Ключевые слова: стабильная стенокардия, b-адреноблокаторы, проба с реактивной гиперемией, тест на тредмиле, оксид азота

Антиангинальная терапия, то есть лечение, направленное на предупреждение развития ишемии миокарда и приступа стенокардии как ее проявления, – одна из соcтавных частей вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) [3]. Блокаторы b-адренергических рецепторов являются наиболее изученной группой антиангинальных препаратов, эффективность и безопасность которых доказана серией многоцентровых контролируемых исследований [3, 10]. Они не только улучшают качество жизни, но и положительно влияют на прогноз заболевания у больных с ИБС, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), что позволило рабочей группе Европейского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца рекомендовать b-адреноблокаторы как препараты первого ряда при лечении стабильной стенокардии [6, 14].

Селективность блокаторов b-адренергических рецепторов существенно расширяет возможность их применения при сопутствующих заболеваниях, уменьшает риск развития некоторых побочных эффектов при длительной терапии. С липофильностью препаратов этой группы связывают кардиопротекторные свойства и влияние на прогноз жизни [4].

Небиволол – наиболее высокоселективный из известных липофильный блокатор b1-адренорецепторов с вазодилатирующей способностью, которая осуществляется вследствие модулирующего влияния препарата на метаболизм эндогенного оксида азота (NO). Накоплен достаточный клинический опыт применения небиволола при лечении артериальной гипертензии [1], доказано его положительное влияние на эндотелийзависимую вазодилатацию [9], систолическую и диастолическую функции миокарда [13]. Перспективной, но наименее изученной областью является возможность применения небиволола как антиангинального и антиишемического средства.

Цель исследования – изучение NO-зависимых эффектов небиволола и возможность их использования для повышения эффективности антиангинальной терапии у больных с ишемической болезнью сердца.

Материал и методы

Обследовано 42 пациента с ИБС, все мужчины, в возрасте в среднем (52,4±4,8) года, которые перенесли ИМ миокарда не менее, чем за 3 мес до включения в исследование. Клиническим проявлением заболевания была стабильная стенокардия напряжения III функционального класса по классификации Канадского общества кардиологов.

После контрольного периода наблюдения (в течение 7–10 сут), во время которого пациентам были отменены все антиангинальные препараты (кроме нитроглицерина, который использовали для купирования приступов стенокардии), 17 больным (1-я группа) назначали небиволол, 25 пациентам (2-я группа) – атенолол. Во время периода исследования пациенты вели дневник, в котором отмечали количество приступов стенокардии и принятых таблеток нитроглицерина.

Эффективную дозу препаратов определяли с помощью парных тестов на тредмиле, которые выполняли по протоколу ACIP с использованием цифровой кардиодиагностической системы с беговой дорожкой (“Cardio-Control”, Нидерланды). Оценивали продолжительность физической нагрузки до начала приступа стенокардии (Т1), до появления депрессии сегмента ST не менее 1 мм (Т2) и время до развития лимитирующей стенокардии (Т3). Дозу препарата считали эффективной, если прирост продолжительности нагрузки (DТ3) составлял не менее 120 с через 2 ч после приема атенолола или через 3 ч после приема небиволола.

Пробу с реактивной гиперемией плечевой артерии (ПРГ) проводили на ультразвуковой системе “Logik-5” (США) с использованием линейного датчика с частотой 10 МГц. Потокзависимую дилатацию определяли как соотношение изменения диаметра плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии по сравнению с его значением в состоянии покоя, рассчитанную в процентах к его исходному значению (DD) [8].

Уровень стабильного метаболита NO – нитрита (NO2) – в плазме крови определяли спектрофотометрическим методом по реакции Грисса. Про- и антиоксидантный статус крови оценивали спектрофотометрическим методом по содержанию малонового диальдегида (МДА) и SH-групп. Контрольную группу составили 10 доноров.

Все исследования и оценку эффективности терапии проводили в 1-е и на 14-е сутки лечения.

Результаты представлены как (M±m). Достоверность различий между средними величинами оценивали с помощью парного и непарного t-критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

До лечения количество приступов стенокардии в 1-й группе составило (8,6±1,4) в неделю, во 2-й группе – (8,8±1,8). К концу периода наблюдения этот показатель в обеих группах снизился более чем на 60 % и составил соответственно (3,2±0,4) и (3,6±0,6) в неделю (Р<0,01). Потребность в нитроглицерине до лечения в 1-й группе составляла (4,2±0,6) таблетки в неделю, во 2-й – (4,6±0,8) таблетки в неделю, через 14 сут терапии наблюдали снижение этого показателя соответственно на 70 и 68 % (Р<0,05).

