heart failure // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 452.
14. How to diagnose diastolic heart failure. Eur. Study Group on Diastolic Heart Failure // Eur. Heart J. – 1998. – Vol. 19. – P. 990-1003.
15. Hubner R., Hogerman A.M., Sunzel M., Riddell J.G. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volonteers // J. Hum. Hypertension. – 1997. – Vol. 11 (Suppl. 2). – P. 519-525.
16. Klapholz M., Mitchel J.,Meisner J.S. et al. Clinical characteristcs and co-morbid conditions of patients hospitalized for heart failure with normal systolic function: results of the New York heart failure consortium registry on diastolic dysfunction // Circulation. – 2001. – Vol. 104 (Suppl. II). – P. 689.
17. Lacoureciere G., Asmar R. on behalf of the CHAMP Study group. Comparison of the impact of missed doses of candesartan and losartan in ambulatory hypertensive patients // Amer. J. Hypertension. – 1999. – Vol. 12. – P. 143.
18. Matsumori A., on behalf of the assessment of response to candesartan in heart failure in Japan (ARCH-J) study investigators. Effects and safety of oral candesartan cilexetil in patients with congestive heart failure // Eur. J. Heart Failure. – 2003. – Vol. 5. – P. 669-677.
19. Mc Kelvie R., Rouleau J.-L., White M. et al. Comparative impact of enalapril, candesartan or metoprolol alone or in combination onventricular remodeling in patients with congestive heart failure // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1727-1724.
20. Mc Murray J.J.V., Ostergen J., Swedberg K. et al., for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 767-771.
21. Morimoto S., Ogihara T. TCV-116: a new angiotensin type-1 receptor antagonist // Cardiovasc. Drug. Rev. – 1994. – Vol. 12. – P. 153-164.
22. Morsing P., Adler G., Brand-Eliasson U., Abrahamsson T. Mechanistic differences of various AT1 receptor blockers in isolated vessels of different origin // Hypertension. – 1999. – Vol. 33. – P. 1406-1413.
23. Orn S., Dickstein K. Neurohormonal inhibition in heart failure, is there no limit? // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1705-1706.
24. Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B. et al., for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 759-766.
25. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al. on behalf of the ELITE II Investigators. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial – the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 1582-1587.
26. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE) // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 747-752.
27. Rostagno C., Olivo G., Comeglio M. et al. Prognostic value of 6-minute walk corridor test in patients with mild to moderate heart failure comparison with other methods of functional evalution // Eur. J. Heart Failure. – 2003. – Vol. 5. – P. 247-252.
28. The CONSENSUS trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: Results of the CooperativeNorth Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // New Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429-1435.
29. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction // New Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 685-691.
30. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced ejection fraction and congestive heart failure // New Engl. J. Med. – 1991. – Vol. 325. – P. 293-302.
31. Timmermans P.B. Pharmacological properties of angiotensin II receptor antagonists // Can. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 15 (Suppl. F). – P. 26-28.
32. Tonkon M., Awan N., Niazi J. et al. Combination of irbesartan with conventional therapy, including angiotensin converting enzyme inhibitors // Abstr.: Heart Failure 97, Cologne.
33. Unger T. Pharmacological properties of angiotensin II antagonists: examining the therapeutic inplications // J. PAAS. – 2001. – Vol. 2 (Suppl. 2). – P. 4-7.
34. Vanderheyden P.M., Fierens F.L., De Backer J.P., Vauquelin G. Reversible and syntopic interaction between angiotensin receptor antagonists in Chinese hamster ovary cells expressing human angiotensin II type 1 receptors // Biochem. Pharmacology. – 2000. – Vol. 59. – P. 927-935.
35. Vanderheyden P.M., Fierens F.L., de Backer J.-P. et al. Distinction between surmountable and insurmountable selective AT1 receptor antagonists by use of CHO-K1 cells expressing human angiotensin II AT1 receptors // Brit. J. Pharmacology. – 1999. – Vol.126. – P. 1057-1065.
36. Vasan R.S., Benjamin E.I. Diastolic heart failure: no time to relax // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 56-59.
37. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K. et al., for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 777-781.

Candesartan in treatment of chronic heart failure: the review of opportunities and own experience

L.G. Voronkov, L.A. Kovalevska

The main clinical problems associated with use of angiotensin II receptors antagonists (ARA) in chronic heart failure (CHF) are discussed. The special attention is payed to the interpretation of results of the largest ARA clinical program – CHARM study. The original and literature results of long-term candesartan clinical efficacy and safety in CHF are analysed.