В настоящее время доказано, что существует значительная индивидуальная вариабельность величины эффективных доз антиангинальных препаратов, что связано с особенностями метаболизма у каждого пациента [5]. При проведении парных тестов на тредмиле было установлено, что эффективная доза небиволола в 1-й группе составляла (8,7±1,4) мг. Во 2-й группе прирост продолжительности нагрузки до 120 с был достигнут при применении разовой дозы атенолола (62±14) мг.

Индивидуально подобранные дозы препаратов обеспечили выраженный антиангинальный и антиишемический эффект уже в 1-е сутки терапии, что подтверждается достоверным увеличением времени до развития ишемических смещений сегмента ST (Т2) и до появления ангинозной боли (Т1 и Т3) у больных обеих групп (табл. 1).

Таблица 1 Показатели толерантности к физической нагрузке по данным парных тестов на тредмиле

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – при 1-й пробе, ° – в 1-е сутки лечения (Р<0,05).

На 14-е сутки наблюдения во 2-й группе зарегистрирована воспроизводимость антиангинального и антиишемического эффектов атенолола. У больных 1-й группы на фоне стабильных показателей Т1 и Т3 отмечено достоверное увеличение величины Т2 как до (1-я проба), так и через 3 ч после приема препарата (2-я проба) по сравнению с таковыми до лечения, что свидетельствует о повышении антиишемической эффективности проводимой терапии.

Известно, что в развитии атеросклеротического процесса и проявлении ИБС ключевую роль отводят дисфункции эндотелия, важнейшими характеристиками которой являются нарушение баланса в системе вазоконстрикторы/вазодилататоры и повышенная адгезивность эндотелиальной оболочки сосудов, что неразрывно связано с повреждением в системе синтеза и/или метаболизма NO [2]. Причиной дефицита NO может быть снижение активности эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) под влиянием окисленных липопротеидов низкой плотности. С другой стороны, дефицит эндогенного NO может усугубляться за счет его инактивации супероксидным анион-радикалом (·О2-) в условиях избыточной продукции последнего [2].

Уровень нитрита – индикатора региональной активности еNOS [11] – у больных обеих групп был достоверно ниже по сравнению с таковым у лиц контрольной группы, что отражает дефицит эндогенного NO [2]. За период наблюдения у больных 2-й группы не наблюдали достоверных изменений уровня NO2 (табл. 2).

Таблица 2 Динамика гуморальных показателей, связанных с метаболизмом оксида азота, плазмы крови у больных с ИБС

Примечание. Различия показателей достоверны по сравнению с таковыми: * – в контрольной группе; ° – в 1-е сутки лечения (Р<0,05).

При лечении небивололом уже через 14 сут регистрировали повышение уровня NO2 в плазме крови на 18 %, что свидетельствовало о модулирующем влиянии небиволола на образование эндотелиального NO. Этот эффект может быть обусловлен связыванием метаболитов небиволола с b2-адренорецепторами эндотелия с последующей активацией цАМФ-зависимого фосфорилирования, что, по данным литературы, повышает активность эндотелиальной NO-синтазы и, как следствие, синтез эндогенного NO [12].

Увеличение образования эндотелиального NO неразрывно связано с улучшением параметров, характеризующих функциональное состояния эндотелия: по результатам ПРГ до лечения показатель потокзависимой дилатации плечевой артерии составлял (7,2±0,6) %, на 14-е сутки она достоверно возрастала до (12,2±1,2) % (Р<0,05). К концу периода наблюдения выявлена положительная корреляционная связь между показателем DD и уровнем нитрита в плазме (r=0,72, Р<0,05), что свидетельствует о восстановлении чувствительности стенки сосуда к NO при терапии небивололом, поскольку до лечения связь между данными показателями была незначимой. Вероятной причиной потенцирования небивололом эндотелийзависимой вазодилатации также может быть восстановление контроля NO за синтезом эндотелина-1 и, через протеинкиназа-С-зависимый механизм, уменьшение чувствительности сосудов к вазоконстрикторным стимулам [7].

При анализе результатов исследования на 14-е сутки лечения выявлена прямая корреляционная зависимость между временем развития ишемических смещений сегмента ST (Т2) и уровнем нитрита в плазме (r=0,65, Р<0,05) у больных 1-йгруппы, то есть антиишемическая эффективность небиволола связана с модулирующим влиянием препарата на метаболизм NO.

У пациентов обеих групп выявлено нарушение баланса в про- и антиоксидантной системах, проявляющееся повышением уровня МДА и уменьшением количества SH-групп по сравнению с таковыми показателями в контрольной группе (см. табл. 2). Eсли во 2-й группе данные показатели не изменялись в течение всего курса терапии, то в 1-й группе отмечено повышение уровня SH-групп на 11 % (Р<0,05) и снижение уровня МДА на 21 % (Р<0,05), что создает условия для повышения стабильности NO. Результаты проведенного исследования согласуются с данными эспериментальных работ о наличии антиоксидантной эффективности небиволола [15].

Выводы

1. По данным парных тестов на тредмиле селективный блокатор b1-адренорецепторов небиволол в дозе 7,5–10 мг/сут является высокоэффективным антиангинальным препаратом.
2. Антиишемический потенциал препарата повышается через 14 сут лечения в результате модулирующего влияния на синтез эндотелиального оксида азота. Дополнительное влияние небиволола на метаболизм окида азота реализуется благодаря доказанному антиоксидантному эффекту препарата, повышающему стабильность NO.
3. Небиволол обеспечивает восстановление эндотелийзависимой вазодилатации благодаря стимуляции синтеза, повышению стабильности оксида азота и увеличению чувствительности стенки сосуда к оксиду азота.

1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность новых b-адреноблокаторов поколения небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования) // Кардиология. – 2000. – № 9. – С. 27-34.
2. Зотова И.В., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза // Кардиология. – 2002. – № 4. – С. 58-67.
3. Лутай М.І. Попередження та медикаментозне лікування ішемічної хвороби серця // Лікування та діагностика. – 2001. – № 3. – С. 19-25.
4. Маколкин В.И., Сулимов В.А., Гаврилов Ю.В. и др. Оценка эффективности и безопасности применения b-адреноблокаторов третьего поколения небиволола у больных со стабильной стенокардией напряжения // Кардиология. – 2002. – № 2. – С. 24-27.
5. Марцевич С.Ю. Проблема неэффективности длительной терапии антиангинальными препаратами у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. – 1996. – № 3. – С. 27-34.
6. ACC/AHA/ACP – ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. A report of American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Amer. Coll. Cardiology. – 1999. – Vol. 33. – P. 2092-2198.
7. Brehm B.R., Bertsch D., von Fallois J. et al. Beta-adrenoblockers of the third generation inhibit endothelin-1 liberation, mRNA production and proliferation of human coronary smooth muscle and endothelial cells // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 2000. – Vol. 36. – P. 401-403.
8. Celemajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial disfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – P. 1111-1115.
9. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. The vasodilatator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 1999. – Vol. 48. – P. 460-463.
10. The European Society of Cardiology. Management of stable angina pectoris. Recommendation of the Task Force of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – P. 394-413.
11. Herlitz J., Dellborg M., Karlson B.W. et al. Long-term mortality after acute myocardial infarction in relation to prescribed dosages of a beta-adrenoblocker at hospital discharge // Cardiovasc. Drugs Ther. – 2001. – Vol. 14. – P. 589-595.
12. Lauer T., Kleinnbongard P., Kelm M. Indexes of NO bioavailability in human blood // New Physiol. Sci. – 2002. – Vol. 17. – P. 251-255.
13. Ritter J.M. Endothelial dysfunction and hypertension: Nebivolol, an innovate therapeutic approach // Сборник материалов одиннадцатого Европейского совещания по гипертензии (15 июня 2001, Милан, Италия). – К., 2003. – С. 3-5.
14. Stoleru L., Wijns W., van Evil C. et al. Effects of d-nebivolol and 1-nebivolol on left ventricular systolic and diastolic function: comparison with d-1-nebivolol and atenolol // J. Cardivasc. Pharmacology. – 1993. – Vol. 22. – P. 183-190.
15. Troost R., Schwedhelm E., Rojczyk S. et al. Nebivolol decreases systemic oxidative stress in healthy volunteers // Brit. J. Clin. Pharmacology. – 2000. – Vol. 50. – P. 377-379.

Antianginal and antiischemic efficiency of nebivolol in patients with ischemic heart disease

L.N. Yakovleva, V.I. Volkov, T.N. Bondar, D.N. Kalashnik

The aim of the study was to investigate NO-related effects of nebivolol and possibility of its usage for enhancement of therapy efficiency in patients with ischemic heart disease. 42 patients with angina pectoris functional class III have been studied, among them 17 received nebivolol, 25 – atenolol. An effective preparation dosage estimated by pair treadmill test by ACIP protocol. At 1st and 14th days of treatment the test of reactive hyperemia, treadmill test, measurement of NO2, malonic dialdehide and SH-groups levels were performed. It was established that nebivolol in dose 7,5–10 mg daily is highly effective antianginal drug. The antiischemic potential of nebivolol increased until 14th day of the treatment due to the antioxidant properties and NO synthesis stimulation that was confirmed by positive correlation between ischemic ST segment deviations and NO2 level